JPS62129275A - アソカイノ−ルの異性化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はアソカイノール異性体の異性化の新規な方法
に関する。

（＋）−アソカイノール［ａｓｏｃａｉｎｏｌ　］又は
゛（＋）−２，１２−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−７
−メチル−６−フェネチル−５，８，８，９−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−ジベンズ（ｄ、ｒ）アゾニン又はＲ，Ｒ−
アソカイノールはドイツ連邦共和国特許第３００７７１
０号明細書によって知られる薬学的活性化合物であり。

望ましくない刺激形成及び神経組織の刺激伝導を封じる
のに極めて有用である。従って１局部まひ及び心臓律動
障害の治療に特に有用である。

天然テバイン［メルク　インデックス第１０版１９８３
、　Ｎ　ｏ、９０９７］からドイツ連邦共和国特許第３
００７７１０号明細書の例１０による（＋）−アソカイ
ノールの合成の場合、ハイドロクロライドが理論量の２
１％の収率で得られる。Ｒ，Ｒ配位を何する所望の（＋
）アソカイノールに加えて、極めて望ましくないｌ：３
．２５のｆｉＱ割合の、不活性で従って無用のＲ，Ｓ配
位のダイアステレオマか生成する。この望ましくない異
性体の割合を変えるため合成条件の変更１例えば異なる
溶媒の使用及び温度の変更、量割合又は濃度を変える試
みがされたが、所望の異性体の収率をあげることには成
功しなかった。

ドイツ連邦共和国特許第３４１’３０９９．７号明細書
には、不活性Ｒ，Ｓ異性体の熱異性化で得られる（−）
−アソカイノールが抗不整脈効果をも示すことが記載さ
れている。Ｒ，Ｒ−及びＳ、Ｓ−形のアソカイノールの
等量のラセミ体［Ｒ，Ｒ；Ｓ。

Ｓ］の合成の場合、驚＜べき薬学的発見が得られた６期
待された付加作用の代わりに、（＋）−アソカイノール
に比べて極めて改良された効果が達成されることによっ
て、一層強い相乗抗不整脈効果が見出だされたのである
。

ドイツ連邦共和国特許第３４１９０９９．７号明細書に
記載された１３０−２００℃の温度で融解中又は高沸点
極性溶媒中における熱再配置の場合、原料と平衡で、約
４０％の収はで１例えばハイドロクロライドとじて分別
結晶により分離できるＳ、Ｓ−エナンチオマが生成する
２未反応Ｒ，Ｓ異性体を再循環することによって、実際
的に全てのＲ，Ｓ異性体をＳ、Ｓ形態に変換でき、従っ
て当初に用いた原料テバインに関して、約１７−２０％
の（＋）−アソカイノール（Ｒ，Ｒ）の外に、約４５−
５０．９６の（＝）−アソカイノール（Ｓ、Ｓ）が得ら
れる。

然しながら、上述したように、最大の作用は異性体では
得られずラセミ体であるので、これはＳ。

Ｓ異性体が望ましくない過剰であることを意味する。

従って、最高の可能な収瓜の（±）−アソカイノールを
調製できるために（＋）−アソカイノール（Ｒ，Ｒ）を
も得ることができるアソカイノールの異性化方法をみい
たすといる問題が存在している。

Ｘｉ構造解析によると、（＋）−アソカイノールは次の
式Ｉの絶対配位を有している。

理論的には、既にドイツ連邦共和国特許第３４１９０９
９．７号明細書に説明されているように。

アソカイノールは４の異なる形態で生じる。これは。

１６−位の不整炭素原子、及び ２　１３ａ−１３ｂ結合におけるビフェニル不整、に基
づくものである。

ビフェニル不整は、２のフェニル環が一平面にならず、
互いにほとんど垂直に配位するためにもたらされる。従
って１次の配位が考えられる：　（ＲｌＲ）、（Ｓ、Ｓ
）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ、Ｒ）である、（Ｒ，Ｒ）及び
（Ｓ、Ｓ）の対は、（ＲｌＳ）及び（Ｓ、Ｒ）の対と同
様に、理論的に互いにラセメイトを形成することができ
るエナンチオマである。その構造において、エナンチオ
マは像と鏡像のように行動するので、極性光の旋光の記
号を別にして全ての物理的性質は同一である。

