JPS62111921A - 一定の放出性を保持した薬物粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 片−性Ａ」 本発明は、より一定に薬物活性剤を敢出さゼる放出特性
をイｊ４る持続型放出性薬物粒子に関４る。

光−明−の−背一呈 本発明は薬物活に［剤の放出を艮引かせうる医薬粒子に
関する。

薬物を経目投！ＥｊＩＪ−る場合１４１重人な問題をジ
ノλることが多い。多くの場合においては、薬物を胃腸
管から吸収さけ−Ｃ曲流にのゼることが必要である。

薬物がｌ’ｌ！　Ｉ−］投りされた場合、同化（よ通常
非常に急速であっＴ　、血中レベルは最大に達する。続
い−Ｃ１面中１ノベルは薬物が曲流から排出されるか又
は除去されるにつれて減少Ｊ−る。血中レベルは減少し
、最終的にはそれがｂはヤ）有効性がなく新たな投！ｊ
が必要とされる程の低レベルに達りる。血中１ノベルに
おいて生じるこのようイにピークと谷は多大な不利益を
与える。１つは、治療上望ましい血中レベルに紺持引る
Ｉ、：めに、小品ずつの投与を繰返−１必要性があるこ
とである。これは不便て゛あって、患者が更に投ちを続
け／、ｔＨればならないという問題を生じる。第２の欠
点は、治療上に有効な血中レベルを保つためにｔよ、血
中レベルがピークに達し、下がり始めＩこ後に、使用す
べき薬物を十分量に紺１ｈ【゛きる稈、各投与量は非常
に多くなしＩればイＬｈｌｊいということである。多聞
投句が必要であるということ＃４１、それに伴いいくつ
かの問題をイ１じ（トする。多聞の初１ｔｌｌ投！−５
串は許容され１９ないか、又はいくつかの望ましくない
副作用を生じるｔ−３それがある。

１記埋山から、経口投りされる薬物の放出性を緩徐にし
、ｌｒ■続型成型放出性製品造Ｊるための様々４Ｉ：試
みが？ｊなわれてきた。一定の場合においては、放出時
間を十分に良くさけて血中レベルにお番）るにり著しい
ピークと谷を）■ｉ均化させるように、放出性を一１分
に緩徐にづることのみが望ましいと考えられ′（いる。

他の場合においでは、胃内吸収（ａｓｓｉｍｉｌａｔｉ
ｏｎ）を妨げ、腸内で吸収させることが望ましいＪ、う
である。様々な皮膜（ｃｏａｔｉｎσＳ）（例えば、腸
溶竹皮膜）がこのｒ４的のために開発されｌこ。

改善された持続型放出性粒子を製造Ｊるいくっかの試み
は、ｌ１ｊｌ域的に発行された特許に反映されている。

１つの特許はブリーフ（Ｇｒｅｉｆ　）による１９６３
　’＝Ｆ　２　ＪＪ　１９　Ｆｌ付の米国特許第３．０
７８，２１６号明細書であって、水不溶性ロウ皮膜及び
可能で・あれば第二の腸溶ｔ１１皮膜を右づる持続型放
出性粒子についＣ開示しでいる。ス１〜リッカー（５ｔ
ｒｉｃｋｅｒ）らによる１９８４年７月１０日付の米国
特許第４，４５９．２７９号明細書は、水不溶性成分及
び水溶性成分の皮膜を有する薬物粒子についで開示して
いる。最後の第二皮膜として、腸溶性ポリマーが使用さ
れでもよい。

シュディス（Ｇｉｕｄｉｃｅ　）らによる１９８２年９
月２９日付の欧州特許出願第００６１２１７号明細古は
、内部コア、薬物の第一層及びポルビニルピロリドンの
外部第二層を有する薬物粒子について開示している。」
［１ンボ（Ｃｏｌｏｍｂｏ　）らによる１０月２６日付
の欧州特許出願第００９２０６０号明細内は、薬物コア
中の腸溶性ポリマー、薬物放出を調節するための第一皮
膜、及び第一皮膜を保護づるための第二皮膜を有でる薬
物粒子について開示している。

