JPS6191188A - アミド誘導体、その製造方法及びこれを含有し不安除去作用を有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、王女除去剤であるピラゾロし６．４−ｂ）ピ
リジンアミドに関する。

本発明によって、式Ｉ： 〔式中Ｒａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シア
ノアルキル、ケトアルキル、ハロアルキル及びハロアル
ケニルからなる群から選ばれておりＲ１）は水素、アル
キル又はアルカノイル葡表わす：ＲＣ及びＲｃｌは同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ単独に水素、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル
、ハロアルキル、ハロアルケニル、フェニル、ベンジル
及びチアゾリルからなる群から選はれている、か又はＲ
ｅ及びＲｄは結合している窒素と−？ｒｉに接合して場
合により二重結合全潰する４−〜７−員塊を形成する；
Ｒａか（１〜３ｃ）アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及
びＲａ　Ｃ少くとも１つは（６〜１０Ｃ）アルケニル又
は（６〜Ｉ　ＤＣ）アルキニル１表わすものとする〕の
アミド誘導体及び七の７−ｗ−オキシド、及びこれらの
７−ＩＪ−オキシドを包含する七の製薬上認容性酸付加
塩が有られる。

Ｒａの特別のものは、（１〜１００）アルキル、（３〜
１０Ｃ）アルケニル、（′３〜１０Ｃ）アルキニル、（
１〜１００）シアノアルキル、（１〜１．ＱＯ）ケトア
ルキル、（１〜１００）ハロアルキル又＆ｔ（３〜１０
０）ハロアルケニルであり、この場合それぞれのハロ基
は弗素及び塩素からなる群から選んだハロゲン、好まし
くは他累少くとも１個’ｋＷする；Ｒａは、例えは（４
〜１０Ｃ）アルキル〔例えば（４〜５Ｃン７、Ｉｔ／キ
ル〕、（６〜１００）アルケニル、例工は（４〜６０）
アルケニル、例えは（５０ンアルケニル又は（６〜１０
０）アルキニル、例工は（４〜６ｃ）アルキニル、例え
は（５Ｃ）アルキニルであってもよく、これらのうち（
６〜１００）アルキニルが特に好ましい。Ｒａの特別の
ものはｎ−ペンチル、ベント−４−エニル、ベント−３
−イニル及びベント−４−イニルを包含する；Ｒａの他
のものは１−１２−又は６−メチルブチル、１−又は２
−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−１２−１６−又は
４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、了
りル、ブ）−３−エニル、２−メチルプロア’−２−エ
ール、ヘキシ−４−イニルスはヘキシ−５−イニルであ
るが、これらに限定されるものではない。

Ｒ１）の特別のものは、水素、（１〜１０１：りアルキ
ル又は（１〜１００）アルカノイルである。即ちＲｂの
特別のものは、例えは水素、ｎ−プチル及びプロピオニ
ルである；Ｒｂの他のモノハ、エチル、ｎ−、ｏロビル
、ｎ−ペンチル、アセチル、ブチル又はバレリルである
が、これらに限定されるものではない。Ｒｂは水素又は
（１〜ＩＣ１）アルカノイルであるのが好ましい。

Ｒｃ又はＲｄの特別のものは水素、（１〜１００）アル
キル、（６〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シク
ロアルキル（１〜６０）７ｙｖキル、（６〜１００）ア
ルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜６ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキ
ル、（１〜６ａ）ハロアルキル、（１〜６ｃ）ハロ７１
Ｌ’ｒニル、フェニル、ベンジル又はチアゾリル、例え
は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル
、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプ
ロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロヘ
キシルエチル、アリル、フロパルジル、ブト−２−イニ
ル、エトキシ、２−メトキシエチル、２．２．２−）リ
フルオルエチル、３．６−ジ２０ルプロ７’−２−エニ
ル、フェニル、ベンジル又はチアゾリルである。即ちＲ
ｅ及びＲ６は、例えは却独に水素、メチル、エチル、ｎ
　−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル
、アリル、プロパルジル、ブドー２−イニル、３，３−
ジクロルプロア’−２−エニル、２−メトキシエチル、
エトキシ及びペンシルからなる群から選はれていてもよ
い。

ＲｅとＲｄとが接合する場合に形成する環の特別のもの
は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又は６−ビロ
リン塩である。

酸付加塩の特別のものは、塩酸、臭化水素酸、＠を絃又
は硝酸で形成した塩である。

本発明の化合物の特別の選択物は、選択のその順序によ
って挙げられた次の６つのカテゴリーである。

（１）　　＃も好ましい化合物群は、Ｒａは（６〜１０
Ｃ）アルケニル又は（３〜１００）アルキニルであり、
ＲＣ及びＲｄはそれぞれ水素、（１〜１００−）アルキ
ル、（３〜６Ｇ）シクロアルキル、（３〜６０）シクロ
アルキル（１〜６０）アルキル、（３〜１ｏｃ）アルケ
ニル及び（６〜１０Ｃ）アルキニルからなる群がら選は
れたものである。

（２）　　次に好ましい化合物群は、Ｒａは（１〜１０
Ｃ）アルキルであり、Ｒｃ及びＲａの少くとも１つは（
３〜１ｏｃ）アルケニル又は（６〜１０Ｃ）アルキニル
から選はれたものである。

（６）　　第６の化合物群は、Ｒａは（４〜５ｃ）アル
キルであり、Ｒｃ及びＲｄは水素、（１〜１００）アル
キル、（６〜６０）シクロアルキル及び（６〜６Ｃ）シ
クロアルキル（１〜６Ｃ）アルキルからなる群から選は
れたものである。

第１群及び第２群のＲａＸＲｅ及びＲ１）は１−位に不
飽和の炭素−炭素結合を有しないものとする。

特に好ましい化合物群は、Ｒａがアルキニルである第１
訃の式ｌの化合物群であり、最も好ましい化合物は、３
−位又は４−位に三ｉ結合を有するものである。

ル・も好ましい化合物は、４−アミノ−１−（ベント−
６−イニル）−ｉｎ−ｖシクロ〔６゜４−ｂ〕ピリジン
−５−Ｎ−（２−プロペニル）−カルボキサミド及び七
の塩酸塩（例２０）である。

式Ｉの化合物は、化学的同族化合物を製造するための公
知方法で製造してもよい。即ち本発明の他の％徴として
、次の方法が祷られる。Ｒａ、　Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｄは
外に指示しない限り、８１〕述のものｔ衣わ丁。

（ＩＬｌ　　式Ｉｌ： ａ 〔式中Ａは酸（−０００Ｈ）又はその活性誘導体、例え
はエステル、酸塩化＠（好ましい）、無水物又はアシル
イミダゾールを表わす〕の化合物上、式ＲＯＲ（ＬＮＨ
のアミンと反応させる；（ｂｌ　　Ｒ１）がフルカッイ
ルの化合物に対しては、Ｒｂか水素の式■の化合物をア
シル化する；（Ｃ）　　式ＩＩｌ： の化合物をアルキル化、アルケニル化又はアルキニル化
する。

＋ｄｌ　　式ｌｖ： Ｒ＆ 〔式中Ｒｅは諏換性基、例えはエトキシ、クロル、ブロ
ム、ヨードを衣わ丁〕の化合物を、式：Ｒｂ−ＩＪＨ，
の化合物と反応させ、七の後代Ｉの前記化合物が、例え
は遊離塩基の形で得られ、製薬上認容性＃ｌ付加塩が８
蚤な場合Ｋｊ工、塩基１−＆桑上餡各性陰イオン會放出
する敵と反応させる。

〔式中Ｒｅは前記のもの會表わし、Ｒｆは（１〜６０）
アルキル（４−エトキシ−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−１
））ピリジン−５−カルボン酸エチル全表わす〕の化合
物をアルキル化、アルケニル化又はアルキニル化すると
、式■：ａ の化合物か得られ、次いで式■の化合物を式二Ｒ１）　
−ＮＨ３のアミンと反応させ、８喪により例えは例１９
のようにしてエステルを加水分解して相応する酸（これ
から場合により適当な活性誘導体、例えは酸塩化物全製
造してもよい）全形成することにより製造してもよい。

方法（Ｃ１に使用する式ｍの原料は同じ方法で製造して
もよいが、最初のアルキル化、アルケニル化又はアルキ
ニル化工程全省略して、酸又は活性誘導体を適当なアミ
ンと反応させると弐■の化合物が得られる。