アソカイノールの場合光学的「異性」の外に２個のサイ
ラル［ｃｈｌｒａｌｌセンタの存在のため、いわゆるダ
イアステレオメトリも起る。ダイアステレオメトリは、
互いに像−鏡像の関係をもたないことによって特徴付け
られる。

従って、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ、Ｓ）の対は。

（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ、Ｒ）の対に対してダイアステレオ
メトリである。同様に、（Ｒ，Ｒ−３，Ｓ）ラセミ体は
、（Ｓ、Ｒ−Ｒ，Ｓ）ラセミ体のダイアステレオマであ
る。対の場合の最初に指摘する配位は、それぞれの場合
、ビフェニル不整についてのものであり、第二のものは
６位の不整炭素原子についてのものである。（Ｓ、Ｒ）
は、ビフェニル不整についてＳ−配位を意味し、Ｃ６に
ついてＲ−配位を意味する。

次の式構造Ｉ！において、４神の可能な配位及びそのラ
セミ体を示す、それに加えて、旋光度をも示す。

ｈ−〜じＶトベ１トΔ゛＋、ｔｙ −一一一一一一〉 Ｒ，Ｒ異性体との比較で過剰に得られるＲ、　　Ｓ異性
体から又はそれから得られ？’ｊ’＋Ｓ、Ｓ異性体から
出発して、追加のＲ，Ｒ異性体又は所望のラセミ体を得
るための異性化のため理論的に考え得る種々な方法があ
る。

ＩＲ，Ｓ化合物のダイアステレオメトリ（Ｓ。

Ｒ；Ｒ，Ｓ）ラセミ体へのラセミ化及びそれに続くドイ
ツ連ノ゛ト共和国特許第３４１９０９９．７号明細書に
よるこのラセミ体のアソカイノールラセミ体への熱１ｉ
配位； ２　ドイツ連邦共和国特許第３４１９０９９．７号明細
書によるＲ、Ｓ−化合物からＳ、Ｒ−化合物への変換及
びこの化合物の（十）−アソカイノールへの熱再配位； ３Ｒ，Ｓ−化合物の光学活性０６原子におけるＳ−配位
からＲ−配位への配位の変更、それにより（＋）−アソ
カイノールが形成される；４　　（＋）−アソカイノー
ルが形成されるＲ、　　Ｓ−化合物の光学活性Ｃ６原子
におけるＳ−配位からＲ−配位への配位の変更、及び（
−）−アソヵイノールが形成されるＲ、Ｓ−化合物にお
けるＲ−配位からＳ−配位へのビフェニル系のｉＪｊ配
置を同時に行ない、ラセミ体アソカイノールの直接形成
；両反応は同一速度で進行させなければならない。

全ての４ルートにおける必須の段階は炭素及び水素とは
別に第４の置換基として第３アミンを有する光学活性Ｃ
６原子の配位の変更である。

ルート１及び２は、Ｒ，Ｓ−アソカイノールがＳ、Ｒ−
アソカイノールの形成を伴ってラセミ化することができ
ないし、異性化することもてきないので、用いられない
。

然しなから２本発明者等は、驚くべきことに。

ハイドロクロライドの形態のＲ，Ｓ−化合物が水性溶液
中で圧力容器内において１００°Ｃを超える温度に加熱
されると、」二記ルート４に従ってＲ，Ｒ−及びＳ、Ｓ
−アソカイノールに部分的に再配位されることを見出だ
した。全収率は５Ｏ−６０％である。ハイドロアイオダ
イドもルー１−４による■（を配置のために用いられ、
同一の結果を得ることができる。然しながら、ルート４
によるＲ、Ｓ−アソカイノールのラセミ体アソカイノー
ルへの再配置の実際的使用は、異性体が常に１以外の比
で得られるので用いられない２反応条件の変更による（
＋）−及び（−）−アソカイノールの停針を得る我々の
試みは成功しなかった。非等温割合のためラセミ体アソ
カイノールのｉｔ　＃Ｅ　、即ちその光学的生成は極め
て困難で１手間がかかり収量の非常に多くの損失があっ
た。

