JPS62111923A - 一定の放出性及び即時放出性を有する薬物粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 練１１勇−野 本発明は、薬物活性剤をより−・定に放出かつ吸収さｌ
！る放出特性を有する持続型放出性粒子粒子に関する。

ｇ準Ｖｇ′２−背１１一 本発明番、１桑物活竹剤の遅延型放出並びに急速吸収を
提供４６医薬粒子に関する。

薬物を粁］−１投句する場合は重大り問題を与えること
が多い。多くの場合においては、薬物を胃腸管から吸収
さＵで血流にのせることが必要である。

薬物が４￥［Ｉ投すされ１．：場合、同化は通常非常に
急速であって、血中レベルは最大に達する。続いＣ１血
中レベル（ま薬物が血流から排出されるか又は除去され
るにつれて減少りる。血中レベル（Ｌ減少し、最終的に
はぞれがｔ）はや有効性が／、ｒく新Ｉこな投りが必要
とされる稈の低レベルに達りる。血中レベルにおいで！
４しるこのようなピークと谷は多大イｆ不利益をｔｊえ
る。１つは、治療１望ましい血中レベル１こ緒持４るｌ
ごめに、９品ｆつの役！ｊを繰返４必曹性があることで
ある。これは不便Ｃ゛あつ−Ｃ１患者が更に投！ｊを受
１ノ続けｈｉノればｈらイｒいという問題を生じる。第
２の欠員は、治療ｆ−（ｉ効な血中レベルを保つＩこめ
には、血中レベルがピークに達し、下がり始めた後に、
使用Ｊべき薬物を一１分酷に＃Ｉｆ持できる程、各投与
量は非常に多くなければならないということＣある。多
量投りが６問であるということは、それに伴いいくつか
の問題を生じさぼる。多量の初期投与量は許容され得な
いか、又はいくつかの望ましくない副作用を！１じるお
それがある。

上記理由から、杼口投りされる薬物の放出性を緩徐にし
、持続型放出性製品を製造−づるだめの様々な試みが行
なわれてきＩこ。一定の場合においては、放出時間を一
１分に長くさけて血中レベルにお（ＪるＪ、り茗しいピ
ークと谷を平均化させるように、放出＋Ｌ１を一１分に
緩徐に４ることのみが望ましいと考えられている。他の
場合においては、胃内吸収（ａｓｓ！Ｉｌｌ！　１ａｔ
ｉｏｎ）を妨げ、腸内で吸収させることが望ましいよっ
て・ある。様々な皮膜（ｃｏａｔｉｎｇｓ）（例えば、
腸溶性皮膜）がこの目的のために開発されＩこ。

改善された持続型放出性粒子を製造するいくつかの試み
は、地域的に発行された特許に反映され−Ｃいる。１つ
の特許はブリーフ（Ｇｒｅｉｆ　）による１９６３年２
月１９［１イζＪの米国特狛第３．０７８，２１６号明
細書であって、水不溶性１−１つ皮膜及び可能ぐあれば
第二の腸溶性皮膜を右りる持続型放出性粒子について開
示している。スｈリッカー（５ｔｒｉｃｋｅｒ）らによ
る１９８４年７月’り　（１）１付の米国特許第４，４
５９，２７９号明細＾は、水不溶性成分及び水溶性成分
の皮膜を有する薬物粒子について開示している。最後の
第二皮膜として、腸溶性ポリマーが使用されてもよい。

ジ１ディス（Ｇｉｕｄｉｃｅ　）らによる１９８２年９
月２９［１付の欧州特許出願第０（１６１２１７号明細
占は、内部■１ア、薬物の第一層及びポリビニルビ１−
１リドンの外部第二層を有する薬物粒子についで開示し
ている。＝＋　ｒ＋ンボ（Ｃｏｌｏｍｂｏ　）らにＪ、
る１０月２６１１付の欧州特許出願第０Ｏ９２０６０号
明ＩＩＩ占は、薬物二ｌア中の腸溶性ボリン−１薬物放
出を調節Ｊるための第一皮膜、及び第一・皮膜を保護す
るための第二皮膜を有す”る薬物粒子について開示して
いる。

１記文献はｄ延型放出竹薬物粒イについて開示している
が、それらは他の先行技術とともに、総合的に満星ずべ
き遅延型放出製品、特にブ目ピオン酸誘導体含有製品を
製造４るための完全な答えについては何も与えていない
。

