NO853923L

NO853923L - Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive amid- derivater.

Info

Publication number: NO853923L
Application number: NO853923A
Authority: NO
Inventors: Thomas Michael Bare
Original assignee: Ici America Inc
Priority date: 1984-10-04
Filing date: 1985-10-03
Publication date: 1986-04-07
Also published as: PT81246B; FI853859L; DK454685A; EP0180318A1; ZA857173B; CN85107874A; KR860003252A; PT81246A; JPS6191188A; GB8522642D0; EP0180318B1; GB8425104D0; ZM7585A1; AU573899B2; ES8703464A1; AU4759785A; DE3584608D1; ATE69228T1; GR852395B; NZ213697A

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av pyrazoloC3,4-b]pyridinamider som er anxiolytiske midler.

I henhold til oppfinnelsen er det gitt fremgangsmåte for fremstilling av et amidderivat med formel I:

hvori

Ra er valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, cyanoalkyler og keto-alkyler;

Rb er hydrogen, alkyl eller alkanoyl;

Rc og Rd kan være like eller forskjellige og velges begge uavhengig fra gruppen sombestår av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, fenyll benzyl og tiazolyl, eller Rc og Rd er forbundet og danner sammen med nitrogenet som de er tilknyttet, en 4- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding;

og 7-N-oksyder derav;

forutsatt at hvis Ra er (1-3C)alkyl, er minst én av Rc og Rd (3-10C)-alkenyl eller (3-10C)alkynyl,

og de farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter derav, inkludert de av 7-N-oksydene.

En spesiell betydning av Ra er (1-10C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkynyl, (1-10C)cyanoalkyl, (1-10C)ketoalkyl, (1-10C)-halogenalkyl eller (3-10C)halogenalkenyl, hvori hver av halogengruppene har minst ett halogen som er valgt fra gruppen som består av fluor og klor, fortrinnsvis fluor; Ra kan være, for eksempel, (4-10C)alkyl, (såsom (4-5C)alkyl), (3-10C)alkenyl, for eksempel (4-6C)alkenyl, såsom (5C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl, for eksempel (4-6C)alkynyl, såsom (5C)alkynyl, hvorav (3-10C)-alkynyl er spesielt foretrukket. Særlige betydninger av Ra omfatter n-pentyl, pent-4-enyl, pent-3-ynyl og pent-4-ynyl; andre betydninger av Ra omfatter, men er ikke begrenset til 1-, 2-eller 3-metylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, n-heksyl, 1-, 2-, 3-eller 4-metylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, allyl, but-3-enyl, 2-metylprop-2-enyl, heks-4-ynyl eller heks-5-ynyl.

En spesiell betydning av Rb er hydrogen, (1-10C)alkyl eller (1-10C)alkanoyl. Således omfatter spesielle betydninger av Rb, for eksempel hydrogen, n-nutyl og propionyl; andre betydninger av Rb omfatter, men er ikke begrenset til, etyl, n-propyl, n-pentyl, acetyl, butyryl eller valeryl. Det er foretrukket at Rb er hydrogen eller (1-10C)alkanoyl.

En spesiell betydning av Rc eller Rd er hydrogen, (1-10C)-alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-6C)alkyl, (3-10C)-alkenyl, (3-10C)alkynyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy(2-6C)alkyl, (1-6C)halogenalkyl, (1-6C)halogenalkenyl, fenyl, benzyl eller tiazolyl, for eksempel hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyletyl, 2-cykloheksyletyl, allyl, propargyl, but-2-ynyl, etoksy, 2-metoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3,3-diklorprop-2-enyl, fenyl, benzyl eller tiazolyl. Således kan Rc og Rd for eksempel velges uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, allyl, propargyl, but-2-ynyl, 3,3-diklorprop-2-enyl, 2-metoksyetyl , etoksy og benzyl. . En spesiell betydning av ringen som dannes når Rc og Rd er forent, er en azetidin-, pyrrolidin-, piperidin- eller 3-pyrrolin-ring.

Et spesielt syreaddisjonssalt er ett dannet med saltsyre, hydrogenbrom-, svovel- eller salpetersyre.

Mer spesielle utvalg av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan finnes i de følgende tre kategorier satt opp i henhold til deres preferanseorden. (1) Den mest foretrukne gruppe forbindelser, er de hvori Ra er (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl og Rc og Rd hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen, (1-10C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-6C)alkyl, (3-10C)alkenyl og (3-10C)-alkynyl. (2) Den nest mest foretrukne gruppe forbindelser er de hvori Ra er (1-10C)alkyl og minst én av Rc og Rd er valgt å være en (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl. (3) En tredje gruppe forbindelser er de hvori Ra er (4-5C)alkyl og både Rc og Rd er valgt fra gruppen som består av hydrogen, (1-10C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl og (3-6C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl,

forutsatt at for gruppene 1 og 2, har Ra, Rc og Rd ingen umettede karbon-karbonbindinger i "1"-posisjon.

En særlig foretrukket gruppe forbindelser er de med formel I i gruppe 1 hvori Ra er alkynyl, hvor de mest foretrukne forbindelse er de som har en trippelbinding i "3"- eller '^"-posisjon.

Den mest foretrukne forbindelse er 4-amino-1-(pent-3-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-N-(2-propenyl)-karboksamid og dens hydrogenkloridsalt (eksempel 20).

Forbindelse med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjent for fremstilling av kjemiske analoge forbindelser. Således er de følgende reaksjoner gitt i henhold til oppfinnelsen, Ra, Rb, Rc og Rd har de betydninger som er angitt ovenfor hvis ikke annet er indikert.