この技術的課題の解決は、最終的にはルート３によって
見出だされた。これは次に詳細に説明する６ Ｒ，Ｓ−形態のハイドロクロライドについての経験から
、有機酸を使用する場合同様の再配置が起るのではない
かと予想した。然しなから、トリフルオロ酢酸について
ばかりでなく酢酸についても、ビフェニル系の配位が影
響をうけることなく光学活性Ｃ６原子の転換、即ちＲ，
Ｓ−形態からＲ，Ｒ−形態への再配置を見出たした。

この１す配置はもう　１００℃の程度の７ＡＡ度で観察
される。溶媒として、水及び／又はエタノール、及び濃
及び水性酢酸が使用てきる。

再配置の程度は、この条件−ドで、多くとも（＋）−ア
ソカイノールの２０％である。実験条件１例えば酸の量
、濃度、溶媒及び温度の変更にもかかわらず、（＋）−
アソカイノールの収率は増大しなかった、これは経済的
に満足すべきものではない。

驚くべきことに１本発明者等は、この１−１′磯酸での
反応の場合１反応混合物中の（＋）−アソカイノールの
割合が塩及び酸化剤の添加によって非常に増大すること
を見出だした。平衡において、約５５−［ｉ５％の（＋
）−アソカイノール及び３５−４５９６のＲ，Ｓ−アソ
カイノールが得られる。この結果はエンタルピ値及び両
物質の最大達成割合から推定した平衡に対応する。平衡
の達成のため１両物質、塩及び酸化剤か絶対に必要であ
り、それぞれ単独ではほとんど影響がないか又は全く影
響がない。

反応は水性鉱酸中ても行なうことができる。

従って、この発明によれは、アソカイノール異外体を」
１昇温度において無機又は有機酸を合釘する極性溶媒中
で少なくとも触媒はの塩及び酸化剤及び／又は酸化活性
を釘する塩で処理する。６−位におけるアソカイノール
異性体の異性化ノブ法が提供される。

この発明による反応は影響を与える反応条件に関して広
い範囲の変更を有している１次にこの変更の範囲を一層
詳細に記載する。

溶媒／酸 適当な溶媒には無機又は有ｉ酸及びその混合物。

場合により１０−２０容量　９６の極性有機溶媒を添加
したものがある１例として、塩酸、硫酸、燐酸、はう酸
を好ましい無機酸としてあげることができる。

これらの酸は１−５モル／ｌの濃度で用いる１強酸の場
合６　ｆＪ−は好ましくは２モル／ｌであり１弱酸の場
合濃度は好ましくは５モル／ｌである。

を機酸として、トリフルオロ酢酸［エタノールで希釈］
の外、酢酸も溶媒として用いることができる。酢酸は無
水状態で用いることができるばかりでなく、水溶液とし
ても用いることができる。

水の割合は０−９０％で変ることかできるが、　５Ｏ−
ｔ３０９．６酢酸を用いることか好ましい、他の極性溶
媒。

例えば炭素原子１１＆１０まての低級アルコール、炭素
原子数１０までのケトン、例えばアセトン、エーテル、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒド
ロフラン、ジメチルフォルムアミド及びジメチルスルフ
ォキサイドも反応に用いることができると考えられる１
、トリフルオロ酢酸又は酢酸の代わりに、他の強酸叉は
平均的強￥′［幾酸をも用いることかできる１例として
、義酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、マロン酸、安
息香酸。

しゅう酸、くえん酸、酒石酸、乳酸をあげることができ
るが、これに限定されるものではない２酸は１０−［ｉ
ｏ　ｍｍ％溶液として、好ましくは４Ｏ−ＧＯ市量％溶
液として用いることができる９　これはアソカイノール
の約１−２０．好ましくは５−１５当量に相当する。

