JPS6160661A - １，４‐ジヒドロピリダジン誘導体、それらの製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１，４−ジヒドロ−６−バログノメテ
ルーピリダジン及び新規な５−オキンー１．４，５．７
−チトラヒーロフロＣ！１．４−Ｃ，１ピリダジン−３
−カルボン酸エステル、それらの製造方法、並びに薬剤
、特に循環に影響を及ぼす薬剤、への使用に関する。

本発明は一般式（１） 式中、 Ｒ′は水素、好適には８個までのＣ原子をもつ、特に好
適には５個までのＣ原子をもつ、直鎖又は分校アルキル
基、各々鎖中において１又は２個の酸素原子、好適には
１個の酸素原子、によシ任意に中断されていてもよい、
を表わし、らるいは、好適には６〜１２個のＣｙＫ子を
もつアリール又はアラルキル基、特に好適にはフェニル
及びぺ／ジル、を表わし、 Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっておシ、各々水素、又は
好適には８個まで、特（好適には６個までのＣ原子を有
する直鎖、分枝／若しくはイオウ原子及び／若しくはＳ
Ｃ２基により任意に中断されていてよく、及び／又はヒ
ドロキシル、へ口ｒン（好適にはｐ、ｃｔ又はＥｒ１特
に好適には１又はそれ以上のフッ素原子を有する）、ヘ
テロアリニル（好適には５員〜７員でらシ、且つ０、Ｎ
及びＳ原子を含有し、特に好適には１〜２個の窒素、酸
素又はイオウ原子を含有する）、若しくは任意にハロゲ
ン（好適にはＦ％　Ｃｌ、はＢｒ）、シアン、アミン、
トリフルオロメチル、アルキル、アルキルアピノ、アル
コキシ（各々好適には１〜４個のＣ原子を有する）若し
くはニトロにより置換されていてもよいフェニル若しく
はフェノキ７基によシ置換きれ得、又はアばノ基〔この
アミノ基は任意に水素と一つの置換基か又はアルキル、
アルコキシアルキル（各々好適には１〜４個のＣ原子を
有する）、アリール及びアラルキル（各々好適には６〜
１２個のＣ原子を有する）を含有することから成る群か
らの二つの同−若しくは異なるＩｔ置換基どちらかをも
ち得、そしてこれらの置換基はさらなるヘテロ原子とし
て酸素原子、イオウ原子及び／又は１〜２個の窒素原子
を含有し得且つアルキル（好適には１〜４個、特に好適
には１〜２個のＣ原子を有する）Ｋより置換し得る５員
〜７員環を、窒素原子と一緒に任意に形成し得る〕によ
シ置換され得る、を表わし、あるいは各々、任意に１又
は２個の同−又は異なる置換基、該置換基は直鎖又は分
校アルキル（好適には４個までのＣ原子、特に好適には
、２個までのＣ原子を有る）、ハロゲン（好適にはｐ、
ｃｔ又はＢｒ）、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリ
フルオロメトキシである、をもち得るアリール、好適に
は６〜１０個のＣ原子を有し、３特に好適にはフェニル
、を表わし、 るるいは各々へテロ芳香族炭化水素、好適にはピリジル
、フリル又はチェニル、を表わし、 Ｂｓは、アリール基、好適には６〜１０、特に好適には
６個のＣ原子を有する、を表わし、又はヘテロアリール
、好適にはピリル、フリル、チェニル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピリダシ慕ル、ピリミジル、ピラジニル
、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾ中サジ
アゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリル若しくは中
ノヤサリル、を表わし、 該アリール及びヘテロアリール基は両方とも任意に、フ
ェニル、アクキル（好適には１〜４、特に好適には１又
は２個のＣ原子を有する）、アルコキシ（好適には１〜
４、特に好適には１又は２個のＣ原子を有する）、ハロ
ゲン（好適にはｐ、ｃｔ又はＢＴ）、ジオキシアル中し
ン（１又は２個のＣ原子・　を有する）、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル
、。

アジド、ニトロ、カルボキシル、アルコキ′　ジカルボ
ニル（好適には２〜４、特に好適には２〜３個のＣ原子
を有するン、カルボナミド、スルホナミド、ｓｏ、−ｃ
ｐ、、及び５Ｏ１−アルキル（好適には１〜４、又は特
に好適には１若しくは２個のＣ原子を有する）を含有す
ることから成る群からの１〜５、好適には１〜２個の同
−又は異なる置換基をもち得、 Ｘはハロゲン、好適には臭素又は塩素、を表かし、おる
いは Ｘ及びＲ４は一緒に直接結合を表わす、の、異性体、異
性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の形での新規な
１，４−ジヒドロ−ピリダジン誘導体、並びＫその先理
学的に許容できる塩に関する。