式Ｖの化合物は、次のようにして製造してもよい：Ｒｇ
が水素又はアルキル、例えはく１〜６Ｃ）アルキルの式
ｖｉＩの化合物ｗ、ｘ−−Ｊ”ロムサクシンイミド（Ｎ
ＢＳ　）と反応させると、式■の化合物が得られる： 式ｖＭの化合物は、史に酸性又は塩基性の栄件（例えば
水にとかしたＮ　ａ　２００２又はアセチルニトリルに
とかした塩酸水溶′／ｅＬ）下に反応させると、式■の
化合物が祷られる。式警ｌの化合物は、米山特許第６７
５５６４０号明細１の方法で製造してもよい。

方法（（１）で使用する式■の原料は、４−位に基Ｒｅ
　（例えはエトキシ１１する式Ｖｌの１−アルキル−１
１−アルケニル−又は１−アルキニル−ＩＩｌ−ピラゾ
ロ（３，４−１））ピリジン−５−カルボン酸エチルθ
導体を加水分解し、続いて５−カルボン酸又はその活性
訪導体を、式：　ＲＣＲ（ＬＮＨのアミンと方法（ａｌ
と同じ方法で反応させて装造してもよい。

前述のように、本発明の化合物は不安除去剤テアル。こ
の作用は、ファルマコロジー・ビオケミストリー・アン
ド・ビヘイピア （Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｅｈａｖｉｏｕす、１９８０年、
第１２巻、第８１９〜８２１頁に記載のショックで住じ
た飲用抑制（ねずみ）試ｌｉｐ　（８ＳＤ　）によって
立証することができる。この試験は、次のようにして行
なうことができる。

体！２００〜２２０ｇの雄ねすみから水を４８時間たち
、試験前に食物を２４時間たつ。

通常ねすみには、選択濃度の試験化合物＜Ｉｖ／体１ｋ
Ｊｃ９）ｋｋ口で挿管によって与える（５凝／に９）、
試ＩＦ　ｍ　！！には約ｏ、７８〜５０　ｍ９／ｋｇｃ
ある。

運搬者対照群のねすみに経口で挿ＩｆｆＫよって投与す
る。ポジティブ対照群のねずみにも、経口によって対照
用量のクロルジアゼポキシド１８Ｗ／＃を會投与する。

投与の際には、手当り次第の選択のねずみケ利用する。

ねずみ全かごに１時間戻丁。架剤の投与後６０分間で、
ねずみをそのかごから静かに取出し、後足にシグナ（８
１ｇｎａ　）電極ｒル〔バー力・ラボラトリーズーオプ
・オレンジ（Ｐａｒｋｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
　ｏｆＯｒａｎｇｅ　）　％、ニュー譬ジャージ（Ｎｅ
ｗ　、ｒｅｒｅθｙ）在〕會こすりつける。腹腔内投与
を使用する場合には、プロトコールは、薬剤を試験前６
０分に投与する（選択用＊５１１ｔ／に９）点を除いて
同じである。ねずみ金、リイキングチューブに面する室
の床におく。動物に５分間にリイキング反応全２０回さ
せ、次いで第１のショックを与える（　０．５　ｍＡ　
）。この反応がしらない場合には、動物？除去し、試験
から排除する。リイキング反応を２０回させると、動物
を付加的に３分間上のま＼におき、その時間の間に各々
第２Ｄ回目のリイキングを肌５　ｍＡのショックと結合
する。この周期を自動的に始め、数え、終了する。リイ
キングとショックとのｉｔ記録する。試験化合物の作用
を、投与群の平均ショック上１運搬者及びポジティブの
対照′＃に対する試験化合物とスチューデンッ（５ｔｕ
ａｅｎｔｓｔ　）　試［によって比較して評価する。一
般に対照に対して比較して得られたショック数の増加が
、化合物の耐あつれき又は耐不安作用を示す。

本発明の化合物によって、ＳＳＤ試験の作用が立証され
た。

本発明のもう１つの％徴によって、本発明のアミド誘導
体を製薬上認容性希釈剤又は担持剤と結合して食上する
製薬組成物か拘られる。

製薬組に物は、例えは経口、直腸又は非経口投与に適当
な形であってもよく、このためには公知技術で、例えは
錠剤、カプセル、水性又は油性のｉ液又は！Ｖ滴液、分
散性粉末、座薬又は滅菌注射用の水性又は油性の浴数又
は懸ＰＡ液の形に処方することができる。

本発明の好ましい製薬組成物は、単位用量形で経口投与
に適当なもの、例えはアミド誘導体５〜５００〜を食上
する錠剤又はカプセルである、か又は静脈内、筋肉内又
は皮下注射に適当なもの、例えはアミド誘導体０．１〜
１０％−僧七含弔する滅菌注射浴液又は懸濁液である。

本発明の製薬組成物は、通常＋１ｉｈ乳類に不安及び緊
＠を除去するために、クロルジアゼポキシドに対する本
発明のアミド誘導体の効力及び作用の持続に関して、こ
れｅｃ使用したのと同じ方法で投与する。このようＫ　
Ｌ、て個々には、アミド誘導体の経口用量０．５〜２０
０■、好筐しくは０．５〜５０ｍ９、又はアミド誘導体
の静ｔｆｉｉ内、皮下又は筋肉内用ｉｏ、ｏｓ〜５０ｍ
９、好筐しくは０．０５〜１０■會受容し、組成物は毎
日１〜４回投与する。■１腸用量は軽口用九とはゾ同じ
である。

冥施例 実施例では次の省略給を用いる：　ＤＭＦ　（ジメｆ−
ルホルムアミド）、Ｅｔ　（−ＯＨ２０Ｈ５）　、Ｋｔ
ＯＡｃ（酢融エチルン、Ｍｅａｌ　（メタノール）、Ｋ
ｔＯＨ（エタノールン、エーテル（ジェチルエーテルン
、ＴＨＦ　（テトラヒトＣＩ７　ラフ　）、Ｗ／’Ｗ　
Ｃｂ、諷／Ｎν）、ｖ／ｖ　（容ち／容１−）、ｍ、ｐ
、　（融点）。

例　　１ ４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，
４−１））ビリシン−５−カルボキサミド（式１．Ｒａ
＝ｎ−ペン’Ｆ　ｋ、Ｒｂ　＝　Ｒｅ　＝　Ｒｄ＝Ｈ）
。

４−クロル−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−１：＋）ピリジン−５−カルボン散エチル（この化
合物は、ヨーロッパ船許第９６９９５号明１１１１襲の
沙りえは実施例１１０によって製造してもよい）（２４
，８８９）と液体アンモニア（６０ｍ）との混合？！ｉ
′！ｊｃ、不鈷鋼の圧力容器中で９０〜１００°Ｃで１
２５＠間加熱した。過剰量のアンモニア全蒸発させ、白
色のひ１体残渣を水で摩擦した。搗集しｆｃ語ノ体Ｃ２
４１＞、ａ−アミノエチルエステルとアミドとの混合物
、ｔｐ、ｔｏＨ（２１０ｍε）、水酸化ナトリウム（１
３，５Ｉ）及び水（２４１１６）の混合物に溶かし、混
合物を４５〜５０℃で１０時間加熱した。反応混合物を
蒸発させ、残渣を水にとがし、ＫｔＯＨで、次いでエー
テルで抽出した。合した抽出物を乾餘しく　Ｍｇ８０４
　）　、濾過し、溶剤を蒸発させた。

残留固体ｔ１クロマトグラフィーによりシリカｐｒ”’
ルでＭｅＯＨ／クロロホルムフ　：９３　（Ｖ／ｖ）？
１出剤として用いてｈＩ製し、生成物をＫｔＯＨから再
結晶させると、表題の化合物（１，２３ｇ、５．９％）
、ｍ、ｐ−２０１〜２０１．９℃か鞠られｆＣ。

例　２ ４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−ＩＨ−ｆラゾロ（３，
４−１））ピリジン−５−ｎ−プロピルカルボキサミド
（式１．Ｒａｗｎ−ペンチル、Ｒ１）　＝　Ｒｅ　＝　
Ｈ、Ｒｄ　＝　１１−プロピｙ）。