上記文献は遅延ｆｉＱ放出性薬物粒子について開示−４
＝ しているが、それらは他の先行技術とともに、総合的に
１１べき遅延型放出製品、特にプロピ４ン酸誘導体含有
製品をＩＩるための完全な答えについては何も与えてい
ない。

イブブ１１ノ［ンのような数秒の薬物は、他の薬物に見
られるような一定の放出パターンを示さない。代わって
、多孔質皮膜を有Ｊ−るイブブ［Ｉ）ｌ〕／粒子の溶解
性ｆ〜夕では、１ン１−ロールしている表面積は多孔質
皮膜の一定の表面積ではなくイー１１１７１２粒子の表
面積であって、かかる表面積は薬物の溶解時間の経過と
ともに減少していくことを示しでいる。このように、溶
解速度は時間の経過とともに低下していく。

多孔質皮膜を有づるイブプロフェン粒子にお（Ｊる溶解
速度の時間的低下は、多孔質皮膜の拡散抵抗性も同８．
１に時間の経過とともに低下していくならば補うことが
できる。このことは、時間の経過ととｂにその厚さを減
少さ「ることによって達成Ｊることができる。本発明は
、４１１０７１２粒子の表面積の減少がその溶解に合わ
せて補われ、しかし溶ｗｌ速ＩＶが実質的に一定のまま
て・あるような速用で１ｖさを減少さｔ！（いくイブブ
１−１−）■ン粒子トの皮膜を提供づるちので・ある。

本発明のもう−・つの［１的は、様々な急性及び慢Ｈの
痛みに対してイＪ効＜Ｋ８Ｊ’ｌ痛剤を提供Ｊることで
ある。

本発明の更にもう一つの目的は、月経困勤症の治療に有
効な遅延型放出性粒子を提供ＪることＣある。

これらのそして他の［ｊ的は、ト記の詳細な説明から容
易に明らかとなるであろう。

本明細書において用いられているすべての％及び比率は
仙に記載のない限り巾ｍによるものである。

ル明−＠−１ 本発明は、薬物活性剤コア、腸溶性物質の内部皮膜、及
びいかなるｐＨにａｊいでも不治性であってしかも薬物
活性剤の拡散バリ入７−と（〕て作用づる物質の外部皮
膜を含有Ｊる冶療用粒子に関Ｊる。

ルー明−９２−只」本−的ノを説」 本発明の粒子において本質的かつ任意的成分は以上に記
載されている。本出願において、ト記の用品１．１所定
の意味をｈりる。

本明細内において使用される゛薬学り許容される“′又
（ま゛′薬ｉｌｌ学」−許容される″とは、組成物中に
使用される成分が、ヒト組織と接触した場合に過度の青
竹、炎症、アレルギー反応その他を起こさ４１いような
使用に適しており、妥当イ【利益／危険化にあるＪどを
意味する。

本明細書において使用される゛含有する″という詔は、
活性及び不活性な両成分をはじめとηる様々な他の混和
可能成分が本発明の組成物中に一緒に使用されてもよい
ことを意味する。このような″含有づる″という詔は、
更に制限的な′かｊうｈる″及びパから本質的になる″
という詔を包含【）ている。

本明細店ニｒｂ　Ｌ−Ｊ　６　”混和可能（ｃｏｍｐａ
ｔｉｂｌｅ）　”とは、通常の使用条ｆｉ下（こおいて
治療効力を実質的に低トさせる相互作用を起こさせない
ように混合されることが可能であることを意味づる。

薬Ｊｉ性−剤 本発明の粒子に使用されうろことが見出された薬物活性
剤はプロピオンＭ誘導体である。このような化合物は鎮
痛及び抗炎症活性の双方を有しており、本発明において
は適切な投与量レベルで使用することができる。該化合
物は、それらのＭ＃１酸の形で使用されるのが１である
が、ぞれらの薬学上許容される塩の形で使用されてもよ
い。