、式（Ｉ）の好適な化合物は、 式中、 Ｒ１は水素、又は８個までのＣ原子を有する直鎖若しく
は分枝アルキル、該アルキル基は鎖中におい、て１又は
２個の酸素原子、好適には１個の酸素原子、によシ任意
に中断されていてもよい、を表わし、 あるいは、各々６〜１２個のＣ原子を有するアリール又
はアラルキルを表わし、 Ｒ１及びＲ４は、同−又は異なっておシ、各々水素、又
は８個までのＣ′原子を有する直鎖、分校若しくは環式
、飽和若しくは不飽和炭化水素、各々は１又は２個の酸
素及び／又はイオウ原子及び／又Ｆｉｓｏ、基により任
意に中断されていてよく、及び／又は各々はヒドロ−シ
ル、フッ素、塩素、臭素、ヘテロアリール、好適にはピ
リジニル、チェニル若しくはフリル、若しく′は任意に
フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、１
〜４個のＣ原子をもつアルキル、１〜４個のＣ原子をも
つアルコキシ若しくはニトロにより置換されていてもよ
いフェニル若しくはフェノキシ基によジ置換され得、又
は各々はアミノ基、このアミノ基は任意に水素と一つの
置換基又はアルキル、アルコキシアルキル（各々４個ま
でのＣ原子を有する）、アリール及びアラルキル（１２
個までのＣｙＫ子を有する）を含有することから成る群
からの２つの同−又は異なる置換基のどちらかをもち得
、そしてこれらの置換基は、さらなる原子として酸素、
イオウ又は窒素原子を含有し得且つ任意に１〜４個のＣ
原子を有するアルキルによジ置換され得る５員又は６員
の環を窒素原子と一緒に任意く形成し得る、によジ置換
され得る、を表わし、 あるいは各々、１〜２個の同−又は異なる置換基、これ
らの置換基は、４個までのＣ原子を有するアルキル、フ
ッ素、塩素、臭（−・素、ニトロ、トリフルオロメチル
又はトリフルオロメトキシでおり得る、を任意にもち得
るフェニル基を表わし、らるいは各々ピリジル、チェニ
ル又はフリルを表わし、Ｒ３はフェニル、ナフチル、ピ
リル、フリル、チェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリダジニル、ピリはジル、ピラジニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、ペ
ンズイミ〆ゾリル、キナゾリル又はキノキサ・ジル、こ
こで該アリール及びヘテロアリールは両方とも、フェニ
ル、各々１〜４個のＣ原子を有するアルキル、アルコキ
シ、フッ素、塩素、臭素、ジオキシメチレン、トリ７フ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロ
キシル、アジド、ニトロ、カルボキシル、２〜４個のＣ
原子を有するアルコキシカルボニル、カルボキサミド、
スルホナミド、ｓｏ、−ｃｐ３及びｓｏ。

−１〜４個のＣ原子を有するアルキルを含有することか
ら成る群からの１又は２個の同−又は異なる置換基を任
意にもっていてもよい、を表わし、 Ｘはへ口ｒン、好適には塩素又は臭素、を表わし、ある
いは Ｘ及びＲ４は一緒に直接結合を表わす、ものである。

特に好適な一般式（１）の化合物は、 式中、 Ｒ１は水素、又は鎖中において酸素原子により任意に中
断されていてもよい５個までのＣ原子を有するアルキル
を表わし、あるいはフェニル又はベンジルを表わし、 Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっており、各々水素又は６
個までのＣ原子を有する直鎖、分枝鎖若しくは環式、飽
和若しくは不飽和炭化水素基、各々は２個までの酸素及
び／又はイオウ原子及び／又はＳＣ２基によシ任意に中
断されていてよく、及び／又はヒドロキシル、１又はそ
れ以上のフッ素、ピリジル、フリル、チェニル、又は任
意にフッ素、塩素、臭素、ニトロ若しくはトリフルオロ
メチルによジ置換されていてもよいフェニル若しくはフ
ェノキシ基により置換され得、又は各々はアミノ基、こ
のアミノ基は水素と一つの置換基か又は各々２個までの
Ｃ原子を有する、アルキル、アルコキシ、フェニル及び
ベンジルを含有することから成る群からの二つの同−又
は異なる置換基のどちらかをもち得、又はこれらの置換
基は窒素原子と一緒Ｋ、任意にメチル若しくはエチルに
よジ置換されていてもよいピロリジン、ピラシリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリ
ン環系を形成する、罠より置換され得る、を表わし、 おるいは各々、１又Ｆ１２個の同−又は異なる置換基、
該置換基は１若しく゛は２個のＣ原子を有するアルキル
、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トＩＪフルオロメチル
又はトリフルオロメトニジで６り得る、を任意にもち得
るフェニル基を表わし、 めるいは各々ピリジル、フリル又はチェニルを表わし、 Ｒ３は、各々１又は２個のＣ原子を有するアルキル及び
アルコ命シ、７ツ素、塩素、臭Ｌ　　ｌ−リフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アジド並びにシ
アノを含有することから成る群からの１又は２個の同−
又は異なる置換基により任意に置換てれていてもよいフ
ェニルを表わし、あるいはベンゾキサジアゾリル、ピリ
ジル、チェニル又はフリルを表わし、 Ｘは塩素又は臭素を貴わし、あるいは Ｒ４及びＸは一緒に直接結合を表わす、のものでらる。

生理学的に許容できる塩は、本発明に従う物質の無機及
び有機酸との塩でろシ得る。次のものを例として記載で
きる：塩酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、燐酸−水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
及び乳酸塩。