４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロＣ３，
４−１）］］ピリジンー５−カルボン酸これは下９ピの
ようにしてか又はヨーロッパ特ｒＦ第９６９９５号り一
細ｌの例えば例１１ｅのようにして製造してもよい）Ｃ
Ｄ、９６１）ｔ−クロロホルム（１５ｍｌＫとかしｆｃ
撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１，８ｇ）全加えた。反
応混合物ヲ室温で１時間撹拌し、次いで水浴中で冷却し
、ｎ−グロビルアミン（３，３９）で激しく撹拌しなが
ら処理した。混合物上室温に加熱し、次いで水で洗液か
中性になるまで洗浄した。有機層重（燥しく　”ｇＳ０
４）　、溶剤を蒸発させた。残留固体をトルエンから褥
結晶させると、表題の化合物（０，７７Ｎ、７２％）、
ｍ−ｐ−１４２〜１４４．８℃が得られた。

原料は次のようにして製造した。例１のＮａＯＨ加水分
解からの水ををけいそう土によってｔｐ遇し、酢敏で酸
性にした。得られた沈殿物金水で洗浄し、望見乾燥する
と、４−アばノー１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ〔
ろ＋４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸（１７，０１ｇ
、８１％）が得られた。試料はＫｔＯＨからの拘結晶後
に、融点２５６〜２５４℃（分解）を有してい九０例３
Ｎ６ ’？！＋２の方法ｔ１過当なアミンを原料として用いて
くり返し、式■の次の化合物が得られた。

ｆレリ　　７ ４−アミノ−１−ｎ−ペンテルー１Ｈ−ビラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル）
カルボキサミド塩酸塩（式１１塙酸塩として、Ｒａ＝ｎ
−ペンチル、Ｒｂ＝ＨＸ　ＲＣｅ＝ｎ−プロピｐ、Ｒｔ
ｌ−メ５−　ル）　。

４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ（３，
４−１））ピリジン−５−カルボン酸＜　［１，９６，
９）　ｋクロロホルムにとかしｆｃ撹拌懸濁液に、塩化
チオニル（０，６９／　）′ｔ−加えた。

反応混合物音室温で１岡山」撹拌し、次いで水浴で冷却
し、Ｎ−メチルプロピルアミン（１，７１ｇ）で処理し
た。宸合物を！源に加熱し、次いで水で洗鞭が中性ｒ（
なるまで洗浄した。有機層會乾餘り、（Ｍｇ５Ｏ＋　）
　、蒸発させ、残渣上、クロマトグラフィーによりシリ
カゲルでヘキサン／ｚｔｏＡｏ　１　：　２　（ｖ／ｖ
　）　ｋ酌出液として使用して精製した。稍シ生成物４
ＫｔＯＨ（４ｍ）４’（とかし、エーテル性ＢＣＪ、、
會加えた。祷られた沈殿物を捕集し＋、ｇｔｏｎ／エー
テルで洗浄し、乾燥すると、表題の化合物（１，０３ｇ
、７８％）、ｍ、ｐ、’　１５１〜１５６℃が得られた
。

例８〜１１ 例７の方法を、原料として適当なアミンを用いてくり返
し、生成’ｍ’を塩酸塩として単離した。

式Ｉの化合物（七の塩酸塩として）を、このようにして
製造した。

例１２ ４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン−５−Ｎ−（２−メトキシエチル）カ
ルボキサミド（式Ｊ、Ｒａ＝ｎ−ベア　５−　ｋ、Ｒｔ
ｌ＝Ｒｅ＝Ｈ，Ｒ（Ｌ−メトキシエチルン。

４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ（３，
４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸（１，０３ｇ）會ク
ロロホルム（１５ｄ）にとかした撹拌懸陶液に、塩化チ
オニル（０，７３９）ケ加えた。寥温で２時間撹拌後に
、得られｆｃ曇りｆｃ浴Ｑ會、２−メトキシエチルアミ
ン＜１．８７ｇ）をクロロホルム（２５ｄ）Ｋとかシ氷
で冷却しｆｃ撹拌溶液に加えた。１５分間撹拌後に、反
応混合物音水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合し
た抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発さ
せ、残渣をトルエン／ヘキサンから再結晶させると、表
題の化合物（０，９８ｇ１７７％）、ｍ、Ｐ、　１１４
〜１１５℃が得られた。

クリ　１６〜１８ 例１２の方法を、原料として適当なアミンを用いてくり
返し、式Ｉの次の化合物（その塩酸塩として）を製造し
た。

例１９ （ａ）４−アミノ−１−（ベント−６−イニル）−１８
−ビラゾロ（３，４−ｔ））ピリジン−５−Ｎ−（２−
プロピニル）カルボキサミド（式１．Ｒａ＝ベント−６
−イニル、Ｒｂ　＝　Ｒｅ　＝　Ｈ。

Ｒｄ−プロパルジル）。

４−アミノ−１（ベント−６−イニルノー１Ｈ−ピラゾ
ロＣ１，４−１））ピリジン−５−カルホン酸（０，８
ｇ）ｋクロロホルム（１５１！Ｌｌ）にとかした攪拌懸
濁液に、塩化チオニル（０，５８９）を加えた。混合物
を室温で１時間撹拌し、次いで水浴中で冷却し、酸塩化
物のこの溶液ｔプロパルジルアミン（１，１ｇ）で処理
した。この濃反応混合物全室温に加熱し、ｌ１ＣｔＯＡ
ｃで希釈し、水中に注いた。有機層１分離し、水で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させた◎残渣を九クロ
マトグラフィーによってシリカゲルの短かいカラムでｇ
ｔｏＡｃ　ｋ　溶出剤として精製した。生成物をトルエ
ン／　ＩｎｔＯＡＣから再結晶させると、表題の化合物
（０，６９ｇ、７４％）、ｍ、ｐ。

１９２．０〜１９３．１　’Ｃか得られた。

（１）＋　　４−エトキシ−１−ビニル−１Ｂ−ピラゾ
ロ（３，４−１））１？リジン−５−カルボン酸エチル
０ １−エチル−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−
１））ビリシン−５−カルボン酸エチル（これは米国特
許第３７５５３４０号明細黴の飢えは例１Ｃのようにし
て製造してもよい）（１４，２４，！１ｌ）ＡひＮ−プ
ロムサクシンイミド（２１，２９）’、ｒ四塩化炭素（
１０９酎ンにとかした懸濁液を撹拌し、還流下に加熱す
ると共に太陽ランプ（ウェステングツ１ウス社製、２５
０Ｗ）を放射した。１．５時間後に混合物を冷却（水浴
）シ、濾過した。ｔｊｉ液ｔ液戻１炭敵ナトリウム水治
液水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発すせると
、４−エトキシ−１−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−１）］］ピリジンー５−カルボン酸エチが黄色の油と
して得られた。

（Ｃ）４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔６，４−１）Ｉ
Ｖリジン−５−カルボン酸エチル。

例１９１）の１−ビニル銹導体會ＴＨＦ’　Ｃ１１２紅
）Ｋとかした溶液ｔ１飽和の炭酸す）　＋７ウム水＃Ｑ
（６７成）及び水（６９１＋４）で処理した。

俗沿七室温で２８時時間上く撹拌し、沈殿固体音捕集し
た。固体紮水で洗浄し、空気１録し、＋ＩＩｔＯＡａか
ら再結晶させると、表題の化合物、ｍ、ｐ、　１８７．
２〜１８７．８℃が有られた◎（ｄ）４−エトキシ−１
−ベント−３−イニル−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−１）
）ピリジン−５−カルボン酸エテル。

ｆＱ　１９　Ｑの４−エトキシ−１Ｒ−ピラゾロ１３．
４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸エチル（８，１３，
ｌｉ’）、粉末状無水炭酸カリウム（１４，３＆ン及び
１−ブロム−３−ペンチン（１０，７，Ｖ）’を乾燥Ｄ
ＭＦ　（５８成）にとかした混合物を、５５〜６０６Ｃ
で４．５時間撹拌した。

付加酌量の１−ブロム−３−ペンチン（５，３’＆）及
び炭酸カリウム（１４，３！／　）ｔ−１１１時間後加
えた。混合やｊ全冷却し、眞過し、饅液を４５〜５０°
Ｃ″′Ｃ：蒸発させた。残渣上水で希釈し、エーテル及
びＢｔＯＡ（！で抽出した。合した抽出物を水で洗浄シ
１、乾燥し、（ＭｇＳ０４）、蒸発させた。

