JPS6154015B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6154015B2 JPS6154015B2 JP53145509A JP14550978A JPS6154015B2 JP S6154015 B2 JPS6154015 B2 JP S6154015B2 JP 53145509 A JP53145509 A JP 53145509A JP 14550978 A JP14550978 A JP 14550978A JP S6154015 B2 JPS6154015 B2 JP S6154015B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- acid
- threo
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 7
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical class NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- USYVWOKRQZUYNC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 USYVWOKRQZUYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 11
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- TUHBGEDJYQAJBC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(N)CCC1=CC=CC=C1 TUHBGEDJYQAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNJCEALGCZSIGB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DQZRIAPQRYKDHC-MNOVXSKESA-N (2s,3r)-3-acetamido-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DQZRIAPQRYKDHC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- LDSJMFGYNFIFRK-BDAKNGLRSA-N (2s,3r)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKZSLFDXAYSHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 MLKZSLFDXAYSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- PKAGJSPRMNFMPN-UHFFFAOYSA-N n-phenacylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 PKAGJSPRMNFMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIJZKZQWQXKSPA-UHFFFAOYSA-N n-phenacylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MIJZKZQWQXKSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N (2s,3r)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H]([C@H](O)C(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- LDSJMFGYNFIFRK-VEDVMXKPSA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQWCUVIQMRCAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GEQWCUVIQMRCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHLZTPPFPHHPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 SCHLZTPPFPHHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSDPNWLPHANMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenacylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 FQSDPNWLPHANMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFAOIWBTJSSPD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 COFAOIWBTJSSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJQFZCOSJYBII-UHFFFAOYSA-N 2-phenacylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1 NJJQFZCOSJYBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032126 Aminopeptidase B Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCC(O)=O AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108090000449 aminopeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HZDPJHOWPIVWMR-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(2r)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](C=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HZDPJHOWPIVWMR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZGHESXDPLERX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 GXZGHESXDPLERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODIKTWMCZYPCKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenacylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 ODIKTWMCZYPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（）で表わされるスレオ
―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―
４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエステ
ル （式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基を示し、
R2はアシル基、オキシカルボニル基但しカルボ
キシル基を除く、カルバミル基またはフタリル基
で保護されたアミノ基を示し、R3は水素原子あ
るいはエステル残基を示す。） および一般式（）で表わされる （式中、R1は前記に同じであり、R2はアシル基、
オキシカルボニル基但しカルボキシル基を除く、
カルバミル基またはフタリル基で保護されたアミ
ノ基を示す。） ２―オキソ―２―フエニルエチルアミン誘導体と
一般式（）で表わされる （R3は水素原子あるいはエステル残基を示す。） グリオキシル酸またはそのエステルを反応させ
て、一般式（）で表わされる３―保護アミノ―
２―ヒドロキシル―４―オキソ―４―フエニル酪
酸またはそのエステルの製造法に関するものであ
る。 本発明によつて得られる一般式（）で表わさ
れるスレオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒ
ドロキシル―４―オキソ―４―フエニル酪酸また
はそのエステルは新規物質であり、ベスタチンの
構成アミノ酸である（2S，3R）―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸およびその誘
導体を製造するための重要な中間化合物である。 ベスタチン（Bestatin），（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル
―（Ｓ）―ロイシン、は梅沢らによつて、アミノ
ペプチダーゼＢの阻害物質として、ストレプトミ
セス・オリボレテキユリ（Streptomyces
Olivoreticuli）の培養液より単離された極めて
低毒性の物質（特開昭51―7187公報参照）であ
り、遅延性過敏症など免疫応答に増強作用示し、
生体の防禦機構を賦活し、癌に対して抑制効果を
有することが見い出され（特開昭52―117435公報
参照）医薬品としてその有用性が期待されている
化合物である。 ベスタチンの製造法に関しては培養法およびベ
スタチンの関連化合物も含めて、合成法（特開昭
52―136118公報参照）が知られている。ベスタチ
ンおよびその関連化合物の合成法においてはベス
タチンそのものよりも構成アミノ酸である
（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸誘導体をいかに合理的に合成するか
が極めて重要な問題である。従来（2S，3R）―
３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸
誘導体は下図に示す方法で製造されてきた。 即ち（Ｒ）―フエニルアラニン(a)をベンジルオキ
シカルボニル誘導体(b)にかえ、次いで３，５―ジ
メチルピラゾールとジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いて縮合させる。得られたベンジルオキ
シカルボニル―（Ｒ）―フエニルアラニンの３，
５―ジメチルピラゾリド(c)を水素化アルミニウム
リチウムで還元して、ベンジルオキシカルボニル
―（Ｒ）―フエニルアラニナール(d)にかえ、これ
に亜硫酸水素ナトリウムを作用させてその付加物
(e)を作り、さらに青酸化合物を作用させて、シア
ンヒドリン誘導体(f)に導く。これを酸で加水分解
して（2RS，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―フエニル酪酸(g)にかえ、再びベンジルオ
キシカルボニル化して、（2RS，3R）―３―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸(h)とし、これをブルシンを利用
して分別結晶し、（2S，3R）―３―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエ
ニル酪酸(i)として作られてきた。 しかしながら、この方法は実験室スケールで行
うには何ら障害はなく遂行できるが、大規模な生
産を考えた場合、非天然型のアミノ酸であり、非
常に高価な（Ｒ）―フエニルアラニンを原料とす
ることからくる経済的問題、非常に発火性の強い
水素化アルミニウムリチウムによる還元を−20℃
以下の低温で行うことからくる安全性および装置
的問題、シアンヒドリンを合成する際に猛毒な青
酸化合物を使用することからくる安全衛生上の問
題などがあり、大量生産には決して好ましい方法
とは言い難い。 そこで我々はこれらの欠点を有せず、大量生産
に適した方法はないかと鋭意研究した結果、一般
式（）で表わされる２―オキソ―２―フエニル
エチルアミン誘導体に一般式（）で表わされる
グリオキシル酸またはそのエステルを作用させ、
一般式（）で表わされるスレオ―（2RS）―３
―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸またはそのエステルが容易に得ら
れること、更にこれは還元することによつて、一
般式（）で表わされる。 （R1およびR3は前記と同じである。R′2はアミノ
基またはアシルアミノ基、オキシカルボニルアミ
ノ基（但しカルボキシルアミノ基を除く）または
フタリルイミノ基を示す。）スレオ―（2RS）―
３―アミノ又は保護アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸またはそのエステルに容易に導く
ことができることを発見し、本発明を完成した。 本発明をさらに詳しく説明すれば、本発明の原
料である一般式（）で表わされる２―オキソ―
２―フエニルエチルアミン誘導体において、R1
がヒドロキシル基である場合、このヒドロキシル
基はオルト位、パラ位またはメタ位のいずれに置
換していてもよい。またR2のアシル基、オキシ
カルボニル基但しカルボキシル基を除く、カルバ
ミル基またはフタリル基で保護されたアミノ基に
おけるアミノ基の保護基としてはホルミル基、ア
セチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル
基、ブロムアセチル基、２―クロルプロピオニル
基、２―ブロムプロピオニル基、ベンゾイル基な
どのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ―ブチル
オキシカルボニル基、ｔ―アミルオキシカルボニ
ル基、２，２，２―トリクロルエトキシカルボニ
ル基、シクロぺンチルオキシカルボニル基、シク
ロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ―ハロゲノベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル基な
どのオキシカルボニル基；およびフタリル基等が
あげられる。またこの保護基中におけるアルキル
基、フエニル基、フエニレン基等は反応に支障を
与えない置換基を有していてもよい。 また本発明のもう一つの原料である一般式
（）で表わされる化合物におけるR3のエステル
残基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基があげられ、
この低級アルキル基は反応に支障を来たさないフ
エニル、クロル等の置換基を有してもよい。なお
本明細書において低級アルキル基とは炭素数１な
いし６のアルキル基を意味する。 本発明の反応は水、水と有機溶媒の混合溶媒あ
るいは有機溶媒中、塩基の存在下一般式（）で
表わされる２―オキソ―２―フエニルエチルアミ
ン誘導体と一般式（）であらわされるグリオキ
シル酸またはそのエステルを反応させることによ
つて行われる。 本発明において、水との混合溶媒として使用す
る有機溶媒としては水に溶けるものであれば特に
制限はないが、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどの低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトセミド、ジメチル
スルホキシドが好ましい。 また有機溶媒中で反応を行う時、有機溶媒とし
ては原料が溶けるものであれば特に制限はないが
上記の溶媒のほか、酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルなどのエーテル類、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が好まし
い。 本発明に用いる反応温度は０℃から溶媒の沸点
まで使用することができるが、室温から60℃ぐら
いで行うのが好ましく、普通一夜反応させること
によつて反応は完結する。 本発明に使用する塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、アンモニアなどの無機塩基、酢酸カリウム、
酢酸ナトリウム、ピリジン、トリメチルアミン、
トリエチルアミンなどの有機塩基があげられる
が、水あるいは含水有機溶媒中で反応を行うとき
は無機塩基特に炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムが好ましく、有機溶媒あるいは含水有機溶
媒中で反応を行うときは有機塩基特にトリエチル
アミンが好ましく、使用する量は反応液の液性が
弱酸性ないし、アルカリ性を保つ量であれば特に
制限はないが、使用する一般式（）で表わされ
るグリオキシル酸またはそのエステルに対して１
〜２当量であることが好ましい。 本発明に使用する一般式（）で表わされるグ
リオキシル酸またはそのエステルの量は特に制限
はなく、例えば一般式（）で表わされる２―オ
キソ―２―フエニルエチルアミン誘導体に対して
0.2〜10当量の広い範囲で使用しうるが、実用的
には0.5〜５当量、好ましくは１〜２当量であ