本発明で使用されるプロピＡ＞酸誘導体としては、イブ
プロフェン、フルルビプ［］フフェンフェノブ［１）Ｔ
ン、ケトプロフェン、インドアロフェン、スブロフ■ン
及びフルプロフェンが挙げられるが、しかしながらこれ
らに限定されるわけではない。同様の鎮痛及び抗炎症性
を有するｌ造的に関連（）たブｌ］ピオンＭ誘導体もこ
のグループに包含される。代表的なグループ構成物質の
構造式は以下に記載されているニ ー　　〇　　− プロピオン　誘導 イブプロフェン フルルビプロフェン フェノプロフェン インドアロフェン ケトプロフェン フルプロフェン このように、本明細書において定義されるような゛プロ
ピオン酸誘導体″は、典型的に（ま直接又はカルボニル
官能基を介して環系に、好ましくは芳香族環系に結合し
た遊離 −ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨ又は −ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により、薬学上許容さ
れる塩の形の基、例えば、 ｅｌｌ　　Ｃ１１２Ｇ（団−Ｎ　ａ＋であってｂＪ、い
）庖イ１づる非相′眠竹鎮痛／非スデ［］イド系抗炎症
薬物である。

本帽成物において使用される最も好ましい薬物（まイブ
プロフエンて゛ある。

薬物活性剤は、本発明の粒子の完全なコアを形成Ｊるこ
とがて・きるが、ポリソルベー＋−８０（［）０１−（
２０）モノオレイン酸ツルじタン）、架橋ポリビニルビ
ａリドン類（例えば、Ｐ　Ｖ　ｆ）　−×１−）及び他
のｔｉｌ　１ｍ剤のような他の薬学１￥１容される物質
と（Ｉｆ用されて１）よい。これらの物質番よ−コア総
小崩の約０％〜約２％のレベルで使用される。

］ア組成物の大きさは処方者のニーズに合致（るように
選択することができるが、好ましく（よ約０．１姻〜約
２綱、最ｔ）好ましくは約０．５ｔｎｔｔｒ〜約１．２
ｍである。

内−都−ＪＬ腸 本発明の粒子において使用される内部皮Ｆｉ！（よ脂溶
性ポリマーである。ポリマーはアクリル系ポリ＝　１２
− マー類及び二コポリマー類からなる群より選択される。

物質は胃内（即ち、酸性ｐ１−１環境）では不溶である
が、腸内では可溶（゛ある。好ましい物質は、［１−ｌ
＼−ノアルｖ７ｔ　（Ｒｏｈｉ　Ｐｌ＋ａｒＩＩｌａ　
＞のコードラ・・　　　　Ｔ）ｌ ンット　（ｒｕｄｒａＯｉｔＴＨ）　ｌ−３０Ｄ　テア
ル。コノ物質は、コポリマーで、特性−Ｆ陰イオン系で
あって、下記繰返し構造： Ｒ＝　）１又ハＣＨ３：　Ｒ１＝　Ｃ）ｌ　３５１　Ｌ
Ｊ　Ｃ２Ｈ５を有するポリメタクリル酸及びアクリル酸
エステル類を基質としている。

Ｌ　３０１）物質は平均分子量約２５０，０００を有す
る。

内部皮膜は、皮膜固体重量がコア及び皮膜固体の総重量
に対し約１％〜約３０％、好ましくは約２％〜約２０％
となるように］アに対して塗布されることが好ましい。

脂溶性皮膜を修正４る物質も脂溶性物質と一緒に使用す
ることができる。このような物質としては、薬物活性剤
と混和可能なトリアセチンのような薬学上許容される可
塑剤が挙げられる。可塑剤は、第一皮膜の固体重量に対
し約Ｏ％〜約２５％、好ましくは約０％〜約１５％のレ
ベルで使用される。