残１ｋｗ、、　クロマトグラフィーによりシリカゲルで
ＩＩ！１ｔＯＡｏ　／　ヘキサン１　：１　（ｙ／ｖ）
ｋｆｇ出剤として用いて精製すると、表題の化合物、ｍ
−Ｐ−９６〜９５９Ｃがトルエンからの再結晶後ＫｉＩ
られた。

（ｅ）４−アミノ−１−（ベント−６−イニルノー１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−１）：ｌピリジン−５−カルボン
酸エチル（式…、Ｒａ＝ミニペント−イニル、Ｒｔ）　
：　Ｈ，Ａ　ｅ＝−Ｃ！０２＋！ｊｔノ。

例１９ｃＬの１−（ベント−６−イニル）訪導体＜　７
．６９　）、ｇｔ、ｏｎ　（１０ｄ　）及び粉体アンモ
ニア（６０勧ンの混合物ｔ１不錆鋼製圧力容器中で７５
〜８０℃で１２時間加熱した。容器を冷却し、過剰量の
アンモニアを蒸発させた。

残渣を水（１００１Ｌｔ）と犀郁し、鞠られた固１体を
見見乾燥すると、表題の化合物、ｍ、ｐ、１９５．８〜
１９６．６℃か鞠られた。

（ｆ）４−アミノ−１−（ベント−６−イニル）−１１
４−ピラゾロ［３，４−１））ピリジン−５−カルボン
ｒ＆、（式１、Ｒａ篇ベント−６−イニル、Ｒｂ　＝　
Ｈ，Ａ　−−Ｃｏｏ）ｉ　）。

ｆＩ１１１９ｅの４−７ミノ誘導体（６，１＆　）　ｔ
ｘｔｏｎ　（５５紅）　Ｋとかし、木酢化ナトリウム（
３，６＆　）及び水（６，６μ）全含有する撹拌浴＊ｔ
、４５〜５０℃テ１０　時１ｊＪ　加熱シｆＣｏ　ＢＬ
　応混合’ｍｉａｍｔ、、残渣上水（１００１！Ｌｔ）
Ｋとかした。この浴液上エーテルで洗浄し、けいそう±
によって＃ｌ過し、ｐ）ｌｋ酢酸で調節して６にした。

鞠られた沈殿物上捕集し、水で洗浄し、具企中でＰ、Ｏ
，Ｋよって乾燥すると、表題の化合物、ｍ、ｐ、２３３
〜２３６℃（分解）がＫｔＯＨ／水から拘結晶後に鞠も
れ次。

例２０ （ａ）４−アミノ−１−（ベント−６−イニル）−１Ｈ
−ピラゾロＣ３，４−１）］］ピリジンー５−１ｉ−（
２−プロペニル）カルボキサミド（式１式％ 例１９ｆで製造し九ような４−アミノ−１−（ベント−
６−イニル）−１ｎ−ピラゾロ［３゜４−ｂ〕ビリシン
−５−カルボン酸０．８０　Ｎ　ｋクロロホルム１５１
にとかした撹拌懸濁液に、塩化チオニル（０，５８、！
ｉ’　）　１：ｃ加えた。混合ａｍ褒室涙で１時間撹拌
し、水浴で冷却し、この炉塩化物治沿ｔアリルアミン（
１，１ｇ）で処理した。

反応混合物を室温に加熱し、ＥｔＯＡｃでＳ釈し、水中
に注いだ。Ｗ異層を分解し、水で洗浄し、乾燥しく　Ｍ
ｇＳＯ４）　、蒸発させた。残渣ｔ１クロマトグラフィ
ーによりシリカデルの短かいカラムで瓦ｔｏＡｃ　１！
Ｉｌ″浴出剤として使用して鞘表した。

生成物ｔトルエン／　ｚｔｏＡｃから朽結晶させると、
表題の化合物（０，７４，ｌｉ’、８０％）が白色の結
晶として得られた。ｍ、ｐ、　１８０．５〜１８１．５
℃。

ｃ、、ｎ１？１１Ｉ、ｏ　ｏ計算値：　Ｃ，６３，５９
；　Ｈ，６，０５；”　＊　　２４−７２ 実測値：　ｃ、　　６３．７７　；　１（１６，０６：
Ｎ、２４．６７ （ｂ）４−アミノ−１−（ベント−６−イニル）−ｉＨ
−ピラゾロ（３，４−１））ピリジン−５−ＩＪ−（２
−ゾロペニルンカルボキサミド堪配塩（式１１塩配塩と
して、Ｒａｇ＝ベント−３−イニル、Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝
アリル、Ｒｄ−Ｂ）。

エーテル性ＨＣＪ’ｉ、例２０＆の方法で得られ７ｔ４
−アミノ−１−（ベント−６−イニルツー１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−１））ピリジン−５−Ｎ−アリルキサミド
（１，０ｇ）？Ｉ−熱ＫｔＯＨにとかした溶液に加えた
。形成した沈殿物を捕集し、エーテルで洸浄し、空気乾
燥すると、白色の結晶１．ＤＩか得られた。エタノール
からのみ結晶によって、表題の化合物か白色の結晶とし
て得られた。ｍ、ｐ、　２１４〜２１４．８℃。

０、、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｈｅ１（７）計ｊｌｔｌ　：　Ｌ
：５５６−３４：Ｉｉ、５．６７；Ｎ、　２１．９０ 実測伽：　ＯＦ　５６．２８１１５．７２：Ｎ、　２１
．８３ 例２１ ４−アミノ−１−（ベント−６−イニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂｌピリジン−５−Ｎ−シクロプロピル
メチルカルボキサミド（式１式％ 例１９の方法を、プロパルジルアミンの代りにシクロプ
ロピルメチルアミン’ｋＭいてくり返した。得られた化
合物の融点は１８３．８〜１８５．０℃であった。

例２２ ４−アミノ−１−（ベント−６−イニルノー１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−１））ピリジン−５−（Ｎ−２−プロピ
ル−Ｎ−メチル）カルボキサミド塩酸塩（式１１塩酸塩
として、Ｒａ＝ミニベント−イニル、Ｒ１）ｆｉｎ、Ｒ
Ｃ震プロパルジル、Ｒ（１＝メチル）。

例１９ａのようにして絵０．８ｇから製造した酸塩化物
の冷却クロロホルム溶液に、Ｎ−メチルプロパルジルア
ミン（１，８ｇ）’に加えた。混合物を室温に加熱し、
水中に注ぎ、クロロホルムで抽串した。合した抽出物を
水で洗浄し、灸綜しく　ＭｇＳＯ４）　、鼻発させた。

残留油會ル小ガ。

のＥｔＯＨＫとかし、酪液を鋳過し、鹸蔽にエーテル性
ＨｃＪ、′に加えた。ＫｔＯＨ／エーテルからの沈殿物
の＾結晶によって、表題の化合物（０，５９ｙｌ　５４
％フ、ｍ、ｐ、　１７９−８〜１８１．８℃が祷られ友
。

モジ９２６〜２４ 例２２の方法を、原料として逸邑なアミンを用いてくり
返し、次の式Ｉのその塩酸塩としての化合物をλ造した
。

沙ＩＪ２５〜２６ 例１２の方法を、原料として過当なアミン音用いてくり
返し、次の式Ｉの化合物ｔａ造した（第１聚、に記載）
。

例２７ ４−アミノ−１−（ベント−３−イニル）−１ａ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ〕ぎりシン−５−Ｎ−プロピルカルボ
キサミド（式１５−＝ベントー３−イニル、Ｒｂ＝Ｒｄ
＝Ｈ％Ｒｃ　＝プロピル）。

例１９の方法を、原料としてプロピルアミンを用いてく
り返し、表題の化合物を製造した。

化合物は融点１８４．２〜１８５．８℃を有していた。

ＣＩ　ｌ５Ｈ１９Ｎ＋５０の計算値；　ｃ　６３．１４
　；　Ｈ６，７１；Ｎ　２４．５４ 実測値：　Ｃ６３，１６；　Ｈ６，６８；Ｎ　２４．４
９ 例２８ （ａ）４−ｎ−ブチルアミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ
−ぎラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−Ｎ−（２−７
”ロペニル）カルボキサミド（式１１Ｒａ＝ｎ−ペンチ
ル、Ｒｂ＝ｎ−ブチル、Ｒｃ＝アリル、Ｒｄ＝Ｈ）。