る。 一般式（）において、R3が水素原子である
グリオキシル酸の場合は水溶液を使用しても差し
障りない。 このようにして、一般式（）の化合物と一般
式（）の化合物を反応させることにより一般式
（）の化合物を得ることができる。この化合物
の反応液からの単離はたとえば次のようにして行
われる。 (イ) R3が水素原子のとき、 反応溶媒として水を用いた場合には反応液
に酸を加え、酸性にし、結晶を析出させ、こ
の結晶を取することにより、 反応溶媒として水と有機溶媒の混合溶媒を
用いて反応を行つた場合には、まず有機溶媒
を減圧下に除去し、次いで酸の水溶液を加
え、酸性にし、結晶を析出させ、この結晶を
取することにより行われる。 (ロ) R3がエステル残基のときは通常反応溶媒と
して有機溶媒または含水溶媒が使用されるの
で、反応後反応液を減圧濃縮して有機溶媒を留
去し、水を加えて、酢酸エチルなどで抽出し、
水洗し、無水硫酸ナトリウムなどを加えて脱水
乾燥し、溶媒を減圧で留去し、残渣にｎ―ヘキ
サンなどを加え、析出した結晶を取すること
によつて行われる。 かくして得られた一般式（）で表わされるス
レオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルの代表的な例としてはスレオ―（2RS）―
３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―
４―フエニル酪酸のエチルエステル、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸、スレオ
―（2RS）―３―メトキシカルボニルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸、
スレオ―（2RS）―３―ｔ―ブトキシカルボニル
アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエ
ニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―フタルイミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―
２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2SR）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―オキソ―４―（4′ヒドロキシ
フエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾ
イルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―
（4′ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―オキソ―４―（3′―ヒドロキシフエニル）
酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―（3′―ヒド
ロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―
４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―（2′―ヒドロキシフエニ
ル）酪酸などがあげられる。 本発明で得られた一般式（）で表わされるス
レオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルは例えば酢酸中パラジウム炭素を触媒とす
る接触還元によつて、一般式（）で表わされる
スレオ―（2RS）―３―アミノ又は保護アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルに容易に導くことができる。 ここで使用される還元方法としては、芳香族環
に直結したカルボニル基をメチレン基に変換でき
るものであれば特に制限はないが、パラジウム
黒、パラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウムな
どのパラジウム類またはラネーニツケルによる接
触還元、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビ
ス（２―メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウムなどと無水塩化アルミニウムによる還元、亜
鉛あるいはスズと酸による還元、液体アンモニア
中金属ナトリウムあるいは金属リチウムなどによ
る還元などがあげられるが、特にパラジウム黒や
パラジウム炭素などのパラジウム類、ラネーニツ
ケルによる接触還元が好ましい。 パラジウム類あるいはラネーニツケルを用いて
還元を行うのには一般式（）で表わされるスレ
オ型３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―４―フエニル酪酸またはそのエステルを溶媒
に溶かすか濁させ、これにパラジウム類あるいは
ラネーニツケルを加え、水素雰囲気中で行われ
る。水素の圧力としては常圧でも加圧でもよく、
加圧下に行えば反応は速やかに進行する。 また反応溶媒としては一般式（）で表わされ
るスレオ―３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４
―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエステル
が少量でも溶ける溶媒であれば特に制限はない
が、酢酸プロピオン酸などの低級アルキルカルボ
ン酸およびメタノール、エタノールなどの低級ア
ルコールあるいはそれらを含む溶媒が好ましく、
反応温度は室温以上150℃まで使用できるが、酢
酸含有溶媒中40〜100℃で行うのが好ましい。 かくして得られた一般式（）で表わされる３
―アミノ又は保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸またはそのエステルは触媒を別
後、液を濃縮し、残渣に適当な溶媒を加えて、
結晶を析出させ、析出した結晶を取することに
よつて反応液から容易に単離することができる。 一般式（）で表わされる化合物において、
R2がクロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ―ブチルオキシカルボニル基、ｔ―アミルオキ
シカルボニル基、２，２，２―トリクロルエトキ
シカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニルおよびフタリル等
で保護されたアミノ基である化合物は、光学分割
したのち、そのままロイシンと反応させてベスタ
チンとすることができるので好適である。 一般式（）で表わされる３―アミノ又は保護
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸また
はそのエステルの代表的な例としてはスレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―ア
セチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪
酸のエチルエステル、スレオ―（2RS）―３―ベ
ンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル
酪酸、スレオ―（2RS）―３―クロルアセチルア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸、スレ
オ―（2RS）―３―メトキシカルボニルアミノ―
４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―ｔ―
ブチルオキシカルボニルアミノ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2RS）―３―ｔ―フタルイミノ―
４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―アセ
チルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′―ヒドロ
キシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベ
ンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′ヒド
ロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒ
ドロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３
―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―
（3′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ドロキシ―
４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸などが
あげられ、これらがスレオ―（2RS）―体のラセ
ミ体の場合は光学分割剤を使用して光学分割し、
エステルの場合はエステル残基を除去することに
よつて、また一般式（）の化合物を光学分割し
て光学活性な（2S，3R）―体を原料として使用
した場合はそのまままたはエステル残基がある場
合にはそれを除去し、ベスタチンおよび関連化合
物の合成に必要な（2S，3R）―３―アミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸誘導体に導くこ
とができる。 このようにして得られた（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸誘導体
はアミノ基が保護されている場合はそのまま、ま
たアミノ基が保護されていないときはアミノ基を
ベンジルオキシカルボニル基等の保護基で保護し
たのち、特開昭52―136118記載の方法に準じてロ
イシンと反応させ、保護基を除去することにより
ベスタチンとすることができる。 本発明の原料である一般式（）で表わされる
２―オキソ―２―フエニルエチルアミン誘導体の
一部は新規化合物であり、一般式（）で表わさ
れる （R1は前記に同じである。） アセトフエノンを臭素化して得られる相当する臭
化フエナシルにヘキサメチレンテトラミンを作用
させ、次いでこれを加水分解して相当するフエナ
シルアミンにかえ、適当なアシル化剤等を反応さ
せアミノ基を保護することによつて合成される。 以下実施例において本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）アセ
タミド4.43ｇ（0.025mol）および炭酸水素ナトリ
ウム4.20ｇ（0.05mol）を25％グリオキシル酸水
溶液13ｇ（0.044mol）および水25mlに加えて溶か
し、50―60℃で一夜反応させると、反応は完結す
る。反応液を氷冷し、稀塩酸でPH１〜２に調整
し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化リン
上で真空乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―ア
セチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸4.07ｇ（収率64.9％）が得られ
る。融点151―152℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO―d6）δ＝2.0（Ｓ，
3H；CH3） 4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝３Hz；ＣＨ―OH）、5.9
（dd，Ｈ；ＣＨ―NH） 7.7（multi、5H；【式】） このほか、NH、OHに基づくブロード
（broad）な吸収が6.6―8.0にあり、重水を加える
ことにより消失する。 実施例 ２ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）ベン
ズアミド16.7ｇ（0.07mol）および炭酸水素ナト
リウム13.0ｇ（0.155mol）を25％グリオキシル酸
水溶液37.5ｇ（0.13mol）、水100mlおよびメタノ
ール250mlに加えて溶かし、50―60℃で一夜反応
させる。 反応液中の不溶物を別し、液を減圧濃縮し
て、メタノールを留去し、稀塩酸でPHを１〜２に
調整し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化
リン上で真空乾燥すると、粗結晶17.6ｇが得られ
る。これを酢酸エチルから再結晶すると、スレオ
―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロ
キシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸13.5ｇ（収
率61.8％）が得られる。 融点 174―６℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.9
（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）7.7（multi、10H；
【式】）、8.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH） および【式】 実施例 ３ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）フタ
ルイミド10.0ｇ（0.0377mol）および炭酸水素ナ
トリウム9.00ｇ（0.107mol）を25％グリオキシル
酸水溶液20.1ｇ（0.068mol）およびエタノール20
mlに加えて溶かし、50―60℃で24時間反応させ
る。 反応液を減圧濃縮して、エタノールを留去し、
残液に酢酸エチル100mlおよび５％炭酸水素ナト
リウム水溶液50mlを加えて、振盪し、炭酸水素ナ
トリウム溶液を分取し、稀塩酸でPHを１〜２に調
整し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化リ
ン上で真空乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―
フタルイミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸1.97ｇ（収率15.4％） 融点 168―170℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.55（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH）、 5.8（dd，Ｈ，ＣＨ―NH）、7.8（multi、9H；
【式】【式】）、8.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝ ９Hz、NH） 実施例 ４ Ｎ―〔２―オキソ―２―（4′ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕アセタミド10.0ｇ（0.052mol）、炭
酸水素ナトリウム12.4ｇ（0.148mol）および25％
グリオキシル酸27.6ｇ（0.093mol）をメタノール
50mlに加え、50℃で21時間反応させる。 反応液を減圧で濃縮して、メタノールを留去
し、水50mlを加え、稀塩酸でPHを１―２に調整
し、岩塩を加えて飽和させ、酢酸エチル200mlず
つで５回抽出する。 酢酸エチル層を合し、無水硫酸ナトリウムで脱
水乾燥する。硫酸ナトリウムを別し、液を減
圧でよく濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加
え、析出した結晶を取し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―アセチ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―
（4′―ヒドロキシフエニル）酪酸8.01ｇが得られ
る。 収率57.7％。 融点 179―181℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.9（ｓ，3H；CH3）、4.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
３Hz；ＣＨ―OH）、 5.7（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）、6.9，7.9（dd，
2H，2H，Ｊ＝８Hz；【式】），7.95（ｄ， Ｈ，Ｊ＝８Hz；NH）。 実施例 ５ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）アセ
タミド3.54ｇ（0.02mol）、炭酸水素ナトリウム
1.68ｇ（0.02mol）およびグリオキシル酸エチル
エステル4.08ｇ（0.04mol）を80％エタノール50
mlに加え、50―60℃で一夜反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチル50ml
および10％食塩水30mlを加えて、振盪分液し、水
層を酢酸エチル50mlで再度抽出し、酢酸エチル層
を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮す