外部皮膜 本発明の粒子における外部皮膜は薬物活性剤の拡散パリ
）７−どして作用づ−る。皮膜物質はメタクリル酸をＭ
　’Ｊ−１とするポリマー又は」ポリマーである。物質
は水及び溶解した薬物に対し透過性であるが、胃又は賜
においていかなるｐ］−１であっても不溶性であること
が好ましい。好ましい物質はローム・７ノ・１１７社の
ユードラジッｈ”Ｅ３０Ｄである。この物質は、」ポリ
マーで、特性−ト中付であって、Ｆ記繰返しｔｓ造： Ｒ−１１又　（ま　ＣＨ：　　Ｒ＝　　ＣＩ−（３又　
（ま　Ｃ２＋１　　、。

を有するポリ（メタ）アクリルＩＴスプル類を基質とし
ている。

」−−ドラジット”Ｅ　３０　Ｄ　Ｇよ平均分子間約Ｂ
ｏｏ、０００を石する。

コルドラジット”１Ｅ３０Ｄの一部代替物として使用可
能な物質は、ｆＩ（含有量の四級アンモニウム基を右す
るアクリル酸及びメタクリル酸］スプル類から合成され
る」ポリマー類である。繰返し構造は一ト記のとおりで
ある： Ｒ＝　１１１．’Ｚ　ＧまＣ１−（３；　Ｒ２＝Ｃ１１
３又は０２　Ｈ５ アンモニウム基対メタ（アクリル）酸エステル類残阜の
モル比は、ユードラジツ１−ＩＨＲＬ物質の場合が１：
２０で、コードラジッｌ−■ＨＲ８物質の場合が１＋４
０Ｆある。

二１−ドラジッｌ−”ＥＥ　３０　Ｄの場合と同様に、
１＜１−及びＲＳ物質は水及び薬物活性剤に対し透過性
であるが、いかなるｐ　目においても実質的に不溶性で
ある。

内部皮膜の場合と同様に、外部皮膜は皮膜を修正づる薬
学上許容される物質を含有していてもよい。このＪ、う
な物質とじＣは、ヒドロキシノ°ロピルメチルセル」−
１−ス、タルク、塩化プトリウム及びポリソルベート８
０（ＰＯＦ〔２０）モノオレイン酸ソルビタン）が挙げ
られる。これらの物質は皮膜に使用４るための慣用的ア
ジュバン１〜物質であり、望ましい効里を与えるために
必東な処方考により見出されたレベルで使用することが
できる（例えば、アクリル系ポリマーの約８％以下でヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース；アクリル系ポリマ
ーの約３５％以下でタルク；アクリル系ポリマーの約４
％以下でポリソルベー］−８０；及び、アクリル系ポリ
マーの約１０％以下で塩化ナトリウム）。

外部皮膜は、皮膜がコア、内部皮膜及び外部皮膜にお１
ｊる総固体の約２％〜約２０％、好ましくは約４％〜約
８％である。外部皮膜におけるアクリル系ポリ７−量は
、これと同一の基準で、約１．２％〜約１１．８％、好
ましくは約２．４％〜約４．７％である。

ｕｉ＝、ａ払 本発明の粒子の！ｌＪ造方法は例■に掲げられている。

適用分野 本発明の粒子は、錠剤、カプセル又は他のいずれかの慣
用的な形態で使用（ることができる。前述のように、薬
物活性剤は様々な痛みから緩和させることが知られてい
る。

下配例は、本発明の範囲内に属Ｊ−る好ましい態様につ
いて史に説明するものである。それらは単に説明のため
に掲げられているのであって、本発明を限定づるものと
解釈Ｊべきではなく、その様々な変形が発明の範囲及び
精神から逸脱しない限り可能て゛ある。