４−ｎ−ブチルアミノ−１−Ｚｌ−ペンチル−ｉ　Ｈ−
２ラゾロＣ３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸１．
０２＃をクロロホルム’Ｉ、Ｑｒｎｌにとかした攪拌懸
濁液に、塩化チオニル０．５ｇを加えた。得られた溶液
を室温で２時間攪拌し、アリルアミン０．８６　＆をク
ロロホルム２０＋ｄにとかした冷攪袢”溶液に加えた。

１５分間攪拌後に得られた混合物を水中に注ぎ、有機層
を分離し、水及び金賞炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
Ｍｇ８０．上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮すると
、黄褐色の固体１．１７９が残留し、これをトルエン／
ヘキサン１　：　２　（ｖ／ｖ）から再結晶させると、
表題の化合物１．００９（８７％）が白色の針状物とし
て得られた。

０１９Ｈ２９Ｎ５０の計算値：　ｃ　６６．４４　；　
Ｈ８，５１；Ｎ　２０．３９ 実測値：　ｃ　６６．３２　；　Ｈ８，４２；Ｎ　２０
．３２ （ｂ）４−ｎ−ブチルアミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ
−ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チル（式■、Ｒａ　＝　ｎ−ペンチル、Ｒｂ　＝　ｎ−
エチル、Ａ　＝　Ｃ０２Ｅｔ　）。

４−クロル−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸エチル（この化合物
は、ヨーロッパ特許第９６９９５号明細書のようにして
製造してもよい）　５．００　ｇ及びｎ−ブチルアミン
３．０９　ｇを、トルエン１５ＩＩＬｔにとかした溶液
を、８５〜９５℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却
しエーテルで希釈し、水で数回洗浄した。ＭｇＳＯ４上
で乾燥後、エーテル溶液を濃縮すると、淡褐色の油５．
７７　、！ｉ＋が残留した。この油を、シリカゾルでア
セトン／ヘキサン５：９５ＣＶ／Ｖ）ｆ：溶出液として
用いてクロマトグラフィーを行なった。生成物を含有す
るフンクションを合して濃縮すると、生成物５．３４　
ｇ（９５％）が淡黄色の油として得られた。特定するた
めに、少量を変換して、融点１６０〜１６１℃を有する
白色の結晶としてそのＨＣｌ塩にした。

（ｃ）４−ｎ−ブチルアミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ）ビリシン−５−カルボン酸（
式■、Ｒａ　＝　ｎ−ペンチル、Ｒｂ＝Ｊｌ−エチル、
Ａ　＝　−ＣＯＯＨ）。

例２８ｂの７ミノエステル４．０３．９及び水酸化ナト
リウム１．９３９を、水６．５Ｍを含有するエタノール
３０！ＩＬｔにとかした溶液を４５°Ｃで２時間加熱し
、次いで濃縮してエタノールの大部を除去した。残渣を
水５［］ｄにとかし、得られた溶液を酢酸で酸性にした
。得られた混合物全酢酸エチル及び塩化メチレンで数回
抽出した。

合した抽出物を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、ｍ過し、濃
縮すると、白色の固体が残留した。この固体をエタノー
ルから再結晶させると、白色のプレートとしての表題の
化合物３．６５　！ｉ（９１％）が得られた。ｍ、Ｉ）
、１５４〜１５５°Ｃ０例２９ （ａ）４−アミノ−１−（ベント−４−イニル）−ｉＩ
（−ピラゾロ［３，４−１：＋：］ピリジンー５−Ｎ−
（２−プロペニル）−カルボキサミド（式ｉ、Ｒａ＝＝
ベントー４−イニル、Ｒｂ＝Ｈ。

Ｒｃ＝アリル、Ｒｄ＝Ｈ）。

例２９ｄｏｙミンＲＬＯ８ＩＩをＤＭＦ２Ｑｍ＜とかし
た攪拌溶液に、ｉ　、　ｉ’−カルボニルジイミダゾー
ル０．７９　＆を加えた。混合物を室温で６時間攪拌後
に、アリルアミン０．７６９を加え得られた溶液を１時
間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、得られた混合物
をＥｚＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水及び塩水で
洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、濃縮すると、
淡黄色の油０．９０１が残留し、これは徐々に結晶化し
た。

トルエンから再結晶させると、表題の化合物０．６４９
　（５１％　）が白色の結晶として得られた。ｍ、ｐ、
　１１７．５〜１１９℃。

ＣＩＬ５Ｈ１’ＦＮＩ５０の計算値：　ｃ　６３．５８
　：　Ｈ６，０５；Ｎ　　２４．７２ 実測値：　Ｃ６３，５０；　Ｈ５，９６；Ｎ　　２４．
８６ （→　４−エトキシ−１−（ベント−４−イニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチル。

４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，，４−ｂ〕ぎリジ
ン−５−カルボン酸エチル３．７８ｇ、１−ヨード−４
−ペンチル３．９０　ｇ及び粉末状無水炭酸カリウム６
．６８９を乾燥ＤＭＦ　２７　Ｍにとかした混合物を５
０〜６０℃で１時間攪拌した。

混合物を冷却し、水中に注ぎ、得られた混合物をＥ　ｃ
　ＯＡｅで抽出した。合した抽出物を水及び塩水で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、濃縮すると、暗
色の油５．４２１が′残留し、これは徐々に結晶化した
。この物質を、シリカデルでＥｔＯＡｃ　／　ヘキサン
１　：　２　（Ｖ／Ｖ）を溶出剤として用いてクロｉト
ゲラフイーを行なうと、表題の化合物３．０３，９（６
２％）が白色の固体として得られた。少量をトルエンか
ら再結晶させると、白色の結晶、　ｍ、ｐ、　８４〜８
５．５℃が得られた。

＜ｄ　　４−アミノ−１−（ベント−４−イニル）−ｉ
Ｈ−ぎラゾロ［３，４−ｂ）ビリシン−５−カルボン酸
エチル（式１、Ｒａ＝ミニベント−イニル、Ｒ１：＋＝
Ｈ、Ａ　＝　−Ｃｏ２Ｅｔ　）。

例２９ｂの化合物（２，８７，９）を、アンモニアを飽
和させたエタノール８０−にとかした混合物を、ガラス
裏打ちの不錆鋼製圧力容器中で１０５〜１１０°Ｃで１
４時間加熱した。容器を冷却し、反応混合物を濃縮する
と、淡黄色の固体２．６１９が残留した。この物質をト
ルエン／ヘキサンから再結晶させると、表題の化合物１
．６４．！ｉ’（６３％）が淡黄色の結晶として得られ
た。ｍ、ｐ、　１５２．５〜１３３．５℃。

（ｄ）４−アミノ−１−（ベント−４−イニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ）ぎりシン−５−カルボン酸（
式■、―＝イベント−−イニル、Ｒｂ＝Ｈ、Ａ　＝　−
ＣＯＯＨ）。

例２９ｃの化合物（１，６４Ｊｉｉ’）を、水酸化ナト
リウム（ＩＪ、９９９　）及び水（２＋１１１）を含有
するＥｚＯＨ（１５ｙｕ　）　　にとかした攪拌溶液を
４５〜５５℃で２時間加熱した。冷却反応混合物を濃縮
して、　ＥｚＯＨの大部分を除去し、残渣を水にとかし
た。得られた浴液を希ＨＣ１水溶液で酸性にすると、沈
殿物が形成した。沈殿物を捕集し、水で洗浄し、空気乾
燥し、次いでＰ２Ｏ５にによって真空中で乾燥すると、
表題の化合物１．０３，９（７０％）が白色の固体とし
て得られた。ｍ、ｐ、　２１４°Ｃ（分解）。

例３０ （ａ）４−アミノ−１−（ベント−４−エニル）−１Ｈ
−ピラゾロＣ３，４−ｂ）’ｔリジンー５−Ｎ−（２−
７’ロペニル）−カルボキサミド（式Ｉ％―＝ペントー
４−エニル、Ｒｂ　＝　Ｒｄ　＝　Ｈ。