本発明に従う化合物は、循環を治療するための並びに血
糖及び塩と液体の均衡（ＳｃＬｌｚ−ｕｎｄＦｌ’ｄａ
ｓｉｇｋｇｉｔｓんａｓａｈａｌｔａ　）に影響を及ぼ
すための新規化合物群を表わし、したがって、薬学に繁
栄をもたらすものとしてみなさねばならない。

一般式（１Ｇ） Ｉ （工α） 式中、 ＲＸ〜Ｒ４は上記の意味を有し、及び Ｘはハロダン、好適には塩素又は臭素を表わす、 の本発明に従う化合物は、一般式（ｎ）式中、 Ｂ＆、、、Ｂ′は上記の意味を有する、の１，４−ジヒ
ドロ−ピリダジンを不活性溶媒の存在下、適当ならばフ
リーラジカル生成剤の存在下で、ハロダン化剤と反応さ
せれば得られる、１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−
（２−二トロフェニル）−ピリダジン−５，５−ジカル
ボン酸ジメチル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）
及びアゾビスイソブチロニトリルを反応成分として用い
るならば、本反応過程は下式によシ浅わされ潜る。

出発物質として用いられる該１，４−ジヒドロ−６−）
ｆルー５．５−ジカルボン酸エステル類は文献公知の方
法により製造できる（欧州特許第９６５０号、米国特許
第２８へ９９８号及び強国公開明細書第３．２３９．７
８９号参照）。

適当な溶媒は、すべての不活性有機溶媒でおるが、好適
にはハロゲン化された炭化水素、例えはジクロロ−、ト
リクロロ−又はテトラクロロメタンでらる。

使用されるハロダン化剤は通常のハロダン化剤であり得
る。適当ならばフリーラジカル生成剤、例えばアゾビス
イソブチロニトリル、退散化ベンゾイル又は光、の存在
下で、塩素、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イばド又けＮ−
ブロモコハク酸イミドが好適でめる。

反応温度は比較的広い範囲内で変化し得る。一般に反応
は３０〜１２０℃、好適には使用される溶媒の沸点、で
行なわれる。

反応は常圧下で行なわれ得るが高圧下でも可能でめる。

一般に、常圧が用いられる。

反応成分は互いの成分に関してろらゆる所望の比で使用
され得るが、等モル量が好適には使用される。

一般式（Ｉ６） 式中、 Ｈｔ〜Ｒ１は上記の意味を有し、及び Ｒ４及びＸは一緒に直接結合を示す、 の本発明に従う化合物は、式（工α） 式中、 ＲＩ−Ｒ４は上記の意味を有し、及び Ｘはハロゲノ、好適には塩素又は臭素、を表わす、 の１，４−ジヒＦローピリダシ／を、溶媒を用いて又は
用いずに、熱分解する方法によシ製造できる。

出発物書として６−プロモメテルー１，４−ジヒ）”　
ロー　４−　（２−）　ＩＪ　フルオロメチルフェニル
）−ピリダジン−５，５−ジカルボン酸ジメチルを角い
るならば、反応は下式 により示すことができる。

該熱分解は溶媒を用いて又は用いずに行なうことができ
る。適切ならば、適当な溶媒はすべての通常の不活性有
機溶媒である。これらには芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、若しくはキシレン、テトラリン、石油
留分、エーテル、例、ｔばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールモノエテル若しく
ハシエテルエーテル、ジエチレングリコール、又ハハロ
ｒン化炭化水素、例えばジー、トリー若しくはテトラク
ロロメタン若しくはジクロσ−若しくはトリクロロエチ
レン、が含まれる。

該環化は２０〜３００℃、好適には４０〜２５０℃の温
度範囲で行なわれる。

熱分解は常圧、高圧又は低圧下で行なわれ得る。

一般に、常圧が用いられる。

式＋Ｉ）の本発明に従う化合物は、必要ならば、加水分
解、エステル化、エステル交換又はアミン化の一般に公
知の方法により本発明に従う別の化合物に誘導され得る
（　ＯｒｇｃＬｔｓｓｋｕｍ、科学者の東ドイツ出版（
ＶＥＢ　　Ｄｅｎｔａｃんｓｒ　　ＶｇｒＬａｇｄｅｒ
　Ｉｉ’ｉｓｓｇｕｓｃｈａｆｔＬｒ　）、ベルリン１
９６７参照）。

上記製造方法は単に例示としてのみ記載する。

式＋Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定され欧い
。これらの方法のあらゆる変形が、本発明に従う化合物
を製造するために同様に使用され得る。

本発明に従う化合物は、物体と鏡像の如く互いに関係し
あう（エナンチオマー）か又は物体と鏡像の如く互いに
関係しろわない（ジアステレオマー）かのどちらかの立
体異性体の形で存在する。

本発明は対掌体と、２セば形及びジアステレオマー混合
物との両方に関する。ラセミ形陽、ジアステレオマーが
可能であるように、通常の方法で立体異性的に純粋な成
分に分離することができる（イー・エル・イリール（Ｅ
、Ｌ、Ｅｌｔｇｔ　）、炭素化合物の立体化学、マツク
プロク・ヒル（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｔ　ｌ　）、１９２
２参照）。

本新規化合物は、予期できなかった価値ある薬荷学的作
用スペクトルを示す。本化合物は、血圧と心臓収縮性に
影響を及ぼすための、循環に影響する薬剤として、冠状
治療剤として又は抗不整脈剤として使用され得る。さら
に、本化合物は血糖値及び塩と液体の均衡に影響を及ぼ
すために使用され得る。