ると、油状物が得られる。これをクロロホルム―
メタノール（９：1v／ｖ）を溶媒とするカラム
クロマトグラフイを行い、目的物を含むフラクシ
ヨンを合し、減圧濃縮すると、油状のスレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸のエチルエステル3.07ｇが得
られる。収率55.1％。 NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.3（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH2 CH3 ）、2.1
（ｓ，3H；COCH3）、4.3（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz；
ＣH2 CH3）、4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝２Hz；ＣＨ―
OH）6.0（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）、7.8（multi、
5H；【式】）、 8.6（broad、Ｈ，NH） IRスペクトル ＣＨＣｌ３ ｎａｘ（cm-1）＝3425，2990，1735，1675
，
1595，1500，1445，1370，1255，1230
（shoulder）、1095，1015。 実施例 ６ Ｎ―〔２―（3′―ヒドロキシフエニル）―
２―オキソエチル〕ベンズアミド3.82ｇ
（0.015mol）、炭酸水素ナトリウム3.78ｇ
（0.0450mol）および25％グリオキシル酸7.76
ｇ（0.030mol）を95％エタノール50mlおよび
メタノール50mlに加え、50―60℃で24時間反
応させる。 反応液を減圧で約20mlまで濃縮し、水を加
えて約50mlにし、濃塩酸を加えて、PHを１―
２に調整する。 次に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え
て、よく振盪し、分液する。水層に酢酸エチ
ル100mlを加え再度抽出し、酢酸エチル層を
合し、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水乾燥する。 硫酸マグネシウムを別し、液を減圧で
濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出した結
晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミ
ノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒドロキシ
フエニル）―４―オキソ酪酸1.96ｇが得られ
る。 収率40.2％、融点176―177℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.7（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；CH―OH），
5.95（dd，Ｈ； ＣＨ―NH），7.5（multi、
9H；【式】【式】），8.4（ｄ， Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH）， 9.5―10.5に【式】に基づくブロ ード（broad）な吸収があり、重水を加えること
により消失する。 実施例 ７ Ｎ―〔２―（3′―ヒドロキシフエニル）―２―
オキソエチル〕ベンズアミド3.82ｇ（0.015mol）
のかわりに、２―アミノ―3′―ヒドロキシアセト
フエノンにジオキサン―水（１：１）中で、ｔ―
ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イル
チオールカーボ―ネートおよびトリエチルアミン
を作用させて得られる２―ｔ―ブチルオキシカル
ボニルアミノ―3′―ヒドロキシアセトフエノン
3.77ｇ（0.015mol）を用い、それ以外は実施例６
と同様に反応を行い、反応液を減圧で約20mlまで
濃縮し、水を加えて約50mlにし、稀塩酸でPHを１
―２に調整すると、結晶が析出してくる。氷冷
後、析出した結晶を取し、水洗し、乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―ｔ―ブチルオキシカ
ルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒ
ドロキシフエニル）―４―オキソ酪酸4.16ｇが得
られる。 収率85.2％ 融点136―138℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.4（ｓ，9H；（ＣH3 ）3C），4.5（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.4（dd，Ｈ；ＣＨ
―NH），6.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；
NH），7.25（multi、4H；【式】） 実施例 ８ Ｎ―〔２―（4′―ヒドロキシフエニル）―２―
オキソエチル〕―２―クロルアセタミド8.75ｇ
（0.0380mol）、炭酸水素ナトリウム9.08ｇ
（0.108mol）およびグリオキシル酸１水和物6.40
ｇ（0.0700mol）を95％メタノール100mlに加え、
60℃で4.5時間反応させると反応は完結する。 以下、実施例４と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―（4′―ヒドロキシフエニル）―４―
オキソ酪酸5.18ｇが得られる。 収率47.5％、融点163―165℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.2（ｓ，2H，CH2）、4.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
３Hz；ＣＨ―OH），5.65（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），
6.9，7.85（ｄ，ｄ，2H，2H，Ｊ＝
９Hz；【式】），8.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８ Hz；NH） 実施例 ９ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）クロ
ルアセタミド1.60ｇ（7.60ｍmol）、炭酸水素ナト
リウム1.92ｇ（22.8ｍmol）および20％グリオキ
シル酸5.60ｇ（15.2ｍmol）をメタノール50mlお
よび水10mlに加え、65℃で10時間反応させる。 以下実施例１と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸1.06ｇが
得れる。 収率48.9％ 融点141―142℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.2（ｓ，2H，CH2），4.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
４Hz；ＣＨ―OH），5.7（dd，Ｈ；ＣＨ
―NH），7.8（multi，5H；【式】）， 8.4（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH）。 実施例 10 20％グリオキシル酸5.6ｇ（15.2ｍmol）のかわ
りにグリオキシル酸メチルエステル1.34ｇ（15.2
ｍmol）を用い、それ以外は実施例９と同様に反
応を行つた。 反応後、不溶物を別し、液を減圧で約10ml
まで濃縮し、10％食塩水10mlを加えて、不溶物を
別し、液を酢酸エチル50mlずつで２回抽出
し、抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮
し、残渣にエーテルを加えて、不溶物を取し、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸のメチル
エステル1.42ｇが得られる。 収率62.5％ 融点119―121℃ NMRスペクトル（CDC13） δ＝3.9（ｓ，3H；CH3），4.1（ｓ，2H；
CH2），4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝２Hz；ＣＨ―OH），
5.95（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），7.8
（multi，5H；【式】） このほか、NH，OHに基づくブロード
（broad）な吸収が7.0―9.0にあり重水を加えるこ
とにより消失する。 実施例 11 ２―アミノアセトフエノン塩酸塩4.00ｇ
（0.0233mol）にジオキサン―水（１：１）中で、
ｔ―ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミジン―２
―イルチオールカーボネートおよびトリエチルア
ミンを作用させて得られる油状の２―ｔ―ブチル
オキシカルボニルアミノアセトフエノン、炭酸水
素ナトリウム4.70ｇ（0.0559mol）および20％グ
リオキシル酸13.75ｇ（0.037mol）をメタノール
50mlに加え、60―65℃で一夜反応させる。 以下実施例10と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―ｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル
酪酸1.18ｇが得れる。収率２―アミノアセトフエ
ノン塩酸塩より38.2％、触点142―143℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝１，35（ｓ，9H；（ＣH3 ）3C），4.3
（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.35（dd，
Ｈ；ＣＨ―NH），6.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝10Hz；
NH），7.5（multi，5H；
【式】）。 実施例 12 ２―アミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノン
11.05ｇ（0.0730mol）にジオキサン―水（１：
１）中でクロルギ酸エチルおよびトリエチルアミ
ンを作用させて得られる油状の２―エトキシカル
ボニルアミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノン、
炭酸水素ナトリウム13.9ｇ（0.165mol）およびグ
リオキシル酸・１水和物9.60ｇ（0.104mol）を95
％メタノール150mlに加え、60℃で一夜反応させ
る。 反応後、反応液を減圧で約20mlまで濃縮し、不
溶物を酢酸エチル30mlずつで２回抽出し、水層に
稀塩酸を加えて、PHを１―２に調整し、酢酸エチ
ル50mlずつで２回抽出し、抽出液を合し、10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥す
る。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮
し、油状の残渣に石油エーテル（沸点30―７℃留
分）を加えて、よく洗浄し、デカンテーシヨンし
て石油エーテル層を除く。同様の操作を３回繰返
すとやがて結晶化するので、石油エーテルを加え
て、結晶を取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥
するとスレオ―（2RS）―３―エトキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′―ヒドロキ
シフエニル）―４―オキソ酪酸7.45ｇが得られ
る。 収率２―アミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノ
ンより34.3％、融点112―16℃（発泡） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.15（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH3），4.0
（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz；CH2），4.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
４Hz；ＣＨ―OH），5.4（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），
6.9，7.85（ｄ，ｄ，2H，2H，Ｊ＝
９Hz；【式】），7.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９ Hz；NH）。 参考例 １ ベスタチン、〔（2S，3R）―３―アミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）
―ロイシン〕、の製造 (イ) スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造 スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２―
ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸3.00
ｇ（0.012mol）を酢酸25mlに溶かし、５％パラジ
ウム炭素0.30ｇを加え、60℃常圧で水素を流す
と、約６時間で反応は完結する。。 触媒を別し、液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル20mlを加え、析出した結晶を取し、酢酸
エチルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸2.33ｇ（収率
82.3％）が得られる。融点174―176℃ NMRス
ペクトル（DMSO―d6）δ＝1.8（ｓ，3H，
CH3），2.7，2.8（ｄ，ｄ，Ｈ，Ｈ，Ｊ＝５Hz；
CH2），3.9（ｄ，Ｈ，Ｊ＝３Hz；ＣＨ―OH），
4.3（multi，Ｈ；ＣＨ―NH），7.2（ｓ，5H；
【式】），7.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH） このほか、OHに基づくブロード（broad）な
吸収が7.0―8.0にあり、重水を加えることにより
消失する。 (2) （2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒ
ドロキシ―４―フエニル酪酸の製造 スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニル酪酸10.87ｇ
（0.046mol）およびＳ（−）―１―フエニルエチ
ルアミン5.55ｇ（0.046mol）をエタノール90mlに
加え、加熱して溶かす、次いで、室温に放冷し、
析出した結晶を取し、少量のエタノールで洗浄
し、乾燥すると、結晶6.37ｇが得られる。 〔α〕20,D＋16.8゜（ｃ＝１，メタノール）。 この結晶6.30ｇをエタノール100mlに加え、加
熱して溶かし、室温まで放冷し、析出した結晶を
取し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥すると
（2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―フエニル酪酸のＳ（−）―１―フエニル
エチルアミン塩3.45ｇが得れる。 融点 194―195℃ 〔α〕２０ Ｄ＋29.0゜（ｃ＝１，メタノール） 別途に（2S，3R）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸とＳ（−）―１
―フエニルエチルアミンより製造した塩の施光度 〔α〕２０ Ｄ＋29.1゜（ｃ＝１，メタノール） (3) （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸の製造 （2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸のＳ（−）―１―フエ
ニルエチルアミン塩4.25ｇ（0.0119mol）と炭酸
水素ナトリウム1.49ｇ（0.0178mol）を水80mlに
加え、酢酸エチル50mlずつで３回Ｓ（−）―１―
フエニルエチルアミンを抽出する。 次に水層を36％塩酸でPHを１―２に調整し、約
40mlまで減圧濃縮し、36％塩酸1.7ml（0.02mol）
を加えて２時間加熱還流すると反応は完結する。 反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水10mlを加
えて減圧で濃縮乾固し、この操作をもう一度行
う。 最後に残渣を水40mlに溶かし、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液でPHを５に調整し、氷冷後析出し
た結晶を取し、冷水で洗浄し、乾燥すると
（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸1.48ｇが得れる。 収率63.8％ 〔α〕１９．５ ５７８＋32.5゜（ｃ＝0.