イブプロフエンのような数種の薬物（４Ｌ１他の薬物に
見られるようｔｌ一定の放出パターンを示さない。代わ
って、多孔質皮膜を右する７１１１７１２粒子の溶解性
データでは、二Ｊント［−１−ルしている表面積【ま多
孔質皮膜の−・定の表面積ではなくイブプ１１ノ１ン粒
子の表面積であって、かかる表面積は薬物の溶解時間の
経過とともに減少していくごどを示しでいる。このよう
に、溶解速度は時間の経過とともに低下していく。

多孔質皮膜を有するイブブ［Ｊ）１２粒子にお【ｊる溶
解速度の時間的低下は、多孔質皮膜の拡散抵抗性（プ同
時に時間の経過とともに低下しＣいくならば補うことが
できる。このことは、時間の経過ととｔ）にその厚さを
減少さｉすることによって達成することができる。本発
明は、イブプ［１フ工ン粒子の表面積の減少がその溶解
に合わ１！（補われ、しかも溶解速度が実質的に一定の
ままであるよう（２速度で厚さを減少させていくイブブ
１−１］丁ン粒子１−の皮膜の製造手段を提供するもの
である。

したがって、本発明の目的は、より一定したｈり出パタ
ーンと体内での急速な薬物吸収性とをｈする改善された
遅延型放出性粒子を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、様々な急性及び慢性の痛み
に対して有効な鎮痛剤を提供することである。

本発明の更にｂう一つの］］的は、月軒困Ｈ１＋１の治
療に有効な遅延型放出性粒子を提供することである。

これらのイして他の目的は、下記の詳細イに説明から容
易に明らかとなるであろう。

本明細書におい−Ｃ用いられているすべ−Ｃの％及び比
率は他に記載のない限り＠量にＪ、るものである。

発明の概要 本発明は、薬物活性剤］ア、腸溶性物質の第−皮膜、い
かなるｐ　ｔｌにおいても不溶性であってしかも薬物活
性剤の拡散バリヤーと【ノで作用りる物質の第二皮膜、
及び薬物活性剤及び親水性賦形剤の第三皮鋭を含有する
治療用粒子に関する。

Ｈ−−ｔｕｔの具体的な説明 本発明の粒子において本質的かつｆｆ息的成分は以下に
記載されている。本出願において、下記の用語は所定の
意味を有り−る。

本明細書において使用される゛薬学上許容される叉はパ
薬理学上許容される″とは、組成物中に使用（Ｎれる成
分が、ヒト組織と接触した場合に過電の１ｂ竹、炎症、
アレルギー反応その他を起こさイＴいようイＴ使用に適
しており、妥当な利益／危険比にあることを意味する。

本明細書において使用される゛含有する″という詔は、
活性及び不活性な両成分をはじめとする様々な他の混和
可能成分が本発明の組成物中に一緒に使用され−Ｃもよ
いことを意味する。このような゛含有づる″という語は
、更に制限的な“′からなる″及び゛から本質的になる
″という品を包含している。

本明細書における゛混和可能（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）
　”とは、通常の使用条件下において治療効力を実質的
に低下さＵる相方作用を起こさせないように混合される
ことが可能であることを意味する。

０−循一牲涜１ 本発明の粒子に使用されうろことが見出された薬物活性
剤はプロピオン酸誘導体である。このよう＜Ｔ化合物は
鎮痛及び抗炎症活性の双方をイｊしており、本発明にお
いては適切な投与量レベルで使用することができる。該
化合物は、それらの遊離酸の形で使用されるのが主であ
るが、それらの薬学−ト許容される塩の形で使用されて
もＪ、い。