(a) omsetning av en forbindelse med formel II:

hvor A er en syre (-C00H) eller et aktivert derivat derav, for eksempel ester, syreklorid (foretrukket), anhydrid eller acyl-imidazol, med et amin med formel RcRdNH; (b) for de forbindelser hvori Rb er alkanoyl, acylering av forbindelser med formel I hvori Rb er hydrogen; (c) alkylering, alkenylering eller alkynylering av en forbindelse med formel III: (d) omsetning av en forbindelse med formel IV:

hvori Re er et radikal som kan erstattes, for eksempel etoksy, klor, brom, jod, med en forbindelse med formel Rb-Nr^; og hvoretter, når forbindelsen med formel I er dannet, for eksempel i form av en fri base, og et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt er nødvendig, basen kan omsettes med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.

Utgangsmaterialet med formel II til bruk i reaksjon (a) kan fremstilles ved alkylering, alkenylering eller alkynylering av en forbindelse med formel V: hvor Rf er (1-6C)alkyl, (for eksempel, etyl-4-etoksy-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylat) og gi en forbindelse med formel VI:

med påfølgende reaksjon av forbindelsen med formel VI med et amin med formel Rb-NH2og, om nødvendig, hydrolyse av esteren for å danne den tilsvarende syre (hvorfra et egnet aktivert derivat såsom et syreklorid, kan fremstilles om nødvendig), for eksempel som vist i eksempel 19.

Utgangsmaterialet med formel III til bruk i reaksjon (c) kan fremstilles på tilsvarende måte, men ved å utelate det første alkylerings-, alkenylerings- eller alkynyleringstrinnet og omsette syren eller aktivert derivat med et passende amin for å få en forbindelse med formel III.

Forbindelsene i materialet V kan fremstilles som følgende: En forbindelse med formel VII, der Rg er hydrogen eller et alkyl, for eksempel (1-6C)alkyl, omsettes med N-bromsuksinimid (NBS) og gir en forbindelse med formel VIII:

En forbindelse med formel VIII kan deretter omsettes under sure eller basiske forhold (for eksempel, Na2C02i vann eller vandig saltsyre i acetylnitril) slik at det gir en forbindelse med formel V. Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåtene som er beskrevet i US-patent 3 755 340 til Hoehn et al.

Utgangsmaterialet med formel IV til bruk i reaksjon (d) kan fremstilles ved hydrolyse av et etyl-1-alkyl-, 1-alkenyl- eller 1-alkynyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylat-derivat med formel VI som bærer gruppen Re (for eksempel etoksy) i 4-posisjon, etterfulgt av omsetning av 5-karboksylsyren eller et aktivert derivat derav, med et amin med formel RcRdNH i en reaksjon analog med reaksjon (a).

Som angitt ovenfor, er forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, anxiolytiske midler. Denne virkning kan demonstreres ved den "Shock-Induced Suppression of Drinking (Rats)"-test(SSD) som er beskrevet i Pharmacology Bio-chemistry and Behaviour, 1980, vol. 12, sidene 819-821. Denne test kan utføres som følgende: Hannrotter i vektområdet 200 til 220 g blir berøvet vann i 48 timer og berøvet føde i 24 timer før testen. Normalt blir rottene intubert oralt (5 ml/kg) med den valgte konsentrasjon av testforbindelse (basert på mg/kg kroppsvekt). Konsentrasjoner som ble undersøkt varierte fra rundt 0,78 mg/kg til 50 mg/kg. Hjelpestoff-kontrollgruppen av rotter blir også intubert gjennom munnen. En positiv kontrollgruppe rotter får også administrert oralt en kontrolldose av 18 mg/kg klordiazepoksyd. Tilfeldig ut-velgelse av rottene blir benyttet ved dosetilførsel. Rottene returneres til buret i én time. 60 minutter etter administrering av medikamentet, blir rottene rolig fjernet fra buret sitt og bakføttene overstrøket med Signa elektrodegel laget av Parker Laboratories of Orange, New Jersey. Når det brukes intraperi-toneal (i.p.) administrering, er fremgangsmåten identisk bortsett fra at medikamentet administreres (med den valgte dose i et volum på 5 ml/kg) 30 minutter før testing. Rotten plasseres på gulvet i kammeret med ansiktet mot slikkerøret. Dyret får 5 minutter til ågjøre 20 slikke-"svar" og får deretter det første sjokk (0,5 mA). Hvis dette "svaret" ikke forekommer, blir dyret fjernet og tatt ut av undersøkelsen. Hvis det gjøres 20 slikke-"svar", får dyret nok 3 minutter og i løpet av denne tiden følges hvert 20. slikk av et 0,5 Ma sjokk. Denne tiden startes, telles og avsluttes automatisk. Antall slikk og sjokk registreres. Virkningen av forbindelsen som er testet, vurderes ved å sammen-ligne middelverdien av sjokk i gruppen som er tilført testfor-bindelsen, med både middelverdien for sjokk i hjelpestoff- og positiv kontroll-gruppene ved en Students t-test. Generelt indikerer en økning i antall sjokk som er mottatt, sammenlignet med kontrollen, anti-konflikt- eller anti-angst-virkningen av forbindelsen.

Forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen viste aktivitet i SSD-testen.

Et farmasøytisk preparat kan inneholde et amidderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller hjelpestoff.

Det farmasøytiske preparat kan for eksempel, være i en form som er egnet til oral, rektal eller parenteral administrering, for hvilke formål det kan lages til på måter som er kjent innen faget, i form av, for eksempel tabletter, kapsler, vandige eller olje-oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppositorier, eller sterile oppløsninger eller suspensjoner i vann eller olje, som kan injiseres.

Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet til oral administrering i enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 5 mg og 500 mg av amidderivatet, eller et egnet til intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel et sterilt preparat til injeksjon som inneholder mellom 0,1 % til 10 % i vekt av amidderivatet.