76、
NHCl）。 文献値（J.Med，Chem，20，510（1977））， 〔α〕２０−２５ ５．７８＋29.5゜（ｃ＝１，NHCl） (4) （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸
の合成 （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸1.45ｇ（7.44ｍmol）、トリエチ
ルアミン1.13ｇ（11.2ｍmol）およびベンジルＳ
―４，６―ジメチルピリミジル―２―イルチオー
ルカルボネート2.24ｇ（8.20ｍmol）を水７mlお
よびジオキサン７mlの混合溶媒に加える。 室温で３時間カクハンすることによつて反応は
完結する。 反応後に水20mlを加え、酢酸エチル25mlずつで
２回洗浄する。水層に稀塩酸を加えて、PHを１―
２に調整する。析出した油状物を酢酸エチル30ml
ずつで２回抽出し、抽出液を合し、食塩水30mlず
つで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥
する。 硫酸ナトリウムを別し、減圧濃縮し、酸渣に
石油エーテルを加えて結晶を取し、石油エーテ
ルで洗浄し、乾燥すると（2S，3R）―３―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸2.10ｇが得られる。 収率85.7％、融点154―155℃。 〔α〕２０ ５７８＋82.5゜（ｃ＝１，酢酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例１(2)） 融点154.5℃ 〔α〕２４ ５７８＋83.5゜（ｃ＝1.34
，酢
酸） (5) （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタ
ノイル―（Ｓ）―ロイシンベンジルエステルの
合成 （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニル
―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸2.00ｇ
（6.00ｍmol）、（Ｓ）―ロイシンのベンジルエステ
ルのｐ―トルエンスルホン酸塩2.63ｇ（6.60ｍ
mol）および１―ヒドロキシベンゾトリアゾール
0.97ｇ（7.20ｍmol）をテトラヒドロフラン20ml
に加え、食塩と氷で冷却下、トリエチルアミン
0.67ｇ（6.6ｍmol）次いでジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.49ｇ（7.20ｍmol）を加え、氷浴を
変えることなく一夜反応させる。 析出したジシクロヘキシル尿素を別し、液
を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチル50mlを加え、
不溶物を別し、酢酸エチルで洗浄する。液・
洗液を合し、0.5規定塩酸で２回、食塩水で３
回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩
水で３回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、減圧濃縮し、残渣に
ｎ―ヘキサンを加え、析出した結晶を取し、ｎ
―ヘキサンで洗浄し乾燥すると、（2S，3R）―３
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロ
キシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシ
ンのベンジルエエステル3.19ｇが得られる。 収率99.4％、融点122―123℃。 〔α〕24578＋15.2゜（ｃ＝１，酢酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例２(3)） 融点122℃、〔α〕２３ ５７８＋15.1゜（ｃ＝0.77，
酢
酸） (6) ベスタチン〔（2S，3R）―３―アミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）
―ロイシン〕の合成 （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイ
ル―（Ｓ）―ロイシンのベンジルエステル3.00ｇ
（5.60ｍmol）を95％酢酸50mlに溶かし、パラジウ
ム黒を触媒量加えて、常圧で水素を導入する。 接触還元は２時間で完結するので、パラジウム
黒を別し、液を減圧でよく濃縮する。残渣に
アセトン30mlを加え、析出した結晶を取し、
1N塩酸に溶かし、少量の活性炭を加えて不溶物
を別し、液を稀アンモニヤ水でPHを５―６に
調整し析出した結晶を取し、水次いでアセトン
で洗浄し、乾燥すると、ベスタチン、〔（2S，
3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエ
ニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシン〕、1.47ｇが
得られる。 収率85.0％ 〔α〕２５ ５７８−21.1゜（ｃ＝１，酢
酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例２(4)） 〔α〕２５ ５７８−21.8゜（ｃ＝0.45，酢酸）
―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―
４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエステ
ル （式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基を示し、
R2はアシル基、オキシカルボニル基但しカルボ
キシル基を除く、カルバミル基またはフタリル基
で保護されたアミノ基を示し、R3は水素原子あ
るいはエステル残基を示す。） および一般式（）で表わされる （式中、R1は前記に同じであり、R2はアシル基、
オキシカルボニル基但しカルボキシル基を除く、
カルバミル基またはフタリル基で保護されたアミ
ノ基を示す。） ２―オキソ―２―フエニルエチルアミン誘導体と
一般式（）で表わされる （R3は水素原子あるいはエステル残基を示す。） グリオキシル酸またはそのエステルを反応させ
て、一般式（）で表わされる３―保護アミノ―
２―ヒドロキシル―４―オキソ―４―フエニル酪
酸またはそのエステルの製造法に関するものであ
る。 本発明によつて得られる一般式（）で表わさ
れるスレオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒ
ドロキシル―４―オキソ―４―フエニル酪酸また
はそのエステルは新規物質であり、ベスタチンの
構成アミノ酸である（2S，3R）―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸およびその誘
導体を製造するための重要な中間化合物である。 ベスタチン（Bestatin），（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル
―（Ｓ）―ロイシン、は梅沢らによつて、アミノ
ペプチダーゼＢの阻害物質として、ストレプトミ
セス・オリボレテキユリ（Streptomyces
Olivoreticuli）の培養液より単離された極めて
低毒性の物質（特開昭51―7187公報参照）であ
り、遅延性過敏症など免疫応答に増強作用示し、
生体の防禦機構を賦活し、癌に対して抑制効果を
有することが見い出され（特開昭52―117435公報
参照）医薬品としてその有用性が期待されている
化合物である。 ベスタチンの製造法に関しては培養法およびベ
スタチンの関連化合物も含めて、合成法（特開昭
52―136118公報参照）が知られている。ベスタチ
ンおよびその関連化合物の合成法においてはベス
タチンそのものよりも構成アミノ酸である
（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸誘導体をいかに合理的に合成するか
が極めて重要な問題である。従来（2S，3R）―
３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸
誘導体は下図に示す方法で製造されてきた。 即ち（Ｒ）―フエニルアラニン(a)をベンジルオキ
シカルボニル誘導体(b)にかえ、次いで３，５―ジ
メチルピラゾールとジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いて縮合させる。得られたベンジルオキ
シカルボニル―（Ｒ）―フエニルアラニンの３，
５―ジメチルピラゾリド(c)を水素化アルミニウム
リチウムで還元して、ベンジルオキシカルボニル
―（Ｒ）―フエニルアラニナール(d)にかえ、これ
に亜硫酸水素ナトリウムを作用させてその付加物
(e)を作り、さらに青酸化合物を作用させて、シア
ンヒドリン誘導体(f)に導く。これを酸で加水分解
して（2RS，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―フエニル酪酸(g)にかえ、再びベンジルオ
キシカルボニル化して、（2RS，3R）―３―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸(h)とし、これをブルシンを利用
して分別結晶し、（2S，3R）―３―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエ
ニル酪酸(i)として作られてきた。 しかしながら、この方法は実験室スケールで行
うには何ら障害はなく遂行できるが、大規模な生
産を考えた場合、非天然型のアミノ酸であり、非
常に高価な（Ｒ）―フエニルアラニンを原料とす
ることからくる経済的問題、非常に発火性の強い
水素化アルミニウムリチウムによる還元を−20℃
以下の低温で行うことからくる安全性および装置
的問題、シアンヒドリンを合成する際に猛毒な青
酸化合物を使用することからくる安全衛生上の問
題などがあり、大量生産には決して好ましい方法
とは言い難い。 そこで我々はこれらの欠点を有せず、大量生産
に適した方法はないかと鋭意研究した結果、一般
式（）で表わされる２―オキソ―２―フエニル
エチルアミン誘導体に一般式（）で表わされる
グリオキシル酸またはそのエステルを作用させ、
一般式（）で表わされるスレオ―（2RS）―３
―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸またはそのエステルが容易に得ら
れること、更にこれは還元することによつて、一
般式（）で表わされる。 （R1およびR3は前記と同じである。R′2はアミノ
基またはアシルアミノ基、オキシカルボニルアミ
ノ基（但しカルボキシルアミノ基を除く）または
フタリルイミノ基を示す。）スレオ―（2RS）―
３―アミノ又は保護アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸またはそのエステルに容易に導く
ことができることを発見し、本発明を完成した。 本発明をさらに詳しく説明すれば、本発明の原
料である一般式（）で表わされる２―オキソ―
２―フエニルエチルアミン誘導体において、R1
がヒドロキシル基である場合、このヒドロキシル
基はオルト位、パラ位またはメタ位のいずれに置
換していてもよい。またR2のアシル基、オキシ
カルボニル基但しカルボキシル基を除く、カルバ
ミル基またはフタリル基で保護されたアミノ基に
おけるアミノ基の保護基としてはホルミル基、ア
セチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル
基、ブロムアセチル基、２―クロルプロピオニル
基、２―ブロムプロピオニル基、ベンゾイル基な
どのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ―ブチル
オキシカルボニル基、ｔ―アミルオキシカルボニ
ル基、２，２，２―トリクロルエトキシカルボニ
ル基、シクロぺンチルオキシカルボニル基、シク
ロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ―ハロゲノベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル基な
どのオキシカルボニル基；およびフタリル基等が
あげられる。またこの保護基中におけるアルキル