Ｒｃ＝アリル）。

例３０ｄのアミノ酸１．０８９をＤＭＦ　２０　ＩＲｔ
にとかした攪拌浴液に、１　、１’−カルボニルジイミ
ダゾール０．８６　ｇを加えた。反応混合物ｔ−Ｗ温で
６時間攪拌後に、アリルアミン０．７６　ｇを〃口え、
得られた溶液を室温で１夜攪拌した。反応混合物を水中
に注ぎ、ｌｌｉ：ｚＯＡｃで抽出した。合した抽出物を
水及び塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し
、濃縮すると、粘着性結晶性固体１．５０９が残留した
。トルエンから再結晶させると、表題の化合物０．８５
　＆　（６８％）が白色の結晶として得られた。　ｍ、
ｐ、　１２３〜１２４°ＣＯ Ｃｌ５Ｈ１ＧＮ５０の計算値：　ｃ　６３．１４　；　
Ｈ６，７１；Ｎ　　２４．５５ 実測値：　ｃ　６３．３８　；　Ｈ６，６９ｐＮ　２４
−．２９ （ｂ）４−エトキシ−１−（ベント−４−工二ル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−１）］］ピリジンー５−カルボ
ン酸エチル ４−二トキシ−１Ｈ−ピラゾロ［６，４−ｂ：］］ピリ
シンー５−カルボン酸エチル５００．Ｌ１−プロムー４
−ペンテン３．９６１及び粉末状無水炭醸カリウム８．
８３９を無水ＤＭＦ　３６　Ｉｌｌにとかした混合物を
室温で１時間、次いで５５〜６０°Ｃで２時間攪拌した
ヶ混合物を冷却し、水中に注ぎ、ｇｚＯＡｃで抽出した
。合した抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５
Ｏ，）　、濾過し、濃縮すると、暗色の半固体物質６．
８１．９が残留した。この物質を、シリカゾルでヘキサ
ン／ＥｚＯＡｃ　２　：　１　（ｖ／ｖ）を溶出剤とし
て用いてクロマトグラフィーを行なうと、表題の化合物
４．３４ｇ（６７％）が淡褐色の固体として得られた。

少量をヘキサンから再結晶させると、結晶、　ｍ、ｐ、
　６１〜６２°Ｃが得られた。

（ｃ）４−アミノ−１−（ベント−４−エニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チル（式１［、Ｒａ＝ミニベント−エニル、Ｒｂ＝Ｈ％
Ａ　＝　−Ｃｏ、Ｅｔ　）。

例３０ｂの化合物（４，１４ｇ）を、アン七ニアを飽和
させたＥｚＯＨ８Ｑ　ｍｌにとかした混合物を、不錆−
製測定容器中で８０〜１００℃で液 １２時間加熱した。溶成を冷却し、反応混合劾ｔ−濃縮
すると、表題の化合物５．７２　ｇ（９９％）が残留し
た。少量をトルエン／ヘキサンから再結晶させると、白
色のプレート、　ｍ−ｐ、　１３０〜１３１°Ｃが得ら
れた。

（ｄ）４−アミノ−１−（ベント−４−エニル）−ＩＨ
−ピラゾロＣ３ｅ４−ｂｌビリシン−５−力ルメン酸（
弐…、に＝ベントー４−エニル、Ｒｂ＝Ｈ％Ａ　＝　−
ＣＯＯＨ）。

例３０ｃの４−アミン化合物（３，５２，９）を水酸化
ナトリウム（２，０９、Ｆ　）及び水（４，２５彪）を
含有するＥｚＯＨ（３２ｒｕｔ　）にとがした攪拌溶液
を、４５〜５５°Ｇで２時間加熱した。冷却反応混合物
を濃縮し、残渣を水にとかした。得られた溶液を希Ｈ（
Ｊ水溶液で酸性にすると、タンニン色の沈殿物が形成し
た。沈殿物を捕集し水で洗浄し、空気乾燥し、次いで真
空中でｐ　２ｏ５によって乾燥すると、表題の化合物２
．２８　、？がタンニン色の固体として得られた。

例６１ ４−アミノ−１−（ベント−４−エニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ〕ピリジン−５−Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−プロピニル）−カルボ中すミド塩酸塩（式１．゛塩
酸塩として、Ｒａ＝ミニベント−エニル、Ｒｂ＝Ｈ％Ｒ
ｃ゛＝プロパルジル、Ｒｄ＝メチル）。

４−アミノ−１−（ベント−４−エニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ（３，４−１］ピリジン−５−カルボン酸（例３０
ｄの方法で製造）１．ＯＯ，９を、ＤＭＦ１８１ｄｉＣ
とかした攪拌溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール０．８０Ｆ１ｆｒ：ｍえた。

反応混合物を室温で３時間攪拌後に、Ｎ−メチルグロパ
ルジルアミン０．８２　Ｆを加え、得られた溶液を室温
で３日間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡ
Ｃで抽出した。合した抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾
燥しくＭｇ８０４）、濾過し、濃縮すると、褐色の油が
残留した。油をＥｃＯＨ１５ｍｌにとかし、エーテル性
ＨＣｊで酸性にすると、沈殿物が生成した。沈殿物を捕
集しＥｔ、ＯＨ／エーテルで、次いでエーテルで洗浄し
、空気乾燥すると、懺題化合物０．９４　＆が白色の結
晶として得られたｏ　ｍ、ｐ、２０２〜２０３°ＣＯＣ
ｌ６Ｈ１９Ｎ５０．有ＣＪの計算値：　Ｃ５７，５６；
　Ｈ６，Ｌ１２　；Ｎ　２０．９８ 実測値：　Ｃ５７，３７；　Ｈ６，１５；Ｎ　２０．８
９ 例６２ （ａ）４−アミノ−７−オキソ−１−ｎ−ペンチル−１
Ｈ−ぎラゾロ［３，４−１：＋］ピリジンー５−Ｎ−（
２−プロペニル）−カルボキサミド塩酸塩（式！、７−
Ｎ−オキシド及び塩酸塩として、Ｒａ　＝　ｎ−ペンチ
ル、Ｒｂ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒｃ＝−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。

例３２ｃのアリルアミド０．９８１１を、アンモニアを
飽和させたＥｚＯＨ６Ｑ　ｍｌにとがした混合物を、不
錆鋼製圧力容器中で６０〜７０’Ｏで１２時間加熱した
。容器を冷却し、内容を濃縮すると、タンニン色の固体
０．８６　、Ｆが残留した。この物質を、シリカゲルで
クロロホルムにとかした２、５％のＭｅ　ＯＨを用い℃
クロマトグラフィーを行なうと、白色の固体が得られ、
これをｌ１ＸｔＯＨ１５１１ＬｌＫとかＬ、ｘ　−ｆ　
ル性Ｈ（Ｊ　テ酸性にした。生成した白色の沈殿物を捕
集し、　ＥｔＯＨ／エーテルで洗浄し、空気乾燥すると
表題の化合物０．５８．ＦＣ５８％）が白色の固体とし
て得られた。ｍ、ｐ、　２３２〜３３７℃（分解）。

Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５０２．ＨＣｔの計算値：　ｃ　５３．
０１　；　Ｈ６，５３；Ｎ２０．６１ 実測値：　Ｃ５３，０１；　Ｈ６，６７；Ｎ　２０．４
８ （ｂ）４−エトキシ−７−オキソ−１−ｎ−ペンチル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ビリシン−５−カルボン
酸。

４−エトキシ−７−オキソ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−
ざラゾロ［３，４−ｂ：］ざ］リジンー５−カルボン酸
エチルこの化合物は、米国特許第４５１１５６８号明細
誉のようにして製造してもよい）　５．００．９を、水
酸化ナトリウム（０，７５ｇ）及び水（４ｄ）を含有す
るＥｚＯＨ（４０１ｄ）にとかした溶液を、室温で４５
分間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水２５
０１＋１１にとかした。得られた溶液を酢酸で酸物 性にすると、沈殿風が生成した。沈殿物を捕集し、水で
洗浄し、部分的に空気乾燥した。

ＥｃＯＨから再結晶させると、表題の化合物３．２５ｇ
（７１％）が白色のプレートとして得られた。

ｍ、ｐ、　１７３°Ｃ（分解）。

（ｃ）４−エトキシ−７−オキソ−１−ｎ−ペンチル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ビリシン−５−Ｎ−（２
−プロペニル）−カルボキサミ　ド。

例ろ２ｂのカルメン酸（１，１０，９）をＤＭＦ２２＋
ｄＫとかした攪拌＠濁液に、１．１′−カルボニルジイ
ミダゾール０．６７９を加えた。反応混合物を室温で１
時間攪拌後に、アリルアミン０．６１１を加え、得られ
た溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、
得られた混合物ｔ　Ｅｔ、ＯＡｃで抽出した。合した抽
出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、濾
過し、濃縮すると、表題の化合物１．０１．９（８１％
）が白色の結晶として得られた。この物質の１ｓ分をト
ルエン／ヘキサンから再結晶させると、淡黄色の結晶、
　ｍ、ｐ、　１１２〜１４３°ｃ−カ得うｈ　ｔ、ニー
。