本活性化合物は公知の方法で、不活性無毒の薬剤上適し
た賦形剤又は溶剤を用いて、通常の配合剤、例えば錠剤
、カプセル剤、糖衣錠、丸剤、頌粒剤、エアロゾル剤、
シロップ剤、乳剤、懸濁剤及び溶液剤、に変えることが
できる。本薬剤活性化合物は各場合に全混合物の約α５
〜９０重量％の濃度、すなわち、必要な用量範囲に達す
るのに十分な量で、存在すべきである。

配合剤は、例えば、乳化剤及び／又は分散剤を適当なら
ば用いて、活性化合物を溶剤及び／又は賦形剤で伸展す
ることにより製造され、それて例補助物質の例として、
以下のものを記載し得る：水、無毒の有機溶剤、例えば
ノッフィン（例えば石油留分）、植物油（落花生（ｇｒ
ｏｗｎｄｎｗｔ　）油／ごま油）、アルコール（例えば
エチルアルコール及びグリセロール）、グリコール（例
えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール
）、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン
、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例
えば高度（分散した珪土及び珪酸塩）、糖（例えばショ
糖、乳糖及びブドウ糖）、乳化剤ルホネート及びアルー
ル哀ルホネート）、分散剤ふ。

（例えばリグニ／、亜硫酸パルプ廃液、メテルセＡＩＤ
−ル、殿粉及びポリビニルピロリド−／）Ｘｔｌ櫨ＸＸ
ｖ京Ｊボボ氷Ｉ次層及び滑沢剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、メルク、ステアリン酸及び２ウリル硫酸ナ
トリクム）。

投与は通常の方法、好適には経口又は非経口的に、特に
舌下又は静脈内で、行なわれる。経口使゛用の場合、錠
剤にはもちろん、記載した賦形剤に加えて、添加物、例
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二
カルシクムもまた、種々のさらなる物質、例えばデンプ
ン、好適にはバレイショデングン、ゼラチン等と一緒に
、含まれ得る。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ラクジル硫酸ナトリクム及びメルク、を錠
剤製造に一緒に用いることができる。経口使用を意図す
る水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤の場合には、活性
化合物は、上記補助剤に加えて、種々の矯味Φ矯臭剤（
ｆｌａｖｏｖｒ　−ｉｍｐｒｏｖｉｎｇαｇＨｎｔｔｔ
）又は染料と混合することができる。

非経口施用の場合には、適当な液体賦形剤を用いて、活
性化合物の溶液剤が使用され得る。

一般に、静脈内投与の場合には有効な結果を得るために
約０．００１〜１岬／に９（体重）、好適には約ＣＬＯ
１〜α５岬／′ｑの量を投与することが有利でろυ、一
方口軽投与の場合には用量は約０．０１〜２０岬／ｋｌ
／＋体重）、好適には０．１〜１０岬／ゆでろることが
判った。

それにも拘らず、特に試験動物の体重及び投与経路の性
質の作用として、上記量からはずれることが時々必要で
あり得るが、しかしまた、動物の腫類並びに薬剤又はそ
の配合剤の性質及び投与される時間及び間隔に対する個
々の動物のふるまいの場合には上記上限を超えなければ
ならない。大量投与の場合には、これらをその日の間ぺ
わたりいくつかの投与に分けるのが得策で１＋得る。同
じ用量範囲が、人の薬剤における投与に対しても予想さ
れる。ここでもまた、上記説明の一般的意味が適用され
る。

製造実施例 実施例　１ ６−プロモメチルー１．４−ジヒドロ−４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−ピリダジン−６，５−ジカ
ルボン酸ジメチル ５０ｍ１の四塩化炭素中の３．５６．Ｆ（１０ばリモル
）の１，４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−ピリダジン−モル）のＮ−ブ
ロモコハク酸イばド（ＮＢＳ）、！−ともに加熱して４
時間還流する。コノ・り酸イミドを戸別した後、溶液を
蒸発させ、残留物を少量のインプロ・ぐノールから結晶
式せる。

収率：理論の７２％ 融点：２１７℃（分解） 実施例　２ ６−プロモメテルー１．４−ジヒドロ−４−（５−ニト
ロフェニル）−ピリダジン−６，５−ジカルボン酸ジエ
チル 実施例１と同様にして、５０ｍｇの四塩化炭素中の五６
１．９＋１０ミリモル）の１．４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−ピリダジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルを、１００ｖのアゾビスイソブ
チロニトリルを加駆？１．９１（１１ミリモル）のＮ−
ｊロモコハク酸イミドと反応させる。

収率：理論の６６％ 融点；２０６°Ｃ（分解） 実施例　３ ６−プロモメチルー４−（２−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−ピリダジン−６，５−ジカルボン酸ジメ
チル 実施例１と同様にして、１２１１１０ミリモル）の４−
（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−ピリダジンー３，５−ジカルボン酸ジメチルを１．
１当量のＮＢＳを用いて臭素化する。