基、フエニル基、フエニレン基等は反応に支障を
与えない置換基を有していてもよい。 また本発明のもう一つの原料である一般式
（）で表わされる化合物におけるR3のエステル
残基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基があげられ、
この低級アルキル基は反応に支障を来たさないフ
エニル、クロル等の置換基を有してもよい。なお
本明細書において低級アルキル基とは炭素数１な
いし６のアルキル基を意味する。 本発明の反応は水、水と有機溶媒の混合溶媒あ
るいは有機溶媒中、塩基の存在下一般式（）で
表わされる２―オキソ―２―フエニルエチルアミ
ン誘導体と一般式（）であらわされるグリオキ
シル酸またはそのエステルを反応させることによ
つて行われる。 本発明において、水との混合溶媒として使用す
る有機溶媒としては水に溶けるものであれば特に
制限はないが、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどの低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトセミド、ジメチル
スルホキシドが好ましい。 また有機溶媒中で反応を行う時、有機溶媒とし
ては原料が溶けるものであれば特に制限はないが
上記の溶媒のほか、酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルなどのエーテル類、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が好まし
い。 本発明に用いる反応温度は０℃から溶媒の沸点
まで使用することができるが、室温から60℃ぐら
いで行うのが好ましく、普通一夜反応させること
によつて反応は完結する。 本発明に使用する塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、アンモニアなどの無機塩基、酢酸カリウム、
酢酸ナトリウム、ピリジン、トリメチルアミン、
トリエチルアミンなどの有機塩基があげられる
が、水あるいは含水有機溶媒中で反応を行うとき
は無機塩基特に炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムが好ましく、有機溶媒あるいは含水有機溶
媒中で反応を行うときは有機塩基特にトリエチル
アミンが好ましく、使用する量は反応液の液性が
弱酸性ないし、アルカリ性を保つ量であれば特に
制限はないが、使用する一般式（）で表わされ
るグリオキシル酸またはそのエステルに対して１
〜２当量であることが好ましい。 本発明に使用する一般式（）で表わされるグ
リオキシル酸またはそのエステルの量は特に制限
はなく、例えば一般式（）で表わされる２―オ
キソ―２―フエニルエチルアミン誘導体に対して
0.2〜10当量の広い範囲で使用しうるが、実用的
には0.5〜５当量、好ましくは１〜２当量であ
る。 一般式（）において、R3が水素原子である
グリオキシル酸の場合は水溶液を使用しても差し
障りない。 このようにして、一般式（）の化合物と一般
式（）の化合物を反応させることにより一般式
（）の化合物を得ることができる。この化合物
の反応液からの単離はたとえば次のようにして行
われる。 (イ) R3が水素原子のとき、 反応溶媒として水を用いた場合には反応液
に酸を加え、酸性にし、結晶を析出させ、こ
の結晶を取することにより、 反応溶媒として水と有機溶媒の混合溶媒を
用いて反応を行つた場合には、まず有機溶媒
を減圧下に除去し、次いで酸の水溶液を加
え、酸性にし、結晶を析出させ、この結晶を
取することにより行われる。 (ロ) R3がエステル残基のときは通常反応溶媒と
して有機溶媒または含水溶媒が使用されるの
で、反応後反応液を減圧濃縮して有機溶媒を留
去し、水を加えて、酢酸エチルなどで抽出し、
水洗し、無水硫酸ナトリウムなどを加えて脱水
乾燥し、溶媒を減圧で留去し、残渣にｎ―ヘキ
サンなどを加え、析出した結晶を取すること
によつて行われる。 かくして得られた一般式（）で表わされるス
レオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルの代表的な例としてはスレオ―（2RS）―
３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―
４―フエニル酪酸のエチルエステル、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸、スレオ
―（2RS）―３―メトキシカルボニルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸、
スレオ―（2RS）―３―ｔ―ブトキシカルボニル
アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエ
ニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―フタルイミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―
２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2SR）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―オキソ―４―（4′ヒドロキシ
フエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾ
イルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―
（4′ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―オキソ―４―（3′―ヒドロキシフエニル）
酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―（3′―ヒド
ロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―
４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―（2′―ヒドロキシフエニ
ル）酪酸などがあげられる。 本発明で得られた一般式（）で表わされるス
レオ―（2RS）―３―保護アミノ―２―ヒドロキ
シ―４―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルは例えば酢酸中パラジウム炭素を触媒とす
る接触還元によつて、一般式（）で表わされる
スレオ―（2RS）―３―アミノ又は保護アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸またはそのエ
ステルに容易に導くことができる。 ここで使用される還元方法としては、芳香族環
に直結したカルボニル基をメチレン基に変換でき
るものであれば特に制限はないが、パラジウム
黒、パラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウムな
どのパラジウム類またはラネーニツケルによる接
触還元、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビ
ス（２―メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウムなどと無水塩化アルミニウムによる還元、亜
鉛あるいはスズと酸による還元、液体アンモニア
中金属ナトリウムあるいは金属リチウムなどによ
る還元などがあげられるが、特にパラジウム黒や
パラジウム炭素などのパラジウム類、ラネーニツ
ケルによる接触還元が好ましい。 パラジウム類あるいはラネーニツケルを用いて
還元を行うのには一般式（）で表わされるスレ
オ型３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―オキ
ソ―４―フエニル酪酸またはそのエステルを溶媒
に溶かすか濁させ、これにパラジウム類あるいは
ラネーニツケルを加え、水素雰囲気中で行われ
る。水素の圧力としては常圧でも加圧でもよく、
加圧下に行えば反応は速やかに進行する。 また反応溶媒としては一般式（）で表わされ
るスレオ―３―保護アミノ―２―ヒドロキシ―４
―オキソ―４―フエニル酪酸またはそのエステル
が少量でも溶ける溶媒であれば特に制限はない
が、酢酸プロピオン酸などの低級アルキルカルボ
ン酸およびメタノール、エタノールなどの低級ア
ルコールあるいはそれらを含む溶媒が好ましく、
反応温度は室温以上150℃まで使用できるが、酢
酸含有溶媒中40〜100℃で行うのが好ましい。 かくして得られた一般式（）で表わされる３
―アミノ又は保護アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸またはそのエステルは触媒を別
後、液を濃縮し、残渣に適当な溶媒を加えて、
結晶を析出させ、析出した結晶を取することに
よつて反応液から容易に単離することができる。 一般式（）で表わされる化合物において、
R2がクロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ―ブチルオキシカルボニル基、ｔ―アミルオキ
シカルボニル基、２，２，２―トリクロルエトキ
シカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニルおよびフタリル等
で保護されたアミノ基である化合物は、光学分割
したのち、そのままロイシンと反応させてベスタ
チンとすることができるので好適である。 一般式（）で表わされる３―アミノ又は保護
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸また
はそのエステルの代表的な例としてはスレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―ア
セチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪
酸のエチルエステル、スレオ―（2RS）―３―ベ
ンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル
酪酸、スレオ―（2RS）―３―クロルアセチルア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸、スレ
オ―（2RS）―３―メトキシカルボニルアミノ―
４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―ｔ―
ブチルオキシカルボニルアミノ―４―フエニル酪
酸、スレオ―（2RS）―３―ｔ―フタルイミノ―
４―フエニル酪酸、スレオ―（2RS）―３―アセ
チルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′―ヒドロ
キシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―ベ
ンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′ヒド
ロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３―
アセチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒ
ドロキシフエニル）酪酸、スレオ―（2RS）―３
―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキシ―４―
（3′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ドロキシ―
４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸、スレオ―
（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―（2′―ヒドロキシフエニル）酪酸などが
あげられ、これらがスレオ―（2RS）―体のラセ
ミ体の場合は光学分割剤を使用して光学分割し、
エステルの場合はエステル残基を除去することに
よつて、また一般式（）の化合物を光学分割し
て光学活性な（2S，3R）―体を原料として使用
した場合はそのまままたはエステル残基がある場
合にはそれを除去し、ベスタチンおよび関連化合
物の合成に必要な（2S，3R）―３―アミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸誘導体に導くこ