本発明で使用されるプロピオン酸誘導体としては、イブ
プロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、
ケトブロワ１ン、インドプロフェン、スブロフェン及び
フルプロフェンが挙げられるが、しかしながらこれらに
限定されるわけではない。同様の鎮痛及び抗炎症性を有
する構造的に関連したプロピオンＭＸ導体もこのグルー
プに包含される。代表的なグループ構成物質の構造式は
以下に記載されている： プロピオン酸　導 イブプロフェン フルルビプロフェン フェノプロフェン インドプロフェン フルプロフェン な゛プロピオン酸誘導体′″は、典型的には直接又はカ
ルボニル官能Ｕを介して環系に、好ましくは芳香族環系
に結合した遊離 −Ｃ）Ｉ　（ＣＩ４３）Ｃ’００１１又はＣ１１２ＣＩ
＋　２（ＣＯ（”）１１基（場合により、薬学上許容さ
れる塩の形の基、例えば、 ＣＭ　（ＣＨ３）　ＣＯＯＮ　ａ＋又Ｇ、Ｌ−Ｃ１１２
Ｃ１１２Ｃ００−Ｎａ”　−ｃあッ’（もよい）を有す
る非催眠性鎮痛／非ステ［１イド系抗炎症薬物である。

本組成物においで使用される最も好ましい薬物はイブブ
（Ｊフェンである。

薬物活性剤は、本発明の粒子の完全２７　＝１１を形成
Ｊることができるが、他の薬学−ト￥ｆ容される物質と
併用されてもよい。二ｌア組成物の大きさは処方者のニ
ーズに合致するように選択Ｊることができるが、好まし
くは約０．１履・〜約２履、最も好ましくは約０．５ｍ
ｔｒｒ〜約１．２調である。

」二及１ 本発明の粒子において使用される第一皮膜は腸溶性ポリ
マーである。ポリマーはアクリル系ポリマー類及びコポ
リマー類からなる群より選択される。物質は胃内（即ち
、酸性１）Ｈ環境）では不溶であるが、腸内では可溶で
ある。好ましい物質は、［Ｊ−ム・ファルマ社（Ｒｏｈ
ＩｌｌＰｈａｒｍａ　）のコードラシット”　（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ”）　ｌ−３Ｏｒ）である。この物質は、」
ポリマーで、特性上陰イオン系であって、下記繰返し構
造： Ｒ＝　１−１又はＣＩｌ　　：Ｒ＝ＣＨ３又はＣ２Ｆ−
１５を有Ｊるポリメタクリル酸及びアクリル酸ニスデル
類を基質としている。

Ｌ３０Ｄ物質は平均分子最約２５０，０００を有する。

第一・皮膜は、皮膜固体重量がコア及び皮膜固体の総重
量に対し約１％〜約３０％、好ましくは約２％〜約２０
％となるようにコアに対して塗布されることが好ましい
。

賜溶性皮膜をＯｉＩニーｄる物質も腸溶性物質と一緒に
使用することができる。このような物質としては、薬物
活性剤と混和可能な１〜リアｔ？チンのような薬学上許
容される可帽剤が挙げられる。可塑剤は、第一皮膜の固
体重量に対し約０％へ・約２５％、好ましくは約Ｏ％〜
約１５％のレベルで使用される。

第二皮膜 本発明の粒子における第二皮膜は薬物活性剤の拡散バリ
ヤーとして作用する。皮膜物質はメタクリル酸を基質と
するポリマー又はコポリマーである。物質は水及び溶解
した薬物に対し透過性であるが、胃又は腸においていか
なるｐ　ｆｌであっても不溶性であることが好ましい。

好ましい物質はローム・ファルマ社のユードラジッｊ−
■ＨＥ３０Ｄである。この物質は、」ポリマーで、特ｆ
Ｉ−Ｖ中性であって、下記繰返し構造： ＲＲ １’＜　＝Ｉ＋又はＣＩ＋３；　Ｒ１＝Ｃ１１３又はＣ
２）−１５を右するポリ（メタ）アクリル酸エステル類
を基質としている。

二１−ドフジット１ＨＦ　３０　Ｄは平均分子品約８Ｏ
ｒ）、０００を右する。

ユードラジッ１〜”Ｅ　３０　Ｄの一部代替物として使
用可能な物質は、低含有量の四級アンモニウム基を有す
るアクリル酸及びメタクリル酸エステル類から合成され
るコポリマー類である。繰返し構造は下記のどおりであ
る： ｆ’＜　１−１−１又はＣ１１３：Ｒ２−Ｃ１−１３又
はＣ２１−１５ アンモニウム基対メタ（アクリル）酸１スｊル類残基の
モル比は、１−ドラジン１〜■ＨＲＬ物質の場合が１：
２０で、」−ドラジンｌ−■ＨＲＳ物質の場合が１：４
０である。