濃度 溶液中のアソカイノールの濃度［≦２０％］は。

結果に対して決定的ではない１反応を行なう実際上の理
由、及び大規横で行なう面から１０−２０％の濃度を用
いることか好ましい。

温度 妥当な反応速度はまずＧ　Ｏ’Ｃの反応温度以上で達成
される。ｃｏ’ｃと還流温度［濃酢酸中で１１８℃］と
の間で任意の温度が選択できる。約８０℃以上の温度が
反応速度及び副反応を避けることとの妥協として好まし
い。

塩 溶媒に完全に不溶性でないことを条件として各種の塩を
反応に用いることができる。アルカリ金属及びアルカリ
−Ｌ類のハライド、硫酸塩、酢酸塩。

アンモニウム　ハライド及び酢酸塩、及び遷移金属塩２
例えば塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化第一銅、塩化第二
銅、硫酸銅、酢酸第一銅、塩化亜鉛。

塩化ニッケル、ニッケル　アセチルアセトネイト。

バナジウム　（Ｉ　Ｉ　Ｉ）アセチルアセトネイト。

及びフェリツク　アセチルアセトネイトが試験された。

最良の結果は安価な塩化すＩ・リウムで得られ。

満足できる塩として臭化ナトリウム、塩化リチウム、臭
化リチルムがある。

使用する塩のははアソカイノールに対し１０−４００モ
ル％、好ましくは３０−８０モル％である。１０モル９
６以下の濃度では反応速度が明らかに低下し［反応時間
が３倍の長さになる］、塩の瓜が４００モル％を超える
と完全には溶解せず、ある場合にはいわゆる「塩効果」
の結果として２１［１の形成に括づく問題を生じる。

酸化剤 酸化剤は、Ｃ６−原子上又は隣接窒素原子上の可逆的レ
ドックス工程によりＣ６−位置における活性化をもたら
すと考えられる。

従って、触媒量の［ｌ−３モル％］酸化剤で・１色画を
調整するのに充分である。避けられない酸化副反応を補
償し充分な反応速度をｒｌＪ能にするためには、然しな
がら、多ｆ’ｉｌｊ［１ｏ−５０モル９６〕を用いるの
か有利である。

反応は、驚くべきことにｑｊ均強度の酸化剤で容易に進
行するか２弱酸化剤では反応の進行は遅過ぎて平衡条件
に達しない、他方２強酸化剤は、過度の酸化により物質
の損失が高く触媒として不適当である。

空気、過酸化水素、及び過酸は理想的な酸化剤であるこ
とが判った。いずれも上記のような欠点を示さない、特
に、空気及び過酸化水素は選択できる酸化剤である。酸
化剤、空気及び過酸化水素は３モル％からの触媒凱て白
°効である。過酸化水素の迅速な分解のため１反応の完
了には約２（１−３０モル％が必要である６両酸化剤の
化学ｍ論的量は。

酸化的副反応が起ることによる物質損失のため不利であ
る。

同時に酸化剤でもある塩は１例えば塩化第二銅。

酢酸第二銅、塩化第二鉄等は塩及び酸化剤として同時に
用いることができる。従って１例えば５０モル％の塩化
第二銅で４０−５０％の収量の（＋）−アソカイノール
が反応混合物中に達成される。然しなから、その使用は
エコロジー問題を起こす、ある場合にはさらに他の種の
反応１例えば塩化第二銅又は塩化第二鉄による塩素化に
関与する能力はその使用をさらに限定する。

考えられる酸化剤はそのレドックス　ポテンシャルをｑ
　４にして分類できる。約１ボルトまてのレドックス　
ポテンシャルでは、酸化剤は過戊の酸化による物質の損
失はまったくないか又は極めて（争かである。高いレド
ックス　ポテンシャルの個別酸化剤１例えばナトリウム
　アイオデイト及び二酸化マンガンは用いることができ
ると考えられる。

これらの反応条件−ドて、Ｒ，Ｓ−異性体がＲｌＲ−異
性体に変換され得るたけてはなくラセミ体及び他の異性
体も変換され得る。他のものに変換され得る異性体及び
ラセミ体の関係は次のように示される。