Det farmasøytiske preparat blir vanligvis administrert til et pattedyr for å dempe angst og spenning, på samme måte som den som brukes for klordiazepoksyd, nødvendige hensyn må taes i doseringsnivået når det gjelder styrke og varighet av virkningen til amidderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen, i forhold til klordiazepoksydet. Således vil hvert individ motta en oral dose på mellom 0,5 mg og 200 mg, fortrinnsvis mellom 0,5 mg og 50 mg amidderivat, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose melom 0,05 mg og 50 mg, og fortrinnsvis melom 0,05 mg og 10 mg av amidderivatet, preparatet administreres én til fire ganger daglig. Den rektale dose vil være omtrent den samme som den orale dose.

Oppfinnelsen er illustrert men ikke begrenset av de følgende eksempler hvori temperaturer er i grader Celsius og de følgende forkortelser er brukt: DMF (dimetylformamid); Et (-CF^CH-j); EtOAc (etylacetat); MeOH (metanol); EtOH (etanol); eter (dietyl-eter); THF (tetrahydrofuran); v/v (vekt/vekt), vol/vol (volum/- volum); s.p. (smeltepunkt); g (gram); ml (milliliter); dekomp.

(dekomponering). Kjemiske symboler har sin vanlige betydning om ikke annet er angitt.

Eksempel 1

4- amino- 1- n- pentvl- 1H- pvrazolo[ 3, 4- b] Pvridin- 5- karboksamid

(Formel I, Ra = n-pentyl, Rb = Rc = Rd = H)

En blanding av etyl-4-klor-1-n-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylat (denne forbindelsen kan fremstilles som beskrevet i europeisk patent publikasjon nr. 96 995, for eksempel, eksempel 11c) (24,88 g) og flytende ammoniakk (60 ml) ble varmet i en trykkbeholder av rustfritt stål ved 90-100° i 12 timer. Overskuddet av ammoniakk fikk dampe bort og det faste hvite residuet ble triturert med vann. Det samlede faste stoff (24 g), en blanding av 4-aminoetylester og amid, ble løst opp i en blanding av EtOH (210 ml), natriumhydroksyd (13,5 g) og vann (24 ml), og blandingen ble varmet ved 45-50° i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og resten ble løst opp i vann og ekstrahert med EtOAc og deretter med eter. De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^), filtrert, og oppløsningsmidlet dampet bort. Det gjenværende faste stoff ble renset ved kromatografi på silikagel med bruk av MeOH/kloroform 7:93 vol/vol til utvasking, og produktet ble omkrystallisert fra EtOH og ga tittelforbindelsen (1,23 g, 5,9 %), s.p. 201-201,9°.

Eksempel 2

4- amino- 1- n- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pvridin- 5- n- propvlkarboks-amid (Formel I,Ra = n-pentyl, Rb = Rc = H, Rd = n-propyl)

Til en rørt suspensjon av 4-amino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (som kan fremstilles som beskrevet nedenfor eller som beskrevet i europeisk patent publikasjon nr. 96 995, for eksempel, eksempel 11e) (0,96 g) i kloroform (15 ml) ble det tilsatt tionylklorid (1,8 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter avkjølt i et isbad og behandlet med n-propylamin (3,3 g) under kraftig røring. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble deretter vasket med vann inntil vaskevæsken var nøytral. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og oppløsningsmidlet ble dampet bort. Det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen og ga tittelforbindelsen (0,77 g, 72 %), s.p. 142,8-144,8.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følgende. Det vandige laget fra NaOH-hydrolysen i eksempel 1, ble filtrert gjennom diatoméjord og surgjort med eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann og lufttørret og ga 4-amino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (17,01 g, 81 %). En prøve hadde et smeltepunkt på 253-254° (dekomp.) etter omkrystalliserng fra EtOH.

Eksempler 3- 6

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt, med bruk av de passende aminer som utgangsmateriale, og de følgende forbindelser med formel I ble fremstilt.

Eksempel 7

4- amino- 1- n- pentvl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pvridin- 5-( N- propvl- N-metvl) karboksamid- hvdrogenklorid (Formel I som et hydrogenklorid, Ra = n-pentyl, Rb = H, Rc = n-proyl, Rd = metyl)

Til en rørt suspensjon av 4-amino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (0,96 ) i kloroform ble det tilsatt tionylklorid (0,69 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, deretter avkjølt i et isbad og behandlet med N-metylpropylamin (1,71 g). Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble deretter vasket med vann inntil vaskevæsken var nøytral. Det organiske laget ble tørret (MgS04) og dampet inn og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med bruk av heksan/EtOAc 1:2 vol/vol til utvasking. Det rensede produkt ble løst opp i EtOH (4 ml) og HC1 i eter ble tilsatt. Det resul terende bunnfall ble samlet, vasket med EtOH/eter og tørret, og ga tittelforbindelsen (1,03 g, 78 %), s.p. 151,5-153°.

Eksemplene 8- 11

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt med bruk av de passende aminer som utgangsmaterialer og med isolering av produktet som hydrogenkloridsaltet. De følgende forbindelser med formel I, som sine hydrogenkloridsalter, ble således fremstilt.

Eksempel 12

4- amino- 1- n- pentvl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b3 pyridin- 5- N-( 2- metoksvetvl)-karboksamid (Formel I,Ra = n-pentyl, Rb = Rc = H, Rd = 2-metoksyetyl)

Til en rørt suspensjon av 4-amino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (1,03 g) i kloroform (15 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,73 g). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer, ble den resulterende blakkede oppløsning tilsatt til en rørt, iskald oppløsning av 2-metoksyetylamin (1,87 g) i kloroform (25 ml). Etter røring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med kloroform. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgS04) og dampet inn, og resten ble omkrystallisert fra toluen/heksan og ga tittelforbindelsen (0,98 g, 77 %), s.p. 114-115°.

Eksempler 13- 18

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt, med bruk av de passende aminer som utgangsmaterialer, og de følgende forbindelser med formel I, som sine hydrogenkloridsalter, ble fremstilt.