例６６ ４−アミノ−１−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ｆリジン−５−ヒドロキサＡ＆エチル（式１　
、　Ｒａ＝ｎ−ペンチル、Ｒｂ＝Ｈ。

Ｒｃ　＝　０１ｉｚ　、　Ｒｄ　＝Ｈ）。

４−アミノ−ｔ−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸１．１ｙ及びトリエ
チルアミン０．５６１／を、ＭｅＯＨ５５ｍｌにとかし
た攪拌溶液に、塩化ジフェニルカルバミルピリジニウム
１．４６１１をＭａ　ＯＨ５，６−にとかした溶液を８
口えた。２０分間攪拌後、反応混合物を水浴中で冷却し
、エトキシアミンの冷攪拌溶液（これは２５％のメタノ
ール性ナトリウムメトキシド３．３２１１Ｌｇを、エト
キシアミン塩酸塩１．４２９をＭｅＯＨｉ　Ｑ　ｒｒｔ
ｌにとかした溶液に加えて製造した）に７１０える。得
られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮し
た。

浅漬を水６０−で希釈し、得られた混合物をエーテルで
抽出した。合した抽出物を乾燥しくｕｇｓｏ４）　、濾
過し、濃縮すると、こはく色の油が得られ、これをシリ
カゲルでエーテルを溶出剤として用いてクロマトグラフ
ィーを行なった。

生成物を含有するフラクションを合し、濃縮すると、白
色の泡０．９２ｇが°残留した。泡を、小量のクロロホ
ルムを含有する熱トルエンにとかし、冷却して結晶させ
ると、結晶が沈殿した。

これを捕集し、冷トルエン及びヘキサンで洗浄し、空気
乾燥すると、表題の化合物０．６９　ｇ（５３％）が白
色の結晶として得られた。

ｍ、ｐ、　　１４２．！１〜１４４．２°ＣＯＣｌ４Ｈ
２１Ｎ５０２の計算値：　ｃ　５７．７２　；　Ｈ７，
２７ｚＮ　２４．Ｌ１４ 実測値：　ｃ　５７．９２　；　Ｈ７，３２；Ｎ　　２
４．３２ 例３４ １−（ベント−３−イニル）−４−プロピオンアミド−
１Ｈ−ぎ２ゾロ［３，４−ｂ）ぎりシン−５−Ｎ−（２
−７’ロペニル）−カルボキサミド（式１．Ｒａ＝ベン
ト−６−イニル、Ｒｂ＝−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、Ｒｃ＝ア
リル、Ｒｄ＝Ｈ）。

水素化ナトリウム（ヌショールにとかした５０％の懸濁
液１．１０ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（９０ｒＲＪ）にとかし
た攪拌懸濁液に、４−アミノ−１−（ベント−３−イニ
Ａ／）−ｉＨ−ピラゾロ〔６゜４−ｂ〕ピリジン−５−
Ｎ−（２−プ四ベニル）−カルボキサミド２．９４　ｇ
を刀口えた。攪拌４５分間後に、この溶液を、無水プロ
ピオン酸１３．５ｇを乾燥ＤＭＦ　６Ｑ　ｍｌにとかシ
タ攪拌溶液に８口えた。反応混合物を５分間攪拌し、次
いで水５ｄを２７０えることによって慎重に冷却した。