例」−」−３−ＪＬＬＬ■ ｊズＦ　（ｊ　Ａ発明の代表的粒子（・ある。

小　吊　％ 成　　　　　分　　　　　　　Ｔ　　　　　１１−　　
　　朋］Ｊア　イブブ［１）Ｉン　　　８９３　８９．
５　８８．Ｉ＋ポリソルベー）−８０−０，６− ＰＶＩ）Ｘｌ、、　　　　　　−０，５−内部　」−−
ドラジンｌへ”　　　５．７　５．４　６．９皮膜　１
．、、３０　Ｄ トリアヒヂン　　　　−−−−０，７ 外ｆ’ｌＩ　　ＸＬ−トラジット”　　　５．０　４．
０　２．４皮股　ト３０１） タルク　　　　　　　　−〜　　−−１，５８ポリンル
ベー１へ８０　　−ヨー！！、０ム１００．０　１００
．０　１００．００上記粒子を、［Ｊ−ター圧縮機にお
いＣ１１１５ｐｓｉ　〜１９５ｐｓｉ　　（約８．０５
〜約１３．１ｇ／Ｃｌｌ１）、好ましくは１’１５〜．
約１６５ｐｓｉ（約１０．２〜約１１　、６Ｋｆｌ／ｃ
ｉ）　′Ｃ：イゾゾ［１）１ンを最初に［１７縮覆るこ
とにより製造するＪ「線動を次いぐ粉砕し、得られた粒
子を篩にかｌ」、０，１ｍａ”−約２．Ｏａａ、好まし
くは約０．５ｍｍ〜約１．２１１１１１１の範囲の粒子
を（ｑる。

−１〕′を次いで、内部二ｌ−ドラジット■ＨＬ３０１
）皮１続いい−ドラジンｔ−ＩＨ［３０ｒ）皮膜ぐ被覆
りる。内部皮膜拡散物を、皮膜固体を水で希駅りること
により製造し、約１６．５％非揮発竹物質含イ］拡散物
を得る。非被覆了１アを次いで、温度約３５−６０　’
Ｇの流動空気を用いてウルスター（鰺ｕｒｓ＋ｅｒ　）
流動層」−ター内に導入Ｊる。皮膜拡散物を次いで、輸
動ポンプによって−」−ターに加える。自動流動空気流
速及び皮膜拡散物を、皮膜温度が２５へ−４−０℃を保
つように調節する。

内部皮膜をもつ］アを、続いて、］−ドドラジン＋−”
”Ｅ　３０　Ｄ拡散物で被覆りる。固体濃度的２０％の
拡散物を、第１皮膜を塗布づるために適用されたしのと
同様に条件トにおいて一］−ター内に導入Ｊる。最終被
覆粒子を数時間にわたり胃渇させて乾燥する。

被覆粒子は長時間にわたり優れたイ１ブ［１）■ン放出
性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）プロピオン酸誘導体コア； （ｂ）アクリル系ポリマー類及びコポリマ ー類からなる群より選択される腸溶性物質の内部皮膜；
   並びに （ｃ）メタクリル酸ポリマー類及びコポリ マー類からなる群より選択される胃及び腸で不溶性の物
   質の外部皮膜； を含有する薬物粒子。 ２、プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、インドプ
   ロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フ
   ルプロフェン、ケトプロフェン及びスプロフェンからな
   る群より選択される、特許請求の範囲第１項記載の薬物
   粒子。 ３、内部皮膜がコア及び内部皮膜の総重量に対し約２％
   〜約３０％のレベルで存在する、特許請求の範囲第２項
   記載の薬物粒子。 ４、外部皮膜がコア、内部皮膜及び外部皮膜の総重量に
   対し約２％〜約２０％のレベルで存在する、特許請求の
   範囲第３項記載の薬物粒子。 ５、プロピオン酸誘導体がイブプロフェンである、特許
   請求の範囲第４項記載の薬物粒子。 ６、内部皮膜がポリメタクリル酸及びアクリル酸エステ
   ル類を基質とし、平均分子量約 ２５０，０００である、特許請求の範囲第５項記載の薬
   物粒子。 ７、外部皮膜がポリメタクリル酸エステル類を基質とし
   、平均分子量約８００，０００である、特許請求の範囲
   第６項記載の薬物粒子。