Eksempel 19

a. 4- amino- 1--( pent- 3- vnvl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- N-( 2- propynyl) karboksamid (Formel I, Ra = pent-3-ynyl, Rb = Rc = H, Rd = propargyl)

Til en rørt suspensjon av 4-amino-1-(pent-3-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (0,8 g) i kloroform (15 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,58 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter avkjølt i isbad, og denne opp-løsningen av syreklorid ble deretter behandlet med propargylamin (1,1 g). Den tykke reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur, ble fortynnet med EtOAc og helt i vann. Det organiske laget ble skilt fra, vasket med vann, tørret (MgSO^) og dampet inn. Resten ble renset ved kromatografi på en kort kolonne av silikagel med bruk av EtOAc til utvasking. Produktet ble omkrystallisert fra toluen/EtOAc og ga tittelforbindelsen (0,69 g, 74 %), s.p. 192,0-193,1°.

b. Etyl- 4- etoisv- 1- vinyl- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pvridin- 5- karboksy-lat

En suspensjon av etyl-1-etyl-4-etoksy-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylat (som kan fremstilles som beskrevet i US-patent 3 755 340, for eksempel, eksempel 1c) (14,24 g) og N-bromsuksinimid (21,2 g) i karbontetraklorid (109 mol) ble rørt og varmet med tilbakeløp mens det ble bestrålt med en høyfjellssol (Westinghouse 250 watt). Etter 1,5 timer ble blandingen avkjølt (isbad) og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vann, tørret (MgS04) og dampet inn og ga etyl-4-etoksy-1-vinyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylat som en gul olje.

c. Etvl- 4- etoksv- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- karboksvlat

En oppløsning av 1-vinyl-derivatet fra eksempel 19b i THF (112 ml) ble behandlet med en mettet vandig natriumkarbonatopp-løsning (67 ml) og vann (69 ml). Oppløsningen ble rørt kraftig i 28 timer ved romtemperatur og det bunnfelte faste stoff ble samlet. Det faste stoff ble vasket med vann, lufttørret og omkrystallisert fra EtOAc og ga tittelforbindelsen, s.p. 187,2-187,8°.

d. Etvl- 4- etoksy- 1- pent- 3- vnvl- 1H- pyrazoloC 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylat

En blanding av etyl-4-etoksy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylatet fra eksempel 19c (8,13 g) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat (14,3 g) og 1-brom-3-pentyn (10,7 g) i tørr DMF (58 ml) ble rørt ved 55-60° i 4,5 timer. Ytterligere mengder 1-brom-3-pentyn (5,3 g) og kaliumkarbonat (14,3 g) ble tilsatt etter 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet ble dampet inn ved 45°-50°. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter og EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgS04) og dampet inn. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med bruk av EtOAc/heksan 1:1 vol/vol til utvasking og ga tittelforbindelsen, s.p. 93-95°, etter omkrystallisering fra toluen.

e. Etyl- 4- amino- 1-( pent- 3- ynvl)- 1H- pyrazolo-[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboksylat (Formel II, Ra = pent-3-ynyl, Rb = H, A =

-C02Et)

En blanding av 1-(pent-3-ynyl)derivatet fra eksempel 19d (7,6 g), EtOH (10 ml) og flytende ammoniakk (60 ml) ble varmet til 75°-80° i en trykkbeholder av rustfritt stål i 12 timer. Karet fikk bli avkjølt og overskudd av ammoniakk fikk fordampe. Resten ble triturert med vann (100 ml) og det resulterende faste stoff lufttørret og ga tittelforbindelsen, s.p. 195,8-196,6°.

f. 4- amino- 1- z8pent- 3- vnvl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboks<y>lsvre (Formel II, Ra = pent-3-ynyl, Rb = H, A =

-C00H)