Ｒ，Ｒ−Ｒ，Ｓ Ｓ、Ｒ＋Ｓ、Ｓ （Ｒ，Ｒ＋Ｓ、’Ｓ）　Ｆ”　（Ｒ，Ｓ＋Ｓ、　Ｒ）ラ
セミ体 Ｒ，ＳがＳ、Ｓに及びＳ、ＲかＲ，Ｒに変換され得るド
イツ連邦特許第３４１００９９．７号明細書に、：ｃ！
Ａされた熱異性化とＪ（に、全ての所望の異性体を製造
することができるのである。

（−）−アソカイノールへの変化による前には限られた
有用性しかなかった副産物、即ちＲ，Ｓ−異性体が、（
＋）−アソカイノールに変換されえることになったため
に、高価なテバインによって導入される物質材料の全て
がラセミ体（±）−アソカイノール（Ｒ，Ｒ＋Ｓ、Ｓ）
の製造に用いることができる。これによって製造コスト
の減少が達成される外に、この方法は、（±）−アソカ
イノールへの変換の全合成の場合に得られる全ての異性
体を利用するため大規模で実施できる単純で迅速な方法
を示すものである。

［実施例］ 次にあげる例はこの発明を説明するためのものである。

アゾニンー【−オール　ハイドロクロライド［Ｒ。

Ｒ−アソカイノール　ハイドロクロライド］の製汝 例　　１ １Ｋｇ［２，４モル］のＲ，Ｓ−アソカイノールを１０
リットル反応容器中で５４％酢酸４．３　リ・ソトルに
溶解する、５００ｇ　［８，５モル］の塩化ナトリウム
添加後、混合物を還流加熱し圧縮空気を穏やかな流れで
溶液上及び中に通す０反応は　１．５時間後に終了する
。その後１反応混合物を減圧で蒸発乾燥させる。残留物
の組成はＨＰＬＣで調査する。ＲｌＲ−アソカイノール
含有量は５５−ｔｉＯ％で、Ｒ，Ｓ−アソカイノール含
ｇ＝は４０−４５％である。

得られる残留物を５リツトルの水及び５リツトルのメチ
レン　クロライドでとり、ｐＨを濃アンモニア水溶液で
８−９に、−１！！４１し相を分離する。水性相を全部
で４リットルのメチレン　クロライドと共に再び撹拌す
る。結合角°機相を水で中性に洗浄し１次いで無水硫酸
ナトリウム及び１００ｇの＋’＋　−１−Ｌ−で乾燥す
る。漏逸後、　　４００ｍ／のイソプロパツールＣＩＪ
１３９．８ｇの気体塩化水素［理論値の８０％］を漏過
物に加える。さらに４リットルのイソプロパツールを添
加後、全てのメチレン　クロライドを低い減圧下５０℃
で除去する。水浴中１時間撹拌してＲ２Ｈ−アゾカイノ
ール　ハイドロクロライドの沈澱が完了し、結晶を月別
し、イソプロパツールで後洗浄し循環空気乾燥キャビネ
ット中で７０−９０℃で乾燥する。

５１２ｇの（＋）−０，７，８，９−テトラヒドロ−２
，１２−ジメトキシ−７−メチル−１３（ｅ−）−フェ
ネチル−５Ｈ−ジベンズ（ｄ、ｆ　）−アゾイン−■−
オール　ハイドロクロライド［Ｒ，Ｒ−アゾヵイノール
　ハイドロクロライド］　；理論値の４７．２％；　Ｉ
Ｉｌ、ｐ、　２３０’Ｃ［α］　ｏ　−＋１７．Ｏｏ　
（ｃ−１／水）、ＨＰＬＣ含量９９％。

」１記のハイドロクロライド沈澱の母液がらアンモニア
溶液の添加によって塩基を解放する。単離されメチレン
　りロライドーイソブロパノールから再沈澱される。こ
うして、　４１３ｇのＲ，Ｒ−アゾカイノールで汚染さ
れたＲ、Ｓ−アゾカイノール［理論値の４１％］を回収
する；　ｍ、ｐ、　１３５℃；ＨＰＬＣ含量９３．５％
Ｒ，Ｓ−アソカイノール及び５．４％Ｒ，Ｒ−アソカイ
ノール。