収率：理論の８２％ 融点：１８２℃（分解） 実施例　４ ６−プロモメテルー１．４−ジヒドロ−４−（３−ニト
ロフェニル）−ヒｌＪダジンー３．５−ジカルボン酸３
−＋２−メトキシエチル）５−エテル実施例１と同様に
して、１．８６．９（５ミリそル）の１．４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリダジ
ン−３，５−ジカルボンｆｉ３−＋２−メトキシエチル
）５−エチルを１．１当量のＮＳＢを用いて臭素化する
。

収率：理論の５５％ 融点；１４３℃ 実施例　５ ６−プロモメチルー１．４−ジヒドロ−４−（６−ニト
ロフェニル）−ピリダジン−５，５−ジカルボンＩ！１
２３−メチル５−イングロビル実施例１と同様にして、
１．８１．９＋５ミリモル）の１．４−ジヒドロ石６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリダジン−３
、５−ジカルボン酸５−メチル５−イソ°プロピルを１
．１当量のＮＳＥと反応させる。

収率：理論の５２％ 融点：１０５℃（分解） 実施例　６ ６−７’ロモメチル−４−（２１０ロフエニル）−１，
４−ジヒドロ−ピリダジン−５，５−ジカルポ７ｒ！Ｒ
５−７りａ　４／ｆｈ　５−１　ｆ　ｋ実施例１と同様
にして、１．８８．９（５ミリモル）の４−（２−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリダ
ジン−５，５−ジカルボン酸３−シクロペンチル５−メ
チルｆＮｓＢと反応させる。

収率：理論の６９％ 融点：１３４℃（分解） 実施例　７ ロープロモメチルー４−（２−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロピリダジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−エテル 実施例１と同様にして、１．６３，９ｔ５ミリモル）の
４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−
メテルピリダジンー３，５−ジカルボン酸５−メチル５
−エテルをＮＢＳ、ど用いて臭素化・する。

収率：理論の７６％ 融点：２０６℃（分解） 実施例　８ ６−プロモメチルー４−（２−クロロ−５−二トロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−５，５−ジカル
ボン酸ジメチル 実施例１と同様にして、４−（２−クロｃ１−５、ニト
ロフェニル）　７１　、４−ジヒドロ−６−メチル−ピ
リダジン−６，５−ジカルボン酸ジメチルを１，１当量
のＮＢＳを用いて臭素化する。

収率：理論の７１％ 融点：２１６℃ 実施例　９ ５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，４，５，７−チトラヒドロ７０〔５，４−ｃ）ピ
リダジン−６−カルボン酸メチルＨ １，５ｇ＋３ξリモル）の６−プロモメテルー１．４−
ジヒドロ−４−Ｔ　２−　トりフルオロメチルフエ品ル
）−ピリダジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを溶融
状態で６分間加熱する。残留物をインプロパノールから
再結晶する。

収率：理論の６９％ 融点：１８７℃ 実施例　１０ ４−（５−ニトロフェニ／Ｉ／）−５−オキソ−１゜４
．５．７−チトラヒドロー７０Ｃ３，４−ｃ）ピリダジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例９と同様にして、６−ブロモメチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−（５−ニトロフェニル）−ピリダジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルを熱分解する。

収率：理論の６９％ 融点；２１９℃ 実施例　１１ ４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−１゜４．５
．７−テト２ヒドロ−フロＣ５，４−ｃ〕ピリダジン−
５−カルボン酸メチル 実施例５からの生成物を実施例９と同様にして熱分解す
る。

収率：理論の６９％ 融点＝２１７℃ 実施例　１２ ４−（５−ニトロフェニル）−５−オキソ−１゜４．５
．７−チトラヒドローフｏｃ３，４−ｃ）ピリダジン−
３−カルボン酸２−メトキシェテＡ。

実施例４からの生成物を実施例９と同様にして。

熱分解する。

収率：理論の５０％ 樹脂。

実施例　１５ ４−（５−二トロフェニル）−５−オキンー１゜４．５
．７−チトラヒドローフロ（３，４−ｃ）ピリダジン−
３−カルボン酸メチル 直 実施例５からの生成物を、ジエチレングリコール中にて
、１２０〜１５０℃で２時間加熱する。

その後、混合物を水で希釈し、生成物を塩化メチレンで
抽出する。溶液で留出して得られた残留物をメタノール
から結晶させる。

収率；理論の５１％ 融点；２１９℃ 実施例　１４ ４−（２−クロロフェニル）−５−オ牛ソー１゜４．５
．７−テトラヒドロ−フロＣ５，４−ｃ〕ピリダジン−
６−カルボン酸シクロペンチル実施例６からのブロモメ
チル化合物を実施例１６で記載した如くして熱分解する
。

収率：理論の４９％ 実施例　１５ ４−（２−シアノフェニル）−５−オ中ノー１゜４．５
．７−テトラヒドロ゛−フロ［３，４−ｃ）ピリダジン
−６−カルボン酸メチル 実施例７からのブロモメチル化合物を１９０℃に加熱す
るととくより、実施例９と同様にして、熱分解する。

収率：理論の５１％ 融点：１６４℃ 実施例　１６ ４−（２−クロロ−５−二トロフェニル）−５−オキン
ー１．４，５．７−チトラヒドローフロ（３，４−ｃ）
ピリダシ／−５−カルボン酸メチル 実施例８からのブロモメチル化合物を、実施例９と同様
にして、融点にて熱分解する。