二Ｉ−ドラジッＩ−丁’［−１３０１〕の場合と同様に
、ＲＬ及びＲＳ物質は水及び薬物活性剤に対し透過性で
あるが、いかなるｐＨにおいでも実質的に不溶性である
。

第一皮膜の場合と同様に、第二皮膜番ま皮膜を修正する
薬学上許容される物質を含有していてもよい。このよう
な物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセル［］−
ス、タルク、塩化す１ヘリウム及びポリソルベー１−８
０　（ＰＯＥ　（２０）モノオレイン酸ソルビタン）が
挙げられる。これらの物質は皮膜に使用４るための慣用
的アジュバント物質であり、望ましい効果を与えるため
に必弱な処方者により見出されたレベルで使用Ｊること
ができる（例えば、アクリル系ポリ７−の約８％以下で
ヒドロキシプロピルメチルセル［１−ス：アクリル系ポ
リマーの約３５％以下でタルク；アクリル系ポリマーの
約４％以下でポリソルベー１−８０；及び、アクリル系
ポリマーの約１０％以下′Ｃ″塩化ナトリウｉｘ　）。

第二皮膜は、第二皮膜がコア、第一皮膜及び第三皮膜に
おける総固体の約２％〜約２０％、好ましくは約４％〜
約８％であるようなレベルで本発明の粒子に用いられる
。第二皮膜におけるアクリル系ポリマー量は、これと同
一の基準で、約１．２％〜約１１．８％、好ましくは約
２．４％〜約４．８％である。

第三皮膜 本発明の粒子における第三皮膜は、薬物活性剤及び親水
性賦形剤の混合物である。この皮膜は体内において薬物
を急速吸収させるのに役立つ。

親水性賦形剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセル
１］−ス（＋−Ｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃ）　、ラクトース及びポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ　　Ｋ−３０）のような物
質が挙げられる。この第三皮膜に使用される他の物質は
、ポリソルベート８０のような界面活性剤である。ＨＰ
　Ｍ　Ｃのような親水性物質は第三−１６＝ 皮膜の約１％〜約３０％、好ましくは約５％〜約１５％
を占め、一方、界面活性剤は約０．１％〜約５％、好ま
しくは約０６３％〜約３％を占める。

第三皮膜の量は処方者が望むいかなる量であってもよい
。一般には、しかしながら、輪液Ｎ粒子重量に対し約１
０％〜約６７％、好ましくは約３５％以下５０％である
。

上記第一皮膜の塗布前に、ポリビニルピロリドンのよう
な水溶性ポリマー皮膜をコアに塗布することは、本発明
において任意である。このポリマーはコア重量に対し０
．２％〜約５．０％のレベルで存在する。

製造方法 本発明の粒子の製造方法は例１に掲げられている。

適用分野 本発明の粒子は、錠剤、カプセル又は他のいずれかの慣
用的な形態で使用することができる。前述のように、薬
物活性剤は様々な痛みから緩和させることが知られてい
る。

ト記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様につい
て更に説明するものである。イれらは単に説明のために
掲げられているのであって、本発明を限定するものど解
釈Ｊべきではなく、その様々なゆ形が発明の範囲及び精
神から逸脱しない限り可能である。

例」ヨーＩＭびＪ 以下は本発明の代表的粒子である。

ポリソルベー１−８０　　　　　−−　　　−−　　０
．２ＰＶＴ）ＸＩ　　　　　　−−−−（１，９予備的
　イブプ［］フェン　　　　　　−−−−２４１，３７
第一　　１）ＶＰ　　Ｋ　３０　　　　　−−　　−−
　０．６２皮膜　　ポリソルベー１−８０　　　　−−
　　　−−　　０．０（ｉ皮膜　　］−リッツセチン　
　　　　　　−−−−０，４ニードラジツト■ＨＥ　　
３０Ｄ　　３．８　　３．８　１．８０ポリソルベート
８０　　　　　−−　　　−−　　０．（１！ｉイブプ
ロフエン　　　　　　１９．７０　１２．０　２２．８
第ゑ　　ポリソルベート８０　　　　　０．３　　０．
３　０．２皮膜　　ヒト１１−１シプロピルメ ヂルセル［１−ス　　　　　３．０　　３．０　０．８
１００．０　１００．０　１００．００上記粒子を、■
−ラー圧縮機においＵ、１１！：１ｐｓｉ〜１９５ｐｓ
ｉ（約８．０５−約１３．１ｇ／ｃｉ）、好ましくは１
４５−＝約１６５ｐＳｉ（約１０．２〜約１１　、６Ｎ
ｇ／ＣＪ）でイブブローツエンを最初に１１縮Ｊること
により製造Ｊる。Ｆ１縮物を次いで粉砕し、得られた粒
子を篩にか（）、０．１Ｍ〜約２．０ｍ、好ましくは約
０．５姻〜約１．２ａ＋ａ＋の範囲の粒子を得る。