En rørt oppløsning av 4-amino-dervatet fra eksempel 19e

(6,1 g) i EtOH (55 ml) som inneholdt natriumhydroksyd (3,6 g) og vann (6,6 ml) ble varmet ved 45-50° i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet løst opp i vann (100 ml). Denne oppløsningen ble vasket med eter, filtrert gjennom diatoméjord og pH justert til 6 med eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble samlet, vasket med vann og tørret over ?2®5* va^uum°9ga tittelforbindelsen, s.p. 233-236 (dekomp.), etter omkrystalliserng fra EtOH/vann. ;Eksempel 20 ;a. 4- amino- 1-( pent- 3- ynyl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- N-( 2-propeny1) karboksamid (Formel I, Ra = pent-3-ynyl, Rb = H, Rc = allyl, Rd = H) ;Til en rørt suspensjon av 0,80 g av 4-amino-1-(pent-3-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre som fremstilt i eksempel 19f, i 15 ml kloroform, ble det tilsatt tionylklorid (0,58 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter avkjølt i et isbad og denne oppløsningen av syreklorid ble behandlet med allylamin (1,1 g). Reaksjonsblandingen fikk bli oppvarmet til romtemperatur, ble fortynnet med EtOAc og helt i vann. Det organiske laget ble skilt fra, vasket med vann, tørret (MgSO^) og dampet inn. Residuet ble renset ved kromatografering på en kort kolonne av silikagel med bruk av EtOAc til utvasking. Produktet ble omkrystallisert fra toluen/EtOAc og ga tittelforbindelsen (0,74 g, 80 %) som hvite krystaller, s.p. 180,5-181,5°. ;Beregnet for C15<H>17<N>5<0:>C, 63,59; H, 6,05; N, 24,72 ;Funnet C, 63,77; H, 6,06; N, 24,67. ;b. 4- amino- 1-( pent- 3- vnvl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pvridin- 5- N-( 2-propenvl) karboksamid- hydrogenklorid (Formel I som et hydrogenklorid, Ra = pent-3-ynyl, Rb = H, Rc = allyl, ;Rd = H) ;HC1 i eter ble tilsatt til en oppløsning av 4-amino-1-(pent-3- ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-N-allylkarboksamid (1,0 g) fremkommet ved fremgangsmåten i eksempel 20a, i 10 ml varm EtOH. Et bunnfall ble dannet og ble samlet, vasket med eter, og luft-tørret og ga 1,0 g hvite krystaller. Omkrystallisering fra etanol ga 0,80 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, s.p. 214-214,8°. ;Beregnet for ?N50.HC1: C, 56,34; H, 5,67; N, 21,90 Funnet : C, 56,28; H, 5,72; N, 21,83 ;Eksempel 21 ;4- amino- 1-( pent- 3- ynvl)- 1H- Pvrazolo-[ 3. 4- b] pyridin- 5- N- cvklo-<p>ropylmetylkarboksamid (Formel I, Ra = pent-3-ynyl, Rb = Rd = H, Rc = -CH2) ;Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt med bruk av cyklopropylmetylarain i stedet for propargylamin. Smelte-punktet for forbindelsen som ble dannet var 183,8-185,0°. ;Eksempel 22 ;4- amino- 1 -( pent- 3- ynyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-( N- 2- propy-nyl- N- metyl)- karboksamid- hydrogenklorid (Formel I som et hydrogenklorid, Ra = pent-3-ynyl, Rb = H, Rc = propargyl, ;Rd = metyl) ;Til en avkjølt kloroformoppløsning av syrekloridet fremstilt som i eksempel 19a ut fra 0,8 g syre, ble det tilsatt N-metyl-propargylamin (1,8 g). Blandingen fikk bli oppvarmet til romtemperatur, ble helt i vann og ekstrahert med kloroform. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgS04) og dampet inn. Den gjenværende olje ble løst opp i et minimum av EtOH, oppløsningen filtrert og til filtratet ble tilsatt HC1 i eter. Omkrystallisering av bunnfallet fra EtOH/eter ga tittelforbindelsen (0,59 g, 54 %), s.p. 179,8-181,8°. ;Eksempler 23- 24 ;Fremgansgmåten som er beskrevet i eksempel 22 ble gjentatt med bruk av de passende aminer som utgangsmaterialer, og de følgende forbindelser med formel I, som sine hydrogenkloridsalter ble fremstilt. ; Eksempler 25- 26 ;Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt med bruk av de rette aminer som utgangsmaterialer, og de følgende forbindelser med formel I ble fremstilt, som oppført i tabell I. ; Eksempel 27 ;4- amino- 1-( pent- 3- ynvl)- IH- pyrazolo-[ 3, 4~ b] pyridin- 5- N- propyl-karboksamid (Formel I, Ra = pent-3-ynyl, Rb = Rd = H, ;Rc = propyl) ;Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt med bruk av propylamin som utgangsmateriale for å fremstille tittelforbindelsen. Forbindelsen hadde et smeltepunkt på 184,2-185,8°. ;Beregnet for C15H19N50: C, 63,14; H, 6,71; N, 24,54 ;Funnet C, 63,16; H, 6,68; N, 24,49 ;Eksempel 28 ;4- n- butvlamino- 1- n- pentvl- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b]- pvridin- 5- N-( 2-propenyl) karboksamid (Formel I, Ra = n-pentyl, Rb = n-butyl, ;Rc = allyl, Rd = H) ;Til en rørt suspensjon av 1,02 g 4-n-butylamino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre i 10 ml kloroform, ble det tilsatt 0,5 g tionylklorid. Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter tilsatt til en kald rørt oppløsning av 0,86 g allylamin i 20 ml kloroform. Etter røring i 15 minutter ble den resulterende blandingen helt i vann og det organiske laget skit fra, vasket med vann og fortynnet vandig natriumbikarbonat, og tørret over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert og etterlot 1,17 g av et gulbrunt fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen/heksan 1:2 (vol/vol) og ga 1,00 g (87 %) av tittelforbindelsen som hvite nåler, s.p. 105-108°. ;Beregnet for C15H29<N>5<0:><C>'66,44; H, 8,51; N, 20,39 ;Funnet C, 66,32; H, 8,42; N, 20,32 ;b. Etyl- 4- n- butylamino- 1- n- pentvl- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboksvlat (Formel II, Ra = n-pentyl, Rb = n-butyl, ;A = C02Et) ;En oppløsning av 5,00 g etyl-4-klor-1-n-pentyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-karboksylat (denne forbindelsen kan fremstilles som beskrevet i europeisk patent publikasjon nr. 96995) og 3,09 g n-butylamin i 15 ml toluen ble varmet ved 85-95° i 4 timer. ' Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med eter, og vasket flere ganger med vann. Etter tørring over MgSO^, ble eteroppløsningen konsentrert og etterlot 5,77 g av en lysebrun olje. Denne oljen ble kromatografert over silikagel med bruk av aceton/heksan 5:95 (vol/vol) til utvasking. Fraksjonene som inneholdt produktet ble forent og konsentrert og ga 5,34 g (95 %) av produktet som en lys gul olje. Til bestemmelse ble en liten porsjon overført til sitt HCl-salt som hvite krystaller med smeltepunkt på 160-161°. c. 4- n- butylamino- 1- n- pentvl- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboksvlsvre (Formel II, Ra = n-pentyl, Rb = n-butyl, ;A = -C00H) ;En oppløsning av 4,03 g av aminoesteren fra eksempel 28b og 1,93 g natriumhydroksyd i 30 ml etanol som inneholder 3,5 ml vann, ble varmet ved 45° i 2 timer og deretter konsentrert for å fjerne mesteparten av etanolen. Resten ble løst opp i 50 ml vann og den resulterende oppløsning ble surgjort med eddiksyre. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med flere porsjoner etylacetat og metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert, og etterlot et hvitt fast stoff. Omkrystallisering av dette faste stoffet fra etanol ga 3,65 g (91 %) av tittelforbindelsen som hvite plater, s.p. 154-155°. ;Eksempel 29 ;a. 4- amino- 1-( pent- 4- ynvl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- N-( 2-propenyl)- karboksamid (Formel I, Ra = pent-4-ynyl, Rb = H, Rc = allyl, Rd = H) ;Til en rørt oppløsning av 1,08 g av aminosyren fra eksempel 29d i 20 ml DMF ble det tilsatt 0,79 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 3 timer, ble 0,76 g allylamin tilsatt og den resulterende oppløsning ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den resulterende blanding ble ektrahert med EtOAc. De forente ekstrakter ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 0,90 g av en lys gul olje som krystalliserte langsomt. Omkrystallisering fra toluen ga 0,64 g (51 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, s.p. 117,5-119°. ;Beregnet for<C>15<H>1?<N>5<0:>C, 63,58;H, 6,05; N, 24,72 ;Funnet : C, 63,50; H, 5,96; N, 24,86. ;b. Etvl- 4- etoksy- 1-( pent- 4- vnvl)- 1H- PvrazoloC 3. 4- b] pyridin- 5-karboksylat ;En blanding av 3,78 g etyl-4-etoksy-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylat, 3,90 g 1 -jod-4-pentyn og 6,68 g pulverisert vannfritt kaliumkarbonat i 27 ml tørr DMF ble rørt ved 50-60° i 1 time. Blandingen ble avkjølt, helt i vann, og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc. De forente ekstrakter ble vasket med vann ogNaCl-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert og etterlot 5,42 g av en mørk olje som krystalliserte sakte. Dette materiale ble kromatografert på silikagel med bruk av EtOAc/heksan 1:2 (vl/vol) til utvasking og ga 3,03 g ;(62 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. En liten mengde ble omkrystallisert fra toluen og ga hvite krystaller, s.p. 84-85,5°. c. Etyl- 4- amino- 1-( pent- 4- ynvl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboksvlat (Formel II, Ra = pent-4-ynyl, Rb = H, ;A = -C02Et) ;En blanding av forbindelsen fra eksempel 29b (2,87 g) i ;80 ml etanol mettet med ammoniakk i en trykkbeholder av rustfritt stål foret med glass, ble varmet ved 105-110° i 14 timer. Beholderen fikk avkjøles og reaksjonsblandingen ble konsentrert og ga 2,61 g av et lyst gult fast stoff. Omkrystallisering av dette materialet fra toluen/heksan ga 1,64 g (63 %) av tittelforbindelsen som blekt gule krystaller, s.p. 132,5-133,5°. ;d. 4- amino- 1-( pent- 4- vnyl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- karb-oksylsyre (Formel II, Ra = pent-4-ynyl, Rb = H, A = -C00H) ;En rørt oppløsning av forbindelsen ovenfor fra eksempel 29c (1,64 g) i EtOH (15 ml) som inneholdt natriumhydroksyd (0,99 g) og vann (2 ml) ble varmet ved 45-55° i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert for å fjerne mesteparten av EtOH og residuet løstes opp i vann. Den resulterende oppløsning ble surgjort med fortynnet vandig HC1, hvorved det ble dannet et bunnfall. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann, lufttørret og deretter tørret over P2°5* vaKUUm oa qa 1,03 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, s.p. 214° (dekomp.).