この混合物はさらに精製することなく１１ｆび＋Ｉｊ配
置に用いることができる。

例２ ２０ｇ　　［０，０４８モル］のＲ，Ｓ−アゾカイノー
ルをｔｏｏ１１１！ｅｏ％酢酸に溶解し、　２ｇ　［０
，０３４モル］の塩化ナトリウムと混合し８０℃に加熱
する。空気を溶液上に良く撹拌しながら１．５時間通過
させる。

反応完了後１反応混合物を真空中蒸発乾燥させる。

ＨＰＬＣによれば、残留物は５３９６Ｒ，Ｒ−アゾカイ
ノール及び４７％Ｒ，Ｓ−アソカイノールからなる０例
１に記載したような方法で処理して９．５ｇのＲ，Ｒ−
アゾカイノール　ハイドロクロライド［理論値の４４％
］　；會、ｐ、　２３１３．２℃、ＨＰＬＣ含量９５％
。

生成物はメチレン　りロライドーイソプロパノールから
の再沈澱により純粋で得られる。

例３ ２０ｇ　　［０，０４８モル］のＲ，Ｓ−アゾカイノー
ルを１００ｍ／の６０％酢酸中２ｇ　［０，０３４モル
］の塩化ナトリウムと共に８０℃窒素下で加熱する。　
１時間に亙って２．５ｍｒ水中４８９ｇ　［０，０１３
８モル］の過酸化水素を徐々に加える１反応混合物をさ
らに０．５時間８０℃で反応させ２次いで例１と同様に
処理する。

ＨＰＬＣによると、残留物は５２％Ｒ，Ｒ−アソカイノ
ール及び４８％Ｒ，Ｓ−アソカイノールからなる。

例４ １０ｇ　　［０，０２４モル］のＲ，Ｓ−アゾカイノー
ル及びＩｇ　［０，０１７モルコの塩化ナトリウムを５
０舷の８０％酢酸に溶解した２１１１１３５％塩酸［０
，０２３モルコと混合し、８０℃に加熱する。　０．３
０ｍ１の水中４０．６１１ｇ［０，００１２モル］の過
酸化水素の添加後９反応混合物を１時間撹拌し、さらに
０．３６１ｎｉの水中４０ｍｇの過酸化水素を添加する
１反応を２時間８０℃で継続し。

次いで例１と同様に処理して４ｇのＲ，Ｒ−アゾカイノ
ール　ハイドロクロライド［理論値の３７％］を得る；
　［αＩＤ−＋１７．６°　［ｃ　−１，０２／水コ生
成物はメチレン　りロライドーイソブロバレールからの
再沈澱により純粋で得られる。

例５ １０ｇ　　［０，０２４モル］のＲ，Ｓ−アゾカイノー
ル及びＩｇ　［０，０１７モル］の塩化ナトリウムを５
０力３Ｍ水性燐酸に溶解し９０℃に加熱する。

５０ｍｇ　［０，００１４モル］；Ａ酸化水素［１１！
Ｌｌの５％溶液］の添加後１反応混合物を　１時間撹拌
し、さらに５０ｍｇ過酸化水素［ｌｉｔ’の５％溶液］
を添加する。　９０℃で１時間の後反応の後１反応混合
物を例１と類似の方法で処理する。ＨＰＬＣによると、
残留物は４２％Ｒ，Ｒ−アソカイノール及び５■、４％
Ｒ，Ｓ−アゾカイノールからなる。Ｒ，Ｒ−アゾカイノ
ール　ハイドロクロライドはメチレン　クロライド／イ
ソプロパツールからの再沈澱により純粋で得られる。