とができる。 このようにして得られた（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸誘導体
はアミノ基が保護されている場合はそのまま、ま
たアミノ基が保護されていないときはアミノ基を
ベンジルオキシカルボニル基等の保護基で保護し
たのち、特開昭52―136118記載の方法に準じてロ
イシンと反応させ、保護基を除去することにより
ベスタチンとすることができる。 本発明の原料である一般式（）で表わされる
２―オキソ―２―フエニルエチルアミン誘導体の
一部は新規化合物であり、一般式（）で表わさ
れる （R1は前記に同じである。） アセトフエノンを臭素化して得られる相当する臭
化フエナシルにヘキサメチレンテトラミンを作用
させ、次いでこれを加水分解して相当するフエナ
シルアミンにかえ、適当なアシル化剤等を反応さ
せアミノ基を保護することによつて合成される。 以下実施例において本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）アセ
タミド4.43ｇ（0.025mol）および炭酸水素ナトリ
ウム4.20ｇ（0.05mol）を25％グリオキシル酸水
溶液13ｇ（0.044mol）および水25mlに加えて溶か
し、50―60℃で一夜反応させると、反応は完結す
る。反応液を氷冷し、稀塩酸でPH１〜２に調整
し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化リン
上で真空乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―ア
セチルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸4.07ｇ（収率64.9％）が得られ
る。融点151―152℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO―d6）δ＝2.0（Ｓ，
3H；CH3） 4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝３Hz；ＣＨ―OH）、5.9
（dd，Ｈ；ＣＨ―NH） 7.7（multi、5H；【式】） このほか、NH、OHに基づくブロード
（broad）な吸収が6.6―8.0にあり、重水を加える
ことにより消失する。 実施例 ２ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）ベン
ズアミド16.7ｇ（0.07mol）および炭酸水素ナト
リウム13.0ｇ（0.155mol）を25％グリオキシル酸
水溶液37.5ｇ（0.13mol）、水100mlおよびメタノ
ール250mlに加えて溶かし、50―60℃で一夜反応
させる。 反応液中の不溶物を別し、液を減圧濃縮し
て、メタノールを留去し、稀塩酸でPHを１〜２に
調整し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化
リン上で真空乾燥すると、粗結晶17.6ｇが得られ
る。これを酢酸エチルから再結晶すると、スレオ
―（2RS）―３―ベンゾイルアミノ―２―ヒドロ
キシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸13.5ｇ（収
率61.8％）が得られる。 融点 174―６℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.9
（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）7.7（multi、10H；
【式】）、8.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH） および【式】 実施例 ３ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）フタ
ルイミド10.0ｇ（0.0377mol）および炭酸水素ナ
トリウム9.00ｇ（0.107mol）を25％グリオキシル
酸水溶液20.1ｇ（0.068mol）およびエタノール20
mlに加えて溶かし、50―60℃で24時間反応させ
る。 反応液を減圧濃縮して、エタノールを留去し、
残液に酢酸エチル100mlおよび５％炭酸水素ナト
リウム水溶液50mlを加えて、振盪し、炭酸水素ナ
トリウム溶液を分取し、稀塩酸でPHを１〜２に調
整し、析出した結晶を取し、水洗し、五酸化リ
ン上で真空乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―
フタルイミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４
―フエニル酪酸1.97ｇ（収率15.4％） 融点 168―170℃（分解）。 NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.55（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH）、 5.8（dd，Ｈ，ＣＨ―NH）、7.8（multi、9H；
【式】【式】）、8.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝ ９Hz、NH） 実施例 ４ Ｎ―〔２―オキソ―２―（4′ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕アセタミド10.0ｇ（0.052mol）、炭
酸水素ナトリウム12.4ｇ（0.148mol）および25％
グリオキシル酸27.6ｇ（0.093mol）をメタノール
50mlに加え、50℃で21時間反応させる。 反応液を減圧で濃縮して、メタノールを留去
し、水50mlを加え、稀塩酸でPHを１―２に調整
し、岩塩を加えて飽和させ、酢酸エチル200mlず
つで５回抽出する。 酢酸エチル層を合し、無水硫酸ナトリウムで脱
水乾燥する。硫酸ナトリウムを別し、液を減
圧でよく濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加
え、析出した結晶を取し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると、スレオ―（2RS）―３―アセチ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―
（4′―ヒドロキシフエニル）酪酸8.01ｇが得られ
る。 収率57.7％。 融点 179―181℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.9（ｓ，3H；CH3）、4.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
３Hz；ＣＨ―OH）、 5.7（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）、6.9，7.9（dd，
2H，2H，Ｊ＝８Hz；【式】），7.95（ｄ， Ｈ，Ｊ＝８Hz；NH）。 実施例 ５ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）アセ
タミド3.54ｇ（0.02mol）、炭酸水素ナトリウム
1.68ｇ（0.02mol）およびグリオキシル酸エチル
エステル4.08ｇ（0.04mol）を80％エタノール50
mlに加え、50―60℃で一夜反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチル50ml
および10％食塩水30mlを加えて、振盪分液し、水
層を酢酸エチル50mlで再度抽出し、酢酸エチル層
を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮す
ると、油状物が得られる。これをクロロホルム―
メタノール（９：1v／ｖ）を溶媒とするカラム
クロマトグラフイを行い、目的物を含むフラクシ
ヨンを合し、減圧濃縮すると、油状のスレオ―
（2RS）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸のエチルエステル3.07ｇが得
られる。収率55.1％。 NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.3（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH2 CH3 ）、2.1
（ｓ，3H；COCH3）、4.3（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz；
ＣH2 CH3）、4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝２Hz；ＣＨ―
OH）6.0（dd，Ｈ；ＣＨ―NH）、7.8（multi、
5H；【式】）、 8.6（broad、Ｈ，NH） IRスペクトル ＣＨＣｌ３ ｎａｘ（cm-1）＝3425，2990，1735，1675
，
1595，1500，1445，1370，1255，1230
（shoulder）、1095，1015。 実施例 ６ Ｎ―〔２―（3′―ヒドロキシフエニル）―
２―オキソエチル〕ベンズアミド3.82ｇ
（0.015mol）、炭酸水素ナトリウム3.78ｇ
（0.0450mol）および25％グリオキシル酸7.76
ｇ（0.030mol）を95％エタノール50mlおよび
メタノール50mlに加え、50―60℃で24時間反
応させる。 反応液を減圧で約20mlまで濃縮し、水を加
えて約50mlにし、濃塩酸を加えて、PHを１―
２に調整する。 次に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え
て、よく振盪し、分液する。水層に酢酸エチ
ル100mlを加え再度抽出し、酢酸エチル層を
合し、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水乾燥する。 硫酸マグネシウムを別し、液を減圧で
濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出した結
晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―ベンゾイルアミ
ノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒドロキシ
フエニル）―４―オキソ酪酸1.96ｇが得られ
る。 収率40.2％、融点176―177℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.7（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；CH―OH），
5.95（dd，Ｈ； ＣＨ―NH），7.5（multi、
9H；【式】【式】），8.4（ｄ， Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH）， 9.5―10.5に【式】に基づくブロ ード（broad）な吸収があり、重水を加えること
により消失する。 実施例 ７ Ｎ―〔２―（3′―ヒドロキシフエニル）―２―
オキソエチル〕ベンズアミド3.82ｇ（0.015mol）
のかわりに、２―アミノ―3′―ヒドロキシアセト
フエノンにジオキサン―水（１：１）中で、ｔ―
ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イル
チオールカーボ―ネートおよびトリエチルアミン
を作用させて得られる２―ｔ―ブチルオキシカル
ボニルアミノ―3′―ヒドロキシアセトフエノン
3.77ｇ（0.015mol）を用い、それ以外は実施例６
と同様に反応を行い、反応液を減圧で約20mlまで
濃縮し、水を加えて約50mlにし、稀塩酸でPHを１
―２に調整すると、結晶が析出してくる。氷冷
後、析出した結晶を取し、水洗し、乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―ｔ―ブチルオキシカ
ルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（3′―ヒ
ドロキシフエニル）―４―オキソ酪酸4.16ｇが得