Eksempel 30

a. 4- amino- 1-( pent- 4- envl)- 1H- Pvrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- N-( 2-propenyl)- karboksamid (Formel I, Ra = Pent-4-enyl,

Rb = Rd = H, Rc = allyl)

Til en rørt oppløsning av 1,08 g av aminosyren fra eksempel 30d i 20 ml DMF ble det tilsatt 0,86 g 1,1<1->karbonyldiimidazol. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 3 timer, ble 0,76 g allylamin tilsatt og den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert, og konsentrert og etterlot 1,50 g av et klebrig krystallinsk fast stoff. Omkrystallisering fra toluen ga 0,85 g (68 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 123-124°.

Beregnet for C15H19<N>5<0:>C, 63,14;H, 6,71; N, 24,55

Funnet C, 63,38; H, 6,69; N, 24,29.

b. Etyl- 4- etoksy- 1-( pent- 4- enyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5-karboksylat

En blanding av 5,00 g etyl-4-etoksy-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylat, 3,96 g 1-brom-4-penten og 8,83 g pulverisert vannfritt kaliumkarbonat i 36 ml vannfritt DMF ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 55-60° i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, tørret (MgSO^), filtrert og konsentrert og etterlot 6,81 g av en mørk, halvfast masse. Dette materialet ble kromatografert på silikagel med bruk av heksan/EtOAc 2:1 (vol/vol) til utvasking og ga 4,34 g (67 %) av tittelforbindelsen som et lys brunt fast stoff. En liten mengde ble omkrystallisert fra heksan og ga gulbrune krystaller, s.p. 61-62. c. Etvl- 4- amino- 1-( pent- 4- enyl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboks<y>lat (Formel II, Ra = pent-4-enyl, Rb = H,

A = -C02Et)

En blanding av forbindelsen fra eksempel 30b (4,14 g) i

80 ml EtOH mettet med ammoniakk, ble varmet i et målekar av rustfritt stål ved 80-100° i 12 timer. Karet fikk bli avkjølt og reaksjonsblandingen ble konsentrert og etterlot 3,72 g (99 %) av tittelforbindelsen som et gulbrunt fast stoff. En liten mengde ble omkrystallisert fra toluen/heksan og ga hvite plater, s.p. 130-131°.

d. 4- amino- 1-( pent- 4- enyl)- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- karb-oksylsyre (Formel II, Ra = pent-4-enyl, Rb = H, A = -C00H)

En rørt oppløsning av 4-aminoforbindelsen fra eksempel 30c (3,52 g) i EtOH (32 ml) som inneholdt natriumhydroksyd (2,09 g) og vann (4,25 ml) ble varmet ved 45-55° i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet løst opp i vann. Den resulterende oppløsning ble surgjort med fortynnet vandig HC1, hvoretter et gulbrunt bunnfall ble dannet. Bunnfallet ble samlet og vasket med vann, lufttørret og deretter tørret i vakuum, over P2°5 og aa 2»289av tittelforbindelsen som et gulbrunt fast stoff.