得られた溶液を１部分濃縮しく　ＤＭＦ約匈を除去）、
仄いで水中に注ぎ、エーテルで抽出した。

合したエーテル抽出物を濾過して、生成した小量の沈殿
物を得、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮すると、
黄色の粘着性固体３．２７９が得られた。この物質を、
シリカゾルでＥｚＯＡｃ　／ヘキサン４　：　５　（Ｖ
／Ｖ）を浴出剤として用いてクロマトグラフィーを行な
った。所望の生成物（Ｌ）、５８１の外に、原料のアリ
ルアミド１．１５９も得られた。所望の物質をトルエン
から再結晶させると、表題の化合物０．２３９　（６，
５％）が白色の結晶として得られた。　ｍ−ｐ、　１５
７．５〜１５８．７°Ｃ０ Ｃ１ｅＨ２１ＮｓＯ２の計算値：　Ｃ６３，７Ｌ］　；
　Ｈ６，２４；Ｎ　２０．６３ 実測値：　ｃ　６３．９５　；　Ｈ６，３３；Ｎ　２０
．６１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは水素、（１〜１０Ｃ）アルキル及び（１〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選ばれている；Ｒｃ及
   びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、それぞれ単独
   に水素、（１〜 １０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３
   〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜
   １０Ｃ）アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１
   〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６
   Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルキル、（１〜６Ｃ
   ）ハロアルケニル、フェニル、ベンジル及びチアゾリル
   からなる群から選ばれている、か又はＲｃ及びＲｄは結
   合している窒素と一緒に接合して場合により二重結合を
   有する４−〜７−員環を形成する；Ｒａが（１〜３Ｃ）
   アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及びＲｄの少くとも１
   つは（３〜１０Ｃ）アルケニル又は（３〜１０Ｃ）アル
   キニルを表わすものとする〕の化合物及びその７−Ｎ−
   オキシド、及び前記化合物の製薬上認容性酸付加塩又は
   その７−Ｎ−オキシド。 メチルブチル、１−及び２−エチルブチル、ｎ−ヘキシ
   ル、１−、２−、３−及び４−メチルペンチル、ｎ−ヘ
   プチル、ｎ−オクチル、アリル、ブト−３−エニル、ペ
   ント−４−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ペ
   ント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキシ−４−
   イニル及びヘキシ−５−イニルからなる群から選ばれ、
   Ｒｂは水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
   ヘプチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及ひバレ
   リルからなる群から選ばれ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ単
   独に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
   ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シク
   ロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シ
   クロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
   プロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロ
   ヘキシルエチル、アリル、プロパルジル、ブト−２−イ
   ニル、エトキシ、２−メトキシエチル、２，２，２−ト
   リフルオルエチル、３，３−ジクロルプロプ−２−エニ
   ル、フェニル、ベンジル及びチアゾリルからなる群から
   選ばれている、か又はＲｃ及びＲｄは接合する場合には
   、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及び３−ピロリ
   ン環から選ばれている、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒａはｎ−ペンチル、ペント−４−エニル、ペント
   −３−イニル及びペント−４−イニルからなる群から選
   ばれ、Ｒｂは水素、ｎ−ブチル及ひプロピオニルからな
   る群から選ばれ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ単独に水素、
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シク
   ロプロピルメチル、アリル、フロパルジル、ブト−２−
   イニル、３，３−ジクロルプロプ−２−エニル、２−メ
   トキシエチル、エトキシ及びベンジルからなる群から選
   ばれている、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒａは（３〜１０Ｃ）アルケニル及び（３〜１０Ｃ
   ）アルキニルからなる群から選ばれ、Ｒｃ及びＲｄはそ
   れぞれ単独に水素、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜６
   Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１
   〜６Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アルケニル及び（３
   〜１０Ｃ）アルキニルからなる群から選ばれ、Ｒａ、Ｒ
   ｃ及びＲｄは１−位に不飽和の炭素−炭素結合を有しな
   い、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキルであり、Ｒｃ及びＲ
   ｄの少くとも１つは（３〜１０Ｃ）アルケニル及び（３
   〜１０Ｃ）アルキニルからなる群から選ばれ、Ｒｃ及び
   Ｒｄは１−位に不飽和の炭素−炭素結合を有しない、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒａは（４〜５Ｃ）アルキルであり、Ｒｃ及びＲｄ
   は水素、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロ
   アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）
   アルキルからなる群から選ばれている、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７、Ｒｂは水素又は（１〜１．０Ｃ）アルカノイルであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒａは（３〜１０Ｃ）アルキニルである、特許請求
   の範囲第１項又は第４項記載の化合物。 ９、Ｒａは３−位又は４−位に三重結合を有する、特許
   請求の範囲第１、第４又は第８項記載の化合物。 １０、Ｒａはペント−３−イニルであり、Ｒｂ及びＲｄ
   はそれぞれ水素であり、Ｒｃはアリルである、特許請求
   の範囲第９項記載の化合物又はその塩酸塩。 １１、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸又は硝酸で生
   成した塩である、特許請求の範囲第１項から第１０項ま
   でのいずれか１項記載の化合物。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは水素、（１〜１０Ｃ）アルキル及び （１〜１０Ｃ）アルカノイルからなる群から選ばれてい
   る；Ｒｃ及びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、そ
   れぞれ単独に水素、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜６
   Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１
   〜６Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アルケニル、（３〜
   １０Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜
   ６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）
   ハロアルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルケニル、フェニル
   、ベンジル及びチアゾリルからなる群から選ばれている
   、か又はＲｃ及びＲｄは結合している窒素と一緒に接合
   して場合により二重結合を有する４−〜７−員環を形成
   する；Ｒａが（１〜３Ｃ）アルキルを表わす場合には、
   Ｒｃ及びＲｄの少くとも１つは（３〜１０Ｃ）アルケニ
   ル又は（３〜１０Ｃ）アルキニルを表わすものとする〕
   の化合物及びその７−Ｎ−オキシド、及び前記化合物の
   製薬上認容性酸付加塩又はその７−Ｎ−オキシドを製造
   する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ａはカルボン酸又はその活性誘導体を表わし、Ｒ
   ａ及びＲｂは前記のものを表わす〕の化合物を式：Ｒｃ
   ＲｄＮＨ〔式中Ｒｃ及びＲｄは前記のものを表わす〕の
   アミンと反応させ、その後式 I の前記化合物が遊離塩
   基の形で得られ、製薬上認容性酸付加塩が必要な場合に
   は、塩基を製薬上認容性陰イオンを放出する酸と反応さ
   せることを特徴とする、式 I の化合物及びその７−Ｎ
   −オキシド、及び前記化合物の製薬上認容性酸付加塩又
   はその７−Ｎ−オキシドの製造法。 １３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは（１〜１０Ｃ）アルカノイルから選ばれている
   ；Ｒｃ及びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、それ
   ぞれ単独に水素、（１〜 １０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３
   〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜
   １０Ｃ）アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１
   〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６
   Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルキル、（１〜６Ｃ
   ）ハロアルケニル、フェニル、ベンジル及びチアゾリル
   からなる群から選ばれている、か又はＲｃ及びＲｄは結
   合している窒素と一緒に接合して場合により二重結合を
   有する４−〜７−員環を形成する；Ｒａが（１〜３Ｃ）
   アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及びＲｄの少くとも１
   つは（３〜１０Ｃ）アルケニル又は（３〜１０Ｃ）アル
   キニルを表わすものとする〕の化合物及びその７−Ｎ−
   オキシド、及び前記化合物の製薬上認容性酸付加塩又は
   その７−Ｎ−オキシドを製造する方法において、Ｒｂが
   水素を表わす式 I の化合物をアシル化し、その後式 I
   の前記化合物が遊離塩基の形で得られ、製薬上認容性
   酸付加塩が必要な場合には、塩基を製薬上認容性陰イオ
   ンを放出する酸と反応させることを特徴とする、式 I
   の化合物及びその７−Ｎ−オキシド、及び前記化合物の
   製薬上認容性酸付加塩又はその７−Ｎ−オキシドの製造
   法。 １４、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは水素、（１〜１０Ｃ）アルキル及び（１〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選ばれている；Ｒｃ及
   びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、それぞれ単独
   に水素、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロ
   アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）ア
   ルキル、（３〜１０Ｃ）アルケニル、（３〜１０Ｃ）ア
   ルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アル
   コキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルキ
   ル、（１〜６Ｃ）ハロアルケニル、フェニル、ベンジル
   及びチアゾリルからなる群から選ばれている、か又はＲ
   ｃ及びＲｄは結合している窒素と一緒に接合して場合に
   より二重結合を有する４−〜７−員環を形成する；Ｒａ
   が（１〜３Ｃ）アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及びＲ
   ｄの少くとも１つは（３〜１０Ｃ）アルケニル又は（３
   〜１０Ｃ）アルキニルを表わすものとする〕の化合物及
   びその７−Ｎ−オキシド、及び前記化合物の製薬上認容
   性酸付加塩又はその７−Ｎ−オキシドを製造する方法に
   おいて、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは前記のものを表わす〕の化
   合物をアルキル化、アルケニル化又はアルキニル化し、
   その後式 I の前記化合物が遊離塩基の形で得られ、製
   薬上認容性酸付加塩が必要な場合には、塩基を製薬上認
   容性陰イオンを放出する酸と反応させることを特徴とす
   る、式 I の化合物及びその７−Ｎ−オキシド、及び前
   記化合物の製薬上認容性酸付加塩又はその７−Ｎ−オキ
   シドの製造法。 １５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは水素、（１〜１０Ｃ）アルキル及び（１〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選ばれている；Ｒｃ及
   びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、それぞれ単独
   に水素、（１〜 １０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３
   〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜
   １０Ｃ）アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１
   〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６
   Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルキル、（１〜６Ｃ
   ）ハロアルケニル、フェニル、ベンジル及びチアゾリル
   からなる群から選ばれている、か又はＲｃ及びＲｄは結
   合している窒素と一緒に接合して場合により二重結合を
   有する４−〜７−員環を形成する；Ｒａが（１〜３Ｃ）
   アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及びＲｄの少くとも１
   つは（３〜１０Ｃ）アルケニル又は（３〜１０Ｃ）アル
   キニルを表わすものとする〕の化合物及びその７−Ｎ−
   オキシド、及び前記化合物の製薬上認容性酸付加塩又は
   その７−Ｎ−オキシドを製造する方法において、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒｃ及びＲｄは前記のものを表わし、Ｒｅは置換
   性基を表わす〕の化合物を、式： Ｒｂ−ＮＨ＿２〔式中Ｒｂは前記のものを表わす〕の化
   合物と反応させ、その後式 I の前記化合物が遊離塩基
   の形で得られ、製薬上認容性酸付加塩が必要な場合には
   、塩基を製薬上認容性陰イオンを放出する酸と反応させ
   ることを特徴とする、式 I の化合物及びその７−Ｎ−
   オキシド、及び前記化合物の製薬上認容性酸付加塩又は
   その７−Ｎ−オキシドの製造法。 １６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）
   アルケニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（１〜１０Ｃ
   ）シアノアルキル、 （１〜１０Ｃ）ケトアルキル、（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キル及び（３〜１０Ｃ）ハロアルケニルからなる群から
   選ばれており、この場合それぞれのハロ基は弗素及び塩
   素からなる群から選んだハロゲン少くとも１個を有する
   ；Ｒｂは水素、（１〜１０Ｃ）アルキル及び（１〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選ばれている；Ｒｃ及
   びＲｄは同一か又は異なつていてもよく、それぞれ単独
   に水素、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロ
   アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）ア
   ルキル、（３〜１０Ｃ）アルケニル、（３〜１０Ｃ）ア
   ルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アル
   コキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）ハロアルキ
   ル、（１〜６Ｃ）ハロアルケニル、フェニル、ベンジル
   及びチアゾリルからなる群から選ばれている、か又はＲ
   ｃ及びＲｄは結合している窒素と一緒に接合して場合に
   より二重結合を有する４−〜７−員環を形成する；Ｒａ
   が（１〜３Ｃ）アルキルを表わす場合には、Ｒｃ及びＲ
   ｄの少くとも１つは（３〜１０Ｃ）アルケニル又は（３
   〜１０Ｃ）アルキニルを表わすものとする〕の化合物及
   びその７−Ｎ−オキシド、及び前記化合物の製薬上認容
   性酸付加塩又はその７−Ｎ−オキシドを、非毒性の製薬
   上認容性希釈剤又は担持剤と結合して含有し不安除去作
   用を有する製薬組成物。 １７、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒｅは置換性基を表わし、Ｒｆは（１〜６Ｃ）ア
   ルキルを表わす〕の化合物を製造する方法において、 （ａ）式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒｅ及びＲｆは前記のものを表わし、Ｒｇは水素
   又は（１〜６Ｃ）アルキルを表わす〕の化合物を、Ｎ−
   ブロム−サクシンイミドと光の存在で反応させると、式
   VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは前記のものを表わす〕の化
   合物が得られ、 （ｂ）式VIIIの化合物を酸又は塩基と反応させることを
   特徴とする、式Ｖの化合物の製造法。