収率：理論の６５％ 融点：２４３℃ 実施例　１７ ５−オキソ−４−（ピリド−３−イル）−１，４，５１
７−チトラヒドＣｌ−７ｏ［”３．４−・ｃ、ｌビリｌ
ジン−ｓ−カルボン酸メチル 五〇５９の１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（ピリ
ド−３−イル）ピリダジン−５，５−ジカルボン酸３−
メチル５−エテルを２．ＯＩのＮＥＳ及び５０−の四塩
化炭素中の１５０１のアゾビスイソブチロニトリルとと
もに還流下で１６時間加熱する。該コハク酸イミドを吸
収戸別した後、溶液を留出し、残留物をクロロホルム＋
３％のメタノール（Ｒｆ、α４）を用いてシリカグル上
でクロマトグラフィーにかける。

収率：理論の４１％ 樹脂。

実施例　１８ ４−（２，１，３−ベンゾ午サジアゾールー４−イル）
−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒドロー７０Ｃ
５，４−ｃ）ピリダジン−５−カルボン酸メチル Ｈ ４−＋２．１．３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリダシ７−５．５
−ジカルボン酸ジメチルを実施例１７と同様にして劣化
させる。　　　　　′収率：理論の３６％ 樹脂。

実施例　１９ ４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１，４，
５，７−チトラヒドローフロ（３，４−ｃ゛）ピリダジ
ン−５−カルボン酸メチル １−第９コ ０−ＣＨ。

１．４−ジヒドロ−４−（４−メトキクフェニル）−６
−メチル−ピリダシ７−５．５−ジカルボン酸ジメチル
を実施例１７と同様にしてラクトン化する。

収率：理論の３９％ 樹脂 実施例　２０ ４−（２−クロロフエニ／Ｉ／）−１−エチル−５−オ
キソ−１，４，５−７−チトラヒドロー７０（：３．４
−Ｃ）ピリダシ／−３−カルボン酸エテＣＭ、−ＣＨ。

４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−
エチル−６−メテルーヒリダジンー５１５−ジカルボン
酸ジエデルを実施例１７と同様にして変化させる。