Eksempel 31

4- amino- 1-( pent- 4- enyl)- 1H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 5- N- metvl- N-( 2- propvnyl)- karboksamid- hydrogenklorid (Formel I som et hydrogen-klorid, Ra = pent-4-enyl, Rb = H, Rc = propargyl, Rd = metyl)

Til en rørt oppløsning av 1,00 g 4-amino-1-(pent-4-enyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre, fremstilt som ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 30d, i 18 ml DMF, ble tilsatt 0,80 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 3 timer, ble 0,82 g N-metylpropargyl-amin tilsatt og den resulterende oppløsning fikk bli rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert og ga en brun olje. Oljen ble løst opp i 15 ml EtOH og gjort sur med HC1 i eter, hvorved et hvitt bunnfall ble dannet. Bunnfallet ble samlet, vasket med EtOH/eter og deretter eter, og lufttørret og ga 0,94 g (70 %) av tittelforbindelsene som hvite krystaller, s.p. 202-203°.

Beregnet for C1<gH>1<gN>5<0>.HC1:C, 57,56; H, 6,04; N, 20,98 Funnet : C, 57,37; H, 6,15; N, 20,89.

Eksempel 32

a. 4- amino- 7- okso- 1- n- pentvl- IH- pyrazoloT3. 4- b] Pvridin- 5- N-( 2- propenvl) karboksamid- hydrogenklorid (Formel I som et 7-N-oksyd og hydrogenklorid, Ra = n-pentyl, Rb = Rd = H.

Rc = -CH2CH=CH2)

En blanding av 0,98 g av allylamidet fra eksempel 32c i

60 ml EtOH mettet med ammoniakk, ble varmet ved 6070° i en rustfri stål trykkbeholder i 12 timer. Beholderen fikk bli avkjølt og innholdet ble konsentrert og ga 0,86 g av et gulbrunt fast stoff. Dette materialet ble kromatografert over silikagel med bruk av 2,5 % MeOH i kloroform og ga 0,61 g av et hvitt fast stoff som ble løst opp i 15 ml av EtOH og gjort surt med HC1 i eter. Et hvitt bunnfall ble dannet og ble samlet, vasket med EtOH/eter, og lufttørret og ga 0,58 g (58 %) av tittelforbindelsen som hvite plater, s.p. 232-237° (dekomp.).

Beregnet for C, 5H21N502•HC1: C, 53,01; H, 6,53; N, 20,61 Funnet : C, 53,01; H, 6,67; N, 20,48

b. 4- etoksy- 7- okso- 1- n- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5-karboksylsyre

En oppløsning av 5,00 g etyl-4-etoksy-7-okso-1-n-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylat (denne forbindelsen kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4 511 568) i EtOH (40 ml) som inneholdt natriumhydroksyd (0,75 g) og vann (4 ml) ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten løst opp i 250 ml vann. Den resulterende opp-løsning ble surgjort med eddiksyre hvorved et bunnfall ble dannet. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann og delvis luft-tørret. Omkrystallisering fra EtOH ga 3,25 g (71 %) av tittelforbindelsen som hvite plater, s.p. 173° (dekomp.).

c. 4- etoksy- 7- okso- 1- n- pentvl- 1H- pyrazoloC 3. 4- b3pyridin- 5- N-( 2-propenvl)- karboksamid

Til en rørt suspensjon av karboksylsyren fra eksempel 32b (1,10 g) i 22 ml DMF ble det tilsatt 0,67 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Etter røring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1 time, ble 0,64 g allylarain tilsatt og den resulterende oppløsning ble rørt i 15 minutter. Reakjonsblandingen ble helt i vann og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 1,01 g (81 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. En porsjon av materialet ble omkrystallisert fra toluen/heksan og ga blekt gule krystaller, s.p. 112-143°.

Eksempel 33

Etvl- 4- amino- 1- n- pentyl- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b3pyridin- 5- hvdroksamat

(Formel I, Ra = n-pentyl, Rb = H, Rc = OEt, Rd = H)

Til en rørt oppløsning av 1,1 g av 4-amino-1-n-pentyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre og 0,56 g trietylamin i 35 ml MeOH ble det tilsatt en oppløsning av 1,43 g difenylkarb-amylpyridiniumklorid i 5,6 ml MeOH. Etter røring i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og tilsatt til en kald rørt oppløsning av etoksyamin som ble fremstilt ved å tilsette 3,32 ml av en 25 % metanolisk natriummetoksydoppløsning til en oppløsning av 1,42 g etoksyaminhydrogenklorid i 10 ml MeOH. Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med 60 ml vann og den resulterende blanding ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert, og konsentrert og ga 1,98 g av en ravgul olje som ble kromatografert over silikagel med bruk av eter til utvasking. Fraksjonene som inneholdt produktet ble samlet og konsentrert og ga 0,92 g av et hvitt skum. Skummet ble brakt til å krystallisere ved å løse det opp i varm toluen som inneholdt en liten mengde kloroform og avkjøle, hvorved krystaller ble utfelt. Disse ble samlet, vasket med kald toluen og heksan, og lufttørret og ga 0,69 g (53 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, s.p. 142,3-144,2°.