例６ １０ｇ　　［０，０２４モル１のＲ，Ｓ−アゾカイノー
ル及びＩｇ　［０，０１７モル］の塩化ナトリウムを５
０１１１ｆ８０％酢酸中に溶解し、　３．０９ｇ［０，
０５モル］はう酸を混合し８０℃に加熱する。　５０ｍ
ｇ　［０，００１４モル］過酸化水素［１鱈の５％溶液
］の添加後９反応混合物を３０分間撹拌し、さらに５０
Ｊ過酸化水素［１厭の５％溶液］を添加する１反応を８
０℃で３０分間継続し１反応混合物を例１と類似の方法
で処理する。

ＨＰＬＣによると、残留物は５７９６Ｒ，Ｒ−アゾカイ
ノール及び３９９６Ｒ，Ｓ−アゾカイノールからなる。

例γ １０．５ｇ　　［０，０２５モルモル上ミ体Ｒ，Ｒ−＋
Ｓ。

Ｓ−アゾカイノールを５０ｍ６０％酢酸に溶解し、１ｇ
［０，０１７モル］の塩化ナトリウムと混合し還流加熱
する。空気を溶液に２時間通す１反応が終了すると１反
応混合物を減圧で蒸発させる。ＨＰＬＣによると、得ら
れる残留物は６２９６原料及び３８％Ｒ９Ｒ＋８．Ｓ−
ラセミ体を含む、塩酸での再沈澱による例１と類似の処
理を行なう、　５．９ｇの出発飼料［理論値の５２％］
がハイ１：ロクロライドとして回収される；　ｍ、ｐ、
　２１３°Ｃ，Ｉ（ＰＬＣ組成：　’１４．５９ｉｉ　
Ｒ。

Ｒ十Ｓ、Ｓ−ラセミ体及び５，５ソｃｉＲ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ
ラセミ体。

塩基は１−記沈澱の母液から濃つ′ンモニア溶ｉｆｋで
遊離されメチレン　クロライドで抽出される。Ｇ機相は
水で中性に洗浄し、無水硫酸ナトリウム及び山上上で乾
燥する。溶液を＆１過し次いでメチレン　クロライドを
低い減圧で除＜、ＨＰＬＣによると、約５％Ｒ，Ｒ十Ｓ
、Ｓ−ラセミ体及び約９４％Ｒ，Ｓ＋Ｓ、Ｒ−ラセミ体
からなる。収量約４ｕ　ｔ１１！論ｍｔ９ｔｌ！！９６
）　。

精製のため、塩基はハイドロクロライドに変換し塩酸か
ら再結晶する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）アソカイノール異性体を上昇温度において無機又
   は有機酸を含有する極性溶媒中で少なくとも触媒量の塩
   及び酸化剤及び／又は酸化活性を有する塩で処理する、
   ６−位におけるアソカイノール異性体の異性化方法。
2. （２）少なくとも一種のアルカリ金属、アルカリ土類金
   属又は遷移金属の無機又は有機塩、特にリチウム、ナト
   リウム又はカリウム　クロライド又はリチウム、ナトリ
   ウム又はカリウム　ブロマイドを用いる特許請求の範囲
   第１項記載の方法。
3. （３）アソカイノール１モル当り０．１−４モルの塩、
   好ましくは０．３−０．８モルの塩を用いる特許請求の
   範囲第１又は２項記載の方法。
4. （４）アソカイノール１モル当り０．０１−０．５モル
   、好ましくは０．０３−０．３モルの量の平均強度の酸
   化剤を用いる特許請求の範囲第１乃至３項のいずれかに
   記載の方法。
5. （５）大気酸素、過酸化水素、過酸を３−３０モル％用
   いる特許請求の範囲第１乃至４項のいずれかに記載の方
   法。
6. （６）第二銅塩又は第二鉄塩を酸化活性を有する塩とし
   て用いる特許請求の範囲第１、３又は４項記載の方法。
7. （７）使用する酸が平均強度の酸から強酸でありアソカ
   イノールに対して１−２０当量の量である特許請求の範
   囲第１乃至６項のいずれかに記載の方法。
8. （８）使用する溶媒が酢酸又はトリフルオロ酢酸の水性
   又はアルコール性溶液である特許請求の範囲第１乃至７
   項のいずれかに記載の方法。
9. （９）ラセミ体の（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｒ）アソカイノール。