られる。 収率85.2％ 融点136―138℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.4（ｓ，9H；（ＣH3 ）3C），4.5（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.4（dd，Ｈ；ＣＨ
―NH），6.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；
NH），7.25（multi、4H；【式】） 実施例 ８ Ｎ―〔２―（4′―ヒドロキシフエニル）―２―
オキソエチル〕―２―クロルアセタミド8.75ｇ
（0.0380mol）、炭酸水素ナトリウム9.08ｇ
（0.108mol）およびグリオキシル酸１水和物6.40
ｇ（0.0700mol）を95％メタノール100mlに加え、
60℃で4.5時間反応させると反応は完結する。 以下、実施例４と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―（4′―ヒドロキシフエニル）―４―
オキソ酪酸5.18ｇが得られる。 収率47.5％、融点163―165℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.2（ｓ，2H，CH2）、4.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
３Hz；ＣＨ―OH），5.65（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），
6.9，7.85（ｄ，ｄ，2H，2H，Ｊ＝
９Hz；【式】），8.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８ Hz；NH） 実施例 ９ Ｎ―（２―オキソ―２―フエニルエチル）クロ
ルアセタミド1.60ｇ（7.60ｍmol）、炭酸水素ナト
リウム1.92ｇ（22.8ｍmol）および20％グリオキ
シル酸5.60ｇ（15.2ｍmol）をメタノール50mlお
よび水10mlに加え、65℃で10時間反応させる。 以下実施例１と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸1.06ｇが
得れる。 収率48.9％ 融点141―142℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝4.2（ｓ，2H，CH2），4.5（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
４Hz；ＣＨ―OH），5.7（dd，Ｈ；ＣＨ
―NH），7.8（multi，5H；【式】）， 8.4（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH）。 実施例 10 20％グリオキシル酸5.6ｇ（15.2ｍmol）のかわ
りにグリオキシル酸メチルエステル1.34ｇ（15.2
ｍmol）を用い、それ以外は実施例９と同様に反
応を行つた。 反応後、不溶物を別し、液を減圧で約10ml
まで濃縮し、10％食塩水10mlを加えて、不溶物を
別し、液を酢酸エチル50mlずつで２回抽出
し、抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮
し、残渣にエーテルを加えて、不溶物を取し、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、スレオ―
（2RS）―３―クロルアセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸のメチル
エステル1.42ｇが得られる。 収率62.5％ 融点119―121℃ NMRスペクトル（CDC13） δ＝3.9（ｓ，3H；CH3），4.1（ｓ，2H；
CH2），4.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝２Hz；ＣＨ―OH），
5.95（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），7.8
（multi，5H；【式】） このほか、NH，OHに基づくブロード
（broad）な吸収が7.0―9.0にあり重水を加えるこ
とにより消失する。 実施例 11 ２―アミノアセトフエノン塩酸塩4.00ｇ
（0.0233mol）にジオキサン―水（１：１）中で、
ｔ―ブチルＳ―４，６―ジメチルピリミジン―２
―イルチオールカーボネートおよびトリエチルア
ミンを作用させて得られる油状の２―ｔ―ブチル
オキシカルボニルアミノアセトフエノン、炭酸水
素ナトリウム4.70ｇ（0.0559mol）および20％グ
リオキシル酸13.75ｇ（0.037mol）をメタノール
50mlに加え、60―65℃で一夜反応させる。 以下実施例10と同様に処理すると、スレオ―
（2RS）―３―ｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル
酪酸1.18ｇが得れる。収率２―アミノアセトフエ
ノン塩酸塩より38.2％、触点142―143℃（分解） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝１，35（ｓ，9H；（ＣH3 ）3C），4.3
（ｄ，Ｈ，Ｊ＝４Hz；ＣＨ―OH），5.35（dd，
Ｈ；ＣＨ―NH），6.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝10Hz；
NH），7.5（multi，5H；
【式】）。 実施例 12 ２―アミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノン
11.05ｇ（0.0730mol）にジオキサン―水（１：
１）中でクロルギ酸エチルおよびトリエチルアミ
ンを作用させて得られる油状の２―エトキシカル
ボニルアミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノン、
炭酸水素ナトリウム13.9ｇ（0.165mol）およびグ
リオキシル酸・１水和物9.60ｇ（0.104mol）を95
％メタノール150mlに加え、60℃で一夜反応させ
る。 反応後、反応液を減圧で約20mlまで濃縮し、不
溶物を酢酸エチル30mlずつで２回抽出し、水層に
稀塩酸を加えて、PHを１―２に調整し、酢酸エチ
ル50mlずつで２回抽出し、抽出液を合し、10％食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥す
る。 硫酸ナトリウムを別し、液を減圧で濃縮
し、油状の残渣に石油エーテル（沸点30―７℃留
分）を加えて、よく洗浄し、デカンテーシヨンし
て石油エーテル層を除く。同様の操作を３回繰返
すとやがて結晶化するので、石油エーテルを加え
て、結晶を取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥
するとスレオ―（2RS）―３―エトキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―（4′―ヒドロキ
シフエニル）―４―オキソ酪酸7.45ｇが得られ
る。 収率２―アミノ―4′―ヒドロキシアセトフエノ
ンより34.3％、融点112―16℃（発泡） NMRスペクトル（DMSO―d6） δ＝1.15（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH3），4.0
（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz；CH2），4.45（ｄ，Ｈ，Ｊ＝
４Hz；ＣＨ―OH），5.4（dd，Ｈ；ＣＨ―NH），
6.9，7.85（ｄ，ｄ，2H，2H，Ｊ＝
９Hz；【式】），7.3（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９ Hz；NH）。 参考例 １ ベスタチン、〔（2S，3R）―３―アミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）
―ロイシン〕、の製造 (イ) スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造 スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２―
ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪酸3.00
ｇ（0.012mol）を酢酸25mlに溶かし、５％パラジ
ウム炭素0.30ｇを加え、60℃常圧で水素を流す
と、約６時間で反応は完結する。。 触媒を別し、液を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル20mlを加え、析出した結晶を取し、酢酸
エチルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥する
と、スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸2.33ｇ（収率
82.3％）が得られる。融点174―176℃ NMRス
ペクトル（DMSO―d6）δ＝1.8（ｓ，3H，
CH3），2.7，2.8（ｄ，ｄ，Ｈ，Ｈ，Ｊ＝５Hz；
CH2），3.9（ｄ，Ｈ，Ｊ＝３Hz；ＣＨ―OH），
4.3（multi，Ｈ；ＣＨ―NH），7.2（ｓ，5H；
【式】），7.6（ｄ，Ｈ，Ｊ＝９Hz；NH） このほか、OHに基づくブロード（broad）な
吸収が7.0―8.0にあり、重水を加えることにより
消失する。 (2) （2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒ
ドロキシ―４―フエニル酪酸の製造 スレオ―（2RS）―３―アセチルアミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニル酪酸10.87ｇ
（0.046mol）およびＳ（−）―１―フエニルエチ
ルアミン5.55ｇ（0.046mol）をエタノール90mlに
加え、加熱して溶かす、次いで、室温に放冷し、
析出した結晶を取し、少量のエタノールで洗浄
し、乾燥すると、結晶6.37ｇが得られる。 〔α〕20,D＋16.8゜（ｃ＝１，メタノール）。 この結晶6.30ｇをエタノール100mlに加え、加
熱して溶かし、室温まで放冷し、析出した結晶を
取し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥すると
（2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒドロキ
シ―４―フエニル酪酸のＳ（−）―１―フエニル
エチルアミン塩3.45ｇが得れる。 融点 194―195℃ 〔α〕２０ Ｄ＋29.0゜（ｃ＝１，メタノール） 別途に（2S，3R）―３―アセチルアミノ―２
―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸とＳ（−）―１
―フエニルエチルアミンより製造した塩の施光度 〔α〕２０ Ｄ＋29.1゜（ｃ＝１，メタノール） (3) （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸の製造 （2S，3R）―３―アセチルアミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸のＳ（−）―１―フエ
ニルエチルアミン塩4.25ｇ（0.0119mol）と炭酸
水素ナトリウム1.49ｇ（0.0178mol）を水80mlに
加え、酢酸エチル50mlずつで３回Ｓ（−）―１―
フエニルエチルアミンを抽出する。 次に水層を36％塩酸でPHを１―２に調整し、約
40mlまで減圧濃縮し、36％塩酸1.7ml（0.02mol）
を加えて２時間加熱還流すると反応は完結する。 反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水10mlを加
えて減圧で濃縮乾固し、この操作をもう一度行
う。 最後に残渣を水40mlに溶かし、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液でPHを５に調整し、氷冷後析出し
た結晶を取し、冷水で洗浄し、乾燥すると
（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸1.48ｇが得れる。 収率63.8％ 〔α〕１９．５ ５７８＋32.5゜（ｃ＝0.