Beregnet for c4H21N502: C, 57,72; H, 7,27; N, 24,04

Funnet : c, 57,92; H, 7,32; N, 24,32

Eksempel 34

1-( pemnt- 3- ynvl)- 4- propionamido- 1H- pyrazolo[ 3. 4- b] pyridin- 5- N-( 2-propenyl)- karboksamid (Formel I, Ra = pent-3-ynyl, Rb =

-COCH2CH3, Rc = allyl, Rd = H)

Til en rørt suspensjon av natriumhydrid (1,10 g av en 50 % suspensjon i nujol vasket fri for nujol med heksan) i tørr DMF (90 ml) ble det tilsatt 2,94 g 4-amino-1-(pent-3-ynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-N-(2-propenyl)-karboksamid. Etter 45 minutter røring, ble denne oppløsningen tilsatt til en rørt opp-løsning av 13,5 g propionanhydrid i 60 ml tørr DMF. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 minutter og deretter ble reaksjonen stopper omhyggelig ved tilsetning av 5 ml vann. Den resulterende oppløsning ble delvis konsentrert (omkring én tredjedel av DMF ble fjernet) og deretter helt i vann og ekstrahert med eter. De samlede eterekstrakter ble filtrert for å fjerne en liten mengde av et bunnfall som ble dannet, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,27 g av et klebrig gult fast stoff. Dette materialet ble kromatografert over silikagel med bruk av EtOAc/- heksan 4:5 (vol/vol) til utvasking. I tillegg til det ønskede produkt (0,58 g), fikk man også 1,15 g av utgangsmaterialet allylamid. Det ønskede materiale ble omkrystallisert fra toluen og ga 0,23 g (6,5 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, s.p. 157,5-158,7°.

Beregnet for CgH^NgO^ C, 63,70; H, 6,24; N, 20,63

Funnet : C, 63,95; H, 6,33; N, 20,61.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:

hvori Ra velges fra gruppen som består av (1-10C)alkyl, (3-10C)-alkenyl, (3-10C)alkynyl, (1 -10C)cyanoalkyl, (1-10C)ketoalkyl, (1-10C)halogenalkyl og (3-10C)halogenalkenyl, hvor hver av halogengruppene har minst ett halogen valgt fra gruppen som består av fluor og klor; Rb velges fra gruppen som består av hydrogen, (1-10C)alkyl og (1-10C)alkanoyl; RC og Rd kan være like eller forskjellige og velges begge uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, (1-10C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-6C)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkynyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy(2-6C)alkyl, (1-6C)-halogenalkyl, (1-6C)halogenalkenyl, fenyl, benzyl og tiazolyl, eller Rc og Rd er forbundet og danner sammen med det nitrogen som de er bundet til, en 4- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding; forutsatt at hvis Ra er (1-3C)alkyl, er minst én av Rc og Rd (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl, og 7-N-oksydene derav, og de farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter av nevnte forbindelser eller deres 7-N-oksyder, karakterisert vedat (a) omsetning av en forbindelse med formel II:

der A er en karboksylsyregruppe elleer et aktivert derivat derav, med et amin med formel RcRdNH; (b) for de forbindelser hvori Rb er alkanoyl, acylering av en forbindelse med formel I hvori Rb er hydrogen; (c) alkylering, alkenylering eller alkynylerng av en forbindelse med formel III: (d) omsetning av en forbindelse med formel IV:

hvori Re er et radikal som kan byttes ut, med en forbindelse med formel Rb-Nr^; og hvoretter, når nevnte forbindelse med formel I fremkommer i form av fri base, og et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ønskes, omsetning av basen med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion, fortrinnsvis saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre eller salpetersyre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av en forbindelse hvori: Ra velges fra gruppen som består av n-pentyl, 1-, 2- og 3-metylbutyl, 1- og 2-etylbutyl, n-heksyl, 1-, 2-, 3- og 4-metylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, allyl, but-3-enyl, pent-4-enyl, 2-metylprop-2-enyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, heks-4-ynyl og heks-5-ynyl; Rb velges fra gruppen som består av hydrogen, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, acetyl, propionyl, butyryl og valeryl; og Rc og Rd velges begge uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyl-etyl, 2-cykloheksyletyl, allyl, propargyl, but-2-ynyl, etoksy, 2-metoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3,3-diklorprop-2-enyl, fenyl, benzyl og tiazolyl, eller når Rc og Rd er forbundet, fra gruppen som består av azetidin-, pyrrolidin-, piperidin- og 3-pyrrolin-ringer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved fremstilling av en forbindelse hvori Ra velges fra gruppen som består av n-pentyl, pent-4-enyl, pent-3-ynyl og pent-4-ynyl; Rb velges fra gruppen som består av hydrogen, n-butyl og propionyl; og Rc og Rd velges uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, allyl, propargyl, but-2-ynyl, 3,3-diklorprop-2-enyl, 2-metoksyetyl, etoksy og benzyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av en forbindelse hvori: Ra velges fra gruppen som består av (3-10C)alkenyl og (3-10C)alkynyl; og Rc og Rd velges begge uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, (1-10C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-6C)-alkyl, (3-10C)alkenyl og (3-10C)alkynyl, forutsatt at Ra, Rc og Rd ikke har noen umettede karbon-karbon-bindinger ved "1"-posi-sjonen .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse hvori: Ra er (1-10C)alkyl og minst én av RC og Rd velges fra gruppen som består av (3-10C)alkenyl og (3-10C)alkynyl, forutsatt at Rc og Rd ikke har noen umettede karbon-karbon-bindinger ved "1"-posis jonen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse hvori: Ra er (4-5C)alkyl og både Rc og Rd velges fra gruppen som består av hydrogen, (1-1OC)alkyl, (3-6C)cykloalkyl og (3-6C)-cykloalkyK1-6C)alkyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse hvori Rb er hydrogen eller (1-10C)alkanoyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvori Ra er (3-10C)alkynyl, fortrinnsvis hvori Ra har en trippelbinding i "3"- eller "4"-posisjon.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse hvori Ra er pent-3-ynyl, Rb og Rd begge er hydrogen og Re er allyl, eller hydrogenkloridsaltet derav.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel V:

hvori Re er et radikal som kan erstattes og Rf er (1-6C)alkyl, hvori den nevnte fremgangsmåte erkarakterisertved de følgende trinn: (a) omsetning av en forbindelse med formel VII:

hvori Rg er hydrogen eller (1-6C)alkyl, med N-bromsuksinimid i nærvær av lys, for å få en forbindelse med formel VIII:

og (b) omsetning av forbindelsen med formel VIII med syre eller base.