」アを次いで、内部コーードラジツ１〜”　Ｌ　３０　
Ｄ皮膜、続いて二Ｆ−ドラジツｌ−１Ｈ［３０Ｄ皮膜ひ
被覆する。第−皮膜拡散物を、皮膜固体を水で希釈Ｊる
ことにより製造し、約１６．５％非揮発竹物質含右拡散
物を得る。非被覆二１７を次いで、温度約３５〜６０℃
の流動空気を用いてウルスタ−（Ｗｕｒｓｔｅｒ　）流
動層］−ター内に導入する。皮膜拡散物を次いで、輸動
ポンプによって」−ターに加える。自動流動空気流速及
び皮膜拡散物を、皮膜温度が２５〜４０℃を保つように
調節する。

第一皮膜をもつゴＪアを、続いて、ニードラジット１Ｈ
［３０Ｄ拡散物で被覆する。固体温度約２０％の拡散物
を、第１皮股を塗布するために適用されたものと同様の
条ｆ４下において」−ター内に導入する。２つの皮膜を
もつコアを５０℃で一夜乾燥づる。

最後の第三皮膜を、ヒドロ４−シプロビルメブルセル［
］−スを水と沢合し１０％溶液を調整づることにより形
成する。この溶液を次いでポリソルベート８０ど混合し
、混合物をイブプロフェンとともに遠心グラニユレータ
−を用いて予め被覆された粒子に塗布する（又は、この
皮膜をウルスター］−ターに−Ｃ塗布してもよい）。条
件は、皮膜が温度約２０〜４０℃で塗布されるように調
節される。最終的粒子を５０℃オーブン中で一夜乾燥す
る。

被覆粒重は、長時間にわたり優れたイブプロフェン放出
性を示すと同時に、体内において急速なイブブ［１）■
ン吸収性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）プロピオン酸誘導体コア； （ｂ）アクリル系ポリマー類及びコポリマー類からなる
   群より選択される腸溶性物質の第一皮膜； （ｃ）メタクリル酸ポリマー類及びコポリマー類からな
   る群より選択される胃及び腸で不溶性の物質の第二皮膜
   ；並びに （ｄ）プロピオン酸誘導体及び親水性賦形剤の第三皮膜
   ； を含有する薬物粒子。 ２、プロピオン酸誘導体が、イブプロフェン、インドプ
   ロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フ
   ルプロフェン、ケトプロフェン及びスプロフェンからな
   る群より選択される、特許請求の範囲第１項記載の薬物
   粒子。 ３、第一皮膜がコア及び第一皮膜の総重量に対し約１％
   〜約３０％のレベルで存在する、特許請求の範囲第２項
   記載の薬物粒子。 ４、第二皮膜がコア、第一皮膜及び第二皮膜の総重量に
   対し約２％〜約２０％のレベルで存在する、特許請求の
   範囲第３項記載の薬物粒子。 ５、第一皮膜がコア、第一皮膜、第二皮膜及び第三皮膜
   の総重量に対し約１０％〜約６７％のレベルで存在する
   、特許請求の範囲第４項記載の薬物粒子。 ６、プロピオン酸誘導体がイブプロフェンである、特許
   請求の範囲第５項記載の薬物粒子。 ７、第一皮膜がポリメタクリル酸及びアクリル酸エステ
   ル類を基質とし、平均分子量約２５０，０００を有する
   、特許請求の範囲第６項記載の薬物粒子。 ８、第二皮膜がポリメタクリル酸エステル類を基質とし
   、平均分子量約８００，０００を有する、特許特許請求
   の範囲第７項記載の薬物粒子。 ９、第三皮膜がイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース及びポリソルベート８０の混合物である
   、特許範囲第８項記載の薬物粒子。