76、
NHCl）。 文献値（J.Med，Chem，20，510（1977））， 〔α〕２０−２５ ５．７８＋29.5゜（ｃ＝１，NHCl） (4) （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸
の合成 （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸1.45ｇ（7.44ｍmol）、トリエチ
ルアミン1.13ｇ（11.2ｍmol）およびベンジルＳ
―４，６―ジメチルピリミジル―２―イルチオー
ルカルボネート2.24ｇ（8.20ｍmol）を水７mlお
よびジオキサン７mlの混合溶媒に加える。 室温で３時間カクハンすることによつて反応は
完結する。 反応後に水20mlを加え、酢酸エチル25mlずつで
２回洗浄する。水層に稀塩酸を加えて、PHを１―
２に調整する。析出した油状物を酢酸エチル30ml
ずつで２回抽出し、抽出液を合し、食塩水30mlず
つで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥
する。 硫酸ナトリウムを別し、減圧濃縮し、酸渣に
石油エーテルを加えて結晶を取し、石油エーテ
ルで洗浄し、乾燥すると（2S，3R）―３―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―
４―フエニル酪酸2.10ｇが得られる。 収率85.7％、融点154―155℃。 〔α〕２０ ５７８＋82.5゜（ｃ＝１，酢酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例１(2)） 融点154.5℃ 〔α〕２４ ５７８＋83.5゜（ｃ＝1.34
，酢
酸） (5) （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタ
ノイル―（Ｓ）―ロイシンベンジルエステルの
合成 （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニル
―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸2.00ｇ
（6.00ｍmol）、（Ｓ）―ロイシンのベンジルエステ
ルのｐ―トルエンスルホン酸塩2.63ｇ（6.60ｍ
mol）および１―ヒドロキシベンゾトリアゾール
0.97ｇ（7.20ｍmol）をテトラヒドロフラン20ml
に加え、食塩と氷で冷却下、トリエチルアミン
0.67ｇ（6.6ｍmol）次いでジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.49ｇ（7.20ｍmol）を加え、氷浴を
変えることなく一夜反応させる。 析出したジシクロヘキシル尿素を別し、液
を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチル50mlを加え、
不溶物を別し、酢酸エチルで洗浄する。液・
洗液を合し、0.5規定塩酸で２回、食塩水で３
回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩
水で３回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
乾燥する。 硫酸ナトリウムを別し、減圧濃縮し、残渣に
ｎ―ヘキサンを加え、析出した結晶を取し、ｎ
―ヘキサンで洗浄し乾燥すると、（2S，3R）―３
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―２―ヒドロ
キシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシ
ンのベンジルエエステル3.19ｇが得られる。 収率99.4％、融点122―123℃。 〔α〕24578＋15.2゜（ｃ＝１，酢酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例２(3)） 融点122℃、〔α〕２３ ５７８＋15.1゜（ｃ＝0.77，
酢
酸） (6) ベスタチン〔（2S，3R）―３―アミノ―２―
ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）
―ロイシン〕の合成 （2S，3R）―３―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイ
ル―（Ｓ）―ロイシンのベンジルエステル3.00ｇ
（5.60ｍmol）を95％酢酸50mlに溶かし、パラジウ
ム黒を触媒量加えて、常圧で水素を導入する。 接触還元は２時間で完結するので、パラジウム
黒を別し、液を減圧でよく濃縮する。残渣に
アセトン30mlを加え、析出した結晶を取し、
1N塩酸に溶かし、少量の活性炭を加えて不溶物
を別し、液を稀アンモニヤ水でPHを５―６に
調整し析出した結晶を取し、水次いでアセトン
で洗浄し、乾燥すると、ベスタチン、〔（2S，
3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエ
ニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシン〕、1.47ｇが
得られる。 収率85.0％ 〔α〕２５ ５７８−21.1゜（ｃ＝１，酢
酸） 文献値（特開昭52―136118公報実施例２(4)） 〔α〕２５ ５７８−21.8゜（ｃ＝0.45，酢酸）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基を示し、
R2はアシル基、オキシカルボニル基（但しカル
ボキシル基を除く）またはフタリル基で保護され
たアミノ基を示し、R3は水素原子あるいはエス
テル残基を示す。） で表わされるスレオ―（2RS）―３―保護アミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸またはそのエステル。 ２ 一般式（） （式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基を示し、
R2はアシル基、オキシカルボニル基（但しカル
ボキシル基を除く）またはフタリル基で保護され
たアミノ基を示す。） で表わされる２―オキソ―２―フエニルエチルア
ミン誘導体と一般式（）で表わされる。 （式中、R3は水素原子あるいはエステル残基を示
す。） グリオキシル酸またはそのエステルを反応させる
ことを特徴とする一般式（） （式中、R1，R2およびR3は前記に同じである。） で表わされるスレオ―（2RS）―３―保護アミノ
―２―ヒドロキシ―４―オキソ―４―フエニル酪
酸またはそのエステルの製造法。
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14550978A JPS5572151A (en) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Threo-(2rs)-3-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, its ester, and their preparation |
| NLAANVRAGE7908510,A NL188162C (nl) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Werkwijze voor het bereiden van een bestatinederivaat. |
| SE7909655A SE452888B (sv) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Sett att framstella treo-3-amino-2-hydroxibutanoylaminoettiksyror |
| ES486572A ES486572A1 (es) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Procedimiento para la fabricacion de acidos treo-3-amino-2- hidroxibutanoil amonoaceticos. |
| DE2954076A DE2954076C2 (ja) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | |
| FR7928830A FR2442227A1 (fr) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Procede de production d'acides threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoacetiques |
| GB7940413A GB2037754B (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Threo - 3 -protected amino - 2 - hydroxy-4oxobutanoic acids or esters, their preparation and their use in the preparation of threo - 3 - amino - 2 - hydroxy-butanoylaminoacetic acids |
| IT27487/79A IT1194593B (it) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Procedimento per la produzione di acidi treo-3-ammino-2-idrossibutanoilamminoacetici nonche' di loro intermedi |
| HU247179A HU186097B (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Process for the production of treo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutyric acids |
| AR278992A AR227636A1 (es) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Procedimiento para producir acido treo-3-amino-2-hidroxibutanoil aminoacetico intermediarios para prepararlo y procedimiento para preparar los intermediarios |
| DE19792947140 DE2947140A1 (de) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Verfahren zur herstellung von threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoessigsaeure |
| CS480581A CS221954B2 (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Method of making the threo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutane acids with protected aminogroup and esters thereof |
| GB8200496A GB2090595B (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylacetice acid derivatives |
| AU53115/79A AU530362B2 (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids |
| CH6192/83A CH653669A5 (de) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. |
| CH10433/79A CH650265A5 (de) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Verfahren zur herstellung von substituierten threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoessigsaeuren. |
| CH5649/81A CH653687A5 (de) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Threo-3-amino-2-hydroxy-butanoylaminoessigsaeure-derivate. |
| DK496379A DK162288C (da) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer |
| CA000340428A CA1182125A (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Process for producing threo-3-amino-2- hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| US06/096,693 US4281180A (en) | 1978-11-25 | 1979-11-23 | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediated therefor and process for producing them |
| FR8010563A FR2449078A1 (fr) | 1978-11-25 | 1980-05-12 | Procede de production d'acide threo-3-amino protege 2-hydroxy-4-oxobutanoique ou de ses esters et application a la production d'acide threo-3-amino-2-hydroxybutanoique |
| US06/211,035 US4391986A (en) | 1978-11-25 | 1980-11-28 | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| FR8113611A FR2483409B1 (fr) | 1978-11-25 | 1981-07-10 | Derives de l'acide 3-amino-2-hydroxy butanoylaminoacetique et leur procede de preparation |
| NL8104545A NL8104545A (nl) | 1978-11-25 | 1981-10-06 | "nieuwe threo-3-amino-2-hydroxybutanoylamino-azijnzuur- derivaten en daaruit verkregen geneesmiddelen. |
| SE8106084A SE453748B (sv) | 1978-11-25 | 1981-10-14 | (2s,3r)-3-amino-2-hydroxi-4-(4-metoxifenyl)-butanoyl-(s)-leucin |
| IT8125614A IT1211147B (it) | 1978-11-25 | 1981-12-15 | Acidi treo-3-ammino-2-idrossibutanoilammi no-acetici utili come farmaci. |
| US06/336,492 US4453003A (en) | 1978-11-25 | 1981-12-31 | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| CA000405157A CA1170667A (en) | 1978-11-25 | 1982-06-14 | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| CA000410051A CA1167464A (en) | 1978-11-25 | 1982-08-24 | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| SE8403931A SE466200B (sv) | 1978-11-25 | 1984-07-31 | Treo-3-skyddad amino-2-hydroxi-4-oxosmoersyra eller dess ester samt ett saett foer framstaellning daerav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14550978A JPS5572151A (en) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Threo-(2rs)-3-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, its ester, and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5572151A JPS5572151A (en) | 1980-05-30 |
| JPS6154015B2 true JPS6154015B2 (ja) | 1986-11-20 |
Family
ID=15386885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14550978A Granted JPS5572151A (en) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Threo-(2rs)-3-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, its ester, and their preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5572151A (ja) |
| CS (1) | CS221954B2 (ja) |
| HU (1) | HU186097B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998007421A1 (fr) * | 1996-08-16 | 1998-02-26 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Composition medicinale |
-
1978
- 1978-11-25 JP JP14550978A patent/JPS5572151A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-22 CS CS480581A patent/CS221954B2/cs unknown
- 1979-11-22 HU HU247179A patent/HU186097B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS221954B2 (en) | 1983-04-29 |
| HU186097B (en) | 1985-05-28 |
| JPS5572151A (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4453003A (en) | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them | |
| EP1594833B1 (en) | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CN107033087B (zh) | 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途 | |
| WO2006042103A2 (en) | Reversible inhibitors of cathepsin b | |
| CA2576009C (en) | Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| HU177576B (en) | Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds | |
| BE1003848A3 (fr) | Nouveaux derives de la thiouree, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| JPS6151578B2 (ja) | ||
| JPS6154015B2 (ja) | ||
| JPH0410452B2 (ja) | ||
| WO2004073705A1 (en) | 1-phenyl-2- monoalkyl carboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JPS6311348B2 (ja) | ||
| CA2558741A1 (en) | Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors | |
| CN110621660B (zh) | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 | |
| JP2005272419A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| Fleš et al. | The Correlation of Configurations of Chloroamphenicol and D-Serine | |
| CH630893A5 (fr) | Procede de preparation d'o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetamides n,n-disubstitues. | |
| WO2017105263A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| JPS6121466B2 (ja) | ||
| JPS6223743B2 (ja) | ||
| JPS6258346B2 (ja) | ||
| ZA200506614B (en) | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JPH0118916B2 (ja) | ||
| CA1095051A (fr) | Preparation du chlorhydrate de n-nicotinoyl o-p- chloro phenoxy isobutanoly ethanol amine | |
| JPWO2003050077A1 (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法 |