収率：理論の１８％ 樹脂。

特許比ｍ人　　　バイエル・アクチェ／グゼルシャフト
　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素を表わすか又は、各々１若しくは２個の酸
   素原子により鎖中において中断 されていてもよい直鎖若しくは分枝アルキ ル基を表わすか、又はアリール若しくはア ラルキル基を表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾４は同一又は異なっており、各々水素を
   表わすか、又は１若しくは２個の 酸素及び／若しくはイオウ原子及び／若し くはＳＯ＿２基により中断されていてもよく、及び／又
   はヒドロキシル、ハロゲン、ヘテ ロアリール、若しくは各々任意にハロゲン、シアノ、ア
   ミノ、トリフルオロメチル、ア ルキル、アルキルアミノ、アルコキシ若し くはニトロにより置換されていてもよいフ ェニル若しくはフェノキシ基によって置換 されていてもよくあるいはアミノ基により 置換されていてもよい直鎖、分枝又は環式 の飽和又は不飽和の炭化水素基を表わし、 但しこのアミノ基は水素とアルキル、アル コキシアルキル、アリール及びアラルキル より成る群からの一つの置換基あるいは二 つの同一若しくは異なる置換基のいずれか を有しており、そしてこれらの置換基はさ らなるヘテロ原子として酸素原子、イオウ 原子及び／又は１〜２個の窒素原子を含有 し得且つアルキルにより置換され得る５員 〜７員環を該窒素原子と一緒に任意に形成 してもよい、あるいはＲ＾２およびＲ＾４の各々は、１
   又は２個の同一又は異なく直鎖又 は分枝アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリ フルオロメチル又はトリフルオロメトキシ の置換基を有していてもよいアリールを表 わすか、 あるいは各々はヘテロ芳香族炭化水素を表 わし、 Ｒ＾３は、アリール又はヘテロアリールを表わし、該ア
   リール及びヘテロアリール基は 両方ともフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
   ジオキシアルキレン、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、ヒドロキシル、アジド、ニトロ、カル ボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ ナミド、スルホナミド、ＳＯ＿２−ＣＦ＿３及びＳＯ＿
   ２−アルキルより成る群からの１〜３個の同一又は異な
   る置換基を有していて もよい、 Ｘはハロゲンを表わし、あるいは Ｘ及びＲ＾４は一緒に直接結合を表わす、 の、異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体
   の形態にある１，４−ジヒドロ−ピリダジン誘導体、並
   びにその生理学的に許容できる塩。 ２、一般式（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素を表わすか又は鎖中において１若しくは２
   個の酸素原子、好適には１個の 酸素原子により任意に中断されていてもよ い、８個までのＣ原子を有する直鎖若しく は分枝アルキルを表わすか、又は各々６〜 １２個のＣ原子を有するアリール若しくは アラルキルを表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾４は同一又は異なっており、各々水素を
   表わすか又は各々１若しくは２個 の酸素及び／若しくはイオウ原子及び／若 しくはＳＯ＿２基により任意に中断されていてもよく及
   び／又はヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ヘテロア
   リール好適にはピリ ジル、チエニル若しくはフリル、又は任意 にフッ素、塩素、臭素、シアナ、トリフル オロメチル、１〜４個のＣ原子を有するア ルキル、１〜４個のＣ原子を有するアルコ キシ若しくはニトロにより置換されていて もよいフェニル若しくはフェノキシ基によ って置換されていてもよく、又はアミノ基 により置換されていてもよい、８個までの Ｃ原子を有する直鎖、分枝又は環式、飽和 又は不飽和の炭化水素基を表わし、但しこ のアミノ基は水素とアルキル、アルコキシ アルキル（各々４個までのＣ原子を有する）、アリール
   及びアラルキル（１２個までのＣ 原子を有する）より成る群からの一つの 置換基又は二つの同一又は異なる置換基の どちらかを有することができそしてこれら の置換基はさらなる原子として酸素、イオ ウ又は窒素原子を含有していもよく且つ１ 〜４個のＣ原子をもつアルキルにより置換 されていてもよい５員又は６員環を該窒素 原子と一緒に形成し得、 あるいはＲ＾２及びＲ＾４は各々、４個までのＣ原子を
   有する直鎖又は分枝アルキル、フ ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロ メチル又はトリフルオロメトキシの同一又 は異なる１又は２個の置換基を有していて もよいフェニル基を表わし、 あるいは各々ピリジル、チエニル又はフリ ルを表わし、 Ｒ＾３はフェニル、ナフチル、ピリル、フリル、チエニ
   ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
   サゾリル、チアゾリ ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル
   、キノリル、イソキノリル、イ ンドリル、ベンゾキサンアゾリル、ベンズイイミダゾリ
   ル、キナゾリル又はキノキサリ ルを表わし、但しアリール及びヘテロアリ ールは両方ともフェニル、各々１〜４個の Ｃ原子を有するアルキル、アルコキシ、フ ッ素、塩素、臭素、ジオキシメチレン、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒ
   ドロキシル、アジド、ニトロ、 カルボキシル、２〜４個のＣ原子を有する アルコキシカルボニル、カルボナミド、ス ルホナミド、ＳＯ＿２−ＣＨ＿３及び１〜４個のＣ原子
   を有するＳＯ＿２−アルキルより成る群からの１又は２
   個の同一又は異なる置 換基を有していてもよい、 Ｘはハロゲン好適には塩素又は臭素を表わ し、あるいは Ｘ及びＲ＾４は一緒に直接結合を表わす、 この特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ−ピ
   リタジン誘導体。 ３、一般式（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素を表わすか又は鎖中において酸素原子によ
   り中断されていてもよい５個ま でのＣ原子を有するアルキルを表わすか、 あるいはフェニル又はベンジルを表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾４は同一又は異なっており、各々水素を
   表わすか又は２個までの酸素及び ／又はイオウ原子及び／又はＳＯ＿２基により各々中断
   されていてよく、及び／又はヒ ドロキシル、１又はそれ以上のフッ素、ピ リジル、フリル、チエニル、又は任意にフ ッ素、塩素、臭素、ニトロ若しくはトリフルオロメチル
   により置換されていてもよいフェニ ル若しくはフェノキシ基により置換されて いてもよく又はアミノ基により置換されて いてもよい６個までのＣ原子を有する直鎖、分枝又は環
   式、飽和又は不飽和の炭化水素 基を表わし、但しこのアミノ基は水素と各 々２個までのＣ原子を有するアルキル、ア ルコキシ、フェニル及びベンジルより成る 群からの一つの置換基又は二つの同一又は 異なる置換基のいずれかを有することがで き、又はこれらの置換基はメチル若しくは エチルにより置換されていてもよい環系、 ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、 ピペラジン、モルホリン若しくはチオモル ホリンを該窒素原子と一緒に形成すること ができ、あるいはＲ＾２およびＲ＾４は、各々１又は２
   個のＣ原子を有するアルキル、フ ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロ メチル又はトリフルオロメトキシであり得 る、１又は２個の同一又は異なる置換基を もち得るフェニル基を表わすか、 あるいは各々、ピリジル、フリル又はチエ ニルを表わし、 Ｒ＾３は各々１又は２個のＣ原子を有するアルキル及び
   アルコキシ、フッ素、塩素、臭 素、トリフルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、ニトロ、アジド及びシアノより成 る群からの１又は２個の同一又は異なる置 換基により置換されていてもよいフェニル を表わすか、あるいはベンゾキサンアゾリ ル、ピリジル、チエニル又はフリルを表わ し、 Ｘは塩素又は臭素を表わし、あるいは Ｒ＾４及びＸは一緒に直接結合を表わす、 の特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ−ピリ
   ダジン誘導体。 ４、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中 Ｒ＾１は水素を表わすか又は各々鎖中において１又は２
   個の酸素原子により中断されて いてもよい直鎖又は分枝アルキル基を表わ すか、あるいはアリール又はアラルキル基 わ表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾４は同一又は異なっており、各々水素を
   表わすか又は１又は２個の酸素及 び／若しくはイオウ原子及び／若しくは ＳＯ＿２基により各々中断されていてもよく、及び／又
   はヒドロキシル、ハロゲン、ヘテ ロアリール、若しくは任意にハロゲン、シ アノ、アミノ、トリフルオロメチル、アル キル、アルキルアミノ、アルコキシ若しく はニトロにより置換されていてもよいフェ ニル若しくはフェノキシ基によって置換さ されていてもよく又はアミノ基により置換 されていてもよい直鎖、分枝又は環式、飽 和又は不飽和炭化水素基を表わし、但しこ のアミノ基は水素とアルキル、アルコキシ アルキル、アリール及びアラルキルより成 る群からの一つの置換基又は二つの同一又 は異なる置換基のいずれかを有することが でき、そしてこれらの置換基はさらなるヘ テロ原子として酸素原子、イオウ原子及び ／又は１〜２個の窒素原子を含有し得且つアルキルによ
   り置換され得る５員〜７員環を 該窒素原子と一緒に形成してもよい、ある いはＲ＾２およびＲ＾４は、各々直鎖又は分枝アルキル
   、ハロゲン、ニトロ及びトリフル オロメトキシであり得る１又は２個の同一 又は異なる置換基を有していてもよいアリ ールを表わすか、あるいはヘテロ芳香族炭 化水素を表わし、 Ｒ＾３はアリール基又はヘテロアリールを表わし、該ア
   リール及びヘテロアリール基は 両方ともフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
   ジオキシアルキレン、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、ヒドロキシル、アジド、ニトロ、カル ボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ キサミド、スルホナミド、ＳＯ＿２−ＣＦ＿３及びＳＯ
   ＿２−アルキルよりなる群からの１〜３個の同一又は異
   なる置換基を有してい てもよい、及び Ｘはハロゲンを表わす、 の化合物の製造方法であって、一般式（II）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 式中 Ｒ＾１〜Ｒ＾４は上記の意味を有する、 の１，４−ジヒドロピリダジン類を不活性有機溶媒の存
   在下、適当ならばフリーラジカル生成剤の存在下で、ハ
   ロゲン化剤と反応させることを特徴とする方法。 ５、反応を塩素、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド又は
   Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて、適当ならばフリー
   ラジカル生成剤の存在下で、行なうことを特徴とする特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、反応を３０〜１２０℃の温度範囲で行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、 Ｒ＾１は水素を表わすか又は各々鎖中において１又は２
   個の酸素原子により中断してい てもよい直鎖又は分枝アルキル基を表わす か、あるいはアリール又はアラルキル基を 表わし、 Ｒ＾２は水素を表わすか又は各々１又は２個の酸素及び
   ／若しくはイオウ原子及び／若 しくはＳＯ＿２基により中断されていてよく、及び／又
   はヒドロキシル、ハロゲン、ヘテ ロアリール、又は任意にハロゲン、シアノ、アミノ、ト
   リフルオロメチル、アルキル、 アルキルアミノ、アルコキシ若しくはニト ロにより置換されていてもよいフェニル若 しくはフェノキシ基によって置換されてい てもよく又はアミノ基により置換されてい てもよい直鎖、分枝又は環式、飽和又は不 飽和の炭化水素基を表わし、但しこのアミ ノ基は水素とアルキル、アルコキシアルキ ル、アリール及びアラルキルより成る群か らの一つの置換基又は二つの同一又は異な る置換基のいずれかを有していてもよく、 そしてこれらの置換基はさらなるヘテロ原 子として酸素原子、イオウ原子及び若しく は１〜２個の窒素原子を含有し得且つアル キルにより置換され得る５員〜７員環を該 窒素原子と一緒に任意に形成し得る、ある いはＲ＾２は、直鎖若しくは分枝アルキル、ハロゲン、
   ニトロ、トリフルオロメチル又 はトリフルオロメトキシであり得る１又は ２個の同一又は異なる置換基を有していて もよいアリールを表わすか、あるいはヘテ ロ芳香族炭化水素を表わし、 Ｒ＾３はアリール又はヘテロアリールを表わし、該アリ
   ール及びヘテロアリール基は両 方ともフェニル、アルキル、アルコキシ、 ハロゲン、ジオキシアルキレン、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、シア ノ、ヒドロキシル、アジド、ニトロ、カル ボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ キサミド、スルホナミド、ＳＯ＿２−ＣＦ＿３及びＳＯ
   ＿２−アルキルより成る群からの１〜３個の同一又は異
   なる置換基を有してい てもよい、 の化合物の製造方法であって、特許請求の範囲第４項記
   載の式（ I ａ）の１，４−ジヒドロ−ピリダジン類を
   溶媒を用いて又は用いずに熱分解させることを特徴とす
   る方法。 ８、環化を２０〜３００℃の温度範囲で行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、病気や防除するための特許請求の範囲第１〜３項の
   いずれかに記載の化合物。 １０、循環上の病気を防除するための特許請求の範囲第
   １〜５項のいずれかに記載の化合物。 １１、活性化合物とし、特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載の一般式（ I ）の化合物の少なくとも１
   つを含有する薬剤。 １２、活性化合物を通常の補助剤及び／又は賦形剤と混
   合させることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載
   の薬剤も製造する方法。 １３、病気を防除するための特許請求の範囲第１〜３項
   のいずれかに記載の化合物の使用。 １４、循環上の病気を防除するための特許請求の範囲第
   １〜３項のいずれかに記載の化合物の使用。