HU186097B - Process for the production of treo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutyric acids - Google Patents
Process for the production of treo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutyric acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU186097B HU186097B HU247179A HU247179A HU186097B HU 186097 B HU186097 B HU 186097B HU 247179 A HU247179 A HU 247179A HU 247179 A HU247179 A HU 247179A HU 186097 B HU186097 B HU 186097B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- acid
- formula
- threo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új treo-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavak és észterei előállítására. A vegyületek a treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil-amino ecetsavak (besztatin) intermedierjei. A vegyületeket (III) általános képlettel jellemezhetjük, ahol
Rí jelentése naftil- vagy (1) általános képletü csoport — ahol Ró és R? jelentése hidrogén-atom, halogén-atom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy alkoxi-csoport, fenil-csoport,
R2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-benzoil-amino-csoport ftálimino-, vágy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszám alkil-csoport.
A (III) általános képletü vegyületek úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletü N-védett-2-οχο-etilamin-származékot — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — (II) általános képletü glioxilsavval vagy észterével — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatunk.
A besztatin (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil-(S)-leucin minimális toxicitású anyag, amelyet Streptomyces olivoreticuli tenyészet szűrletéből izolálunk, és amely aminopeptidáz B inhibitor hatású (4029 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). H. Umezawa és társai azt találták, hogy a fenti anyag immun válaszra például késletetett hiperesztéziára kiváló hatást mutat, aktiválja az in vivő védekezési mechanizmust és gátló hatást fejt ki a rákra is (117 435/1977. számú japán közzétételi irat) és így a vegyület hasznos gyógyszernek ígérkezik.
Ismeretes, hogy a besztatinon kívül számos 3-amino-2-hidroxi-butanoil-amino-ecetsav ugyanúgy vagy még jobban gátolja az aminopeptidáz B-t, mint a besztetin és szintetikus eljárás található az 1 510477 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a fenti vegyületek előállítására. A nagybritanniai szabadalmi leírásban azonban (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavat, a besztetin közbenső termékét az 1. reakcióvázlat szerint állítják elő és az eljárás az alábbiakban részletezett hátrányokkal rendelkezik.
Az 1. reakcióvázlat szerint a (10) képletü (R)-fenil-alanint (2) képletü benzil-oxi-karbonil-származékká alakítják, melyet diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,5-dimetil-pirazollal kondenzálnak. A kapott (3) képletü 1,5-dimetiI-pirazolidot lítium-alumínium-hidriddel (4) képletü benzil-oxi-karbonil-(R)-fenil-alaninná redukálják, melyet nátrium-hidroxigén-szulfittal történő reakcióval a megfelelő (5) képletü adukttá alakítanak. A kapott terméket cianiddal reagáltatva (6) képletü cianohidrin keletkezik. A fenti származékot savas körülmények mellett (7) képletü (2RS, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavvá hidrolizálják, melyet ismét benzil-oxi-karbonilezőszerrel reagáltatva (8) képletü (2RS, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavvá alakítanak. A savat frakcionáitan kristályosítják és így brucin alkalmazásával (9) képletü (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítanak elő.
Bár a fenti eljárást laboratóriumi méretekben prob- 60 lémamentesen meg lehet valósítani, nagyüzemi termelésre nem alkalmas, mivel az eljárás az igen költséges nem természetesen előforduló aminosavat, az (R)-fenil-alanint alkalmazza, továbbá a pirazolid redukciójához szükséges lítium-alumínium-hidrid igen gyulé- 66 kony (—20 °C alatt), továbbá a cianohidrin szintéziséhez szükséges cianid pedig igen mérgező.
Azt találtuk, hogy a (III) általános képletü vegyület nagyüzemi gyártására alkalmas módszer, ha az (I) ál= talanos képletü N-védett 2-oxo-etil-amint (II) általános képletü glioxilsavval vagy észterével reagáltatjuk.
Az (I) általános képletü kiindulási anyagban Rí jelentése lehet naftilcsoport, például 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport, vagy (1) általános képletü csoport, 10 ahol Ró és R? jelenthet szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, rövidszénláncú alkil-csoportot, például metil-, etil-, propil-, butilcsoportot. A rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsopoitok elágazók lehetnek. Az: (1) általános képlettel '5 jellemzett csoport jelenthet például fenil-, klórfenil-, diklór-fenil-, fluor-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, n-propoxi-fenil, izopropoxi-fenil-, η-butoxi-fenil-, izo-butoxi-fenil, szek-butoxi-fenil-, medl-fenil-, η-propil-fenil-, izopropil-fenil, n-butil•-d fenil-, izobuti-fenil-, szekbutii-fenil, bifenil, dihidroxi-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoportot. A benzolgyűrűn levő szubsztitiensek bármelyik lehetséges helyzetet elfoglalhatják, így például 0-, m- vagy p-helyzetben, o- és m-helyzetben, p- és 0- helyzetben vagy p- és m-helyzetben.
R2 helyén az amino-csoportot védő csoport lehet például 1—4 szénatomos acil-, például formil-csnport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, mely csoportok például halogénatommal lehetnek szubsztituálva, amely nem befolyásolja a reakciót. A vécőcsoportok tehát lehetnek például acetil-, klór-acctil-, diklór-acetil-, bróm-acetil, 2-klór-propionilvaey 2-bróm-proponil-csoport, továbbá benzoil-csopoit. R2 helyén az amino-csoportot védő csoport lehet továbbá 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ilyenek például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-csoport. A fenti védőcsoportokat Ró és R7 csoportok védésére is használhatjuk, ha az utóbbiak jelentése hidroxi-csoport.
Az (I) általános képletü N-védett-2-oxi-etil-amin származékot a találmány szerint kiindulási anyagként használjuk. Ezek között a kiindulási anyagok között sok új vegyület van, és szintézisük úgy történik, mint az smert vegyületek előállítása. Kiindulási anyagként (VIII) általános képletü metil-ketont használunk — ahol Rí jelentése a fenti — a (VIII) általános képletü vegyületet a megfelelő bróm-metil-ketonná brómozzuk, majd a brómozott ketont hexametil-tetraminnal reagáltatjuk, és a megfelelő 2-oxo-etil-aminná hidrolizál.uk, majd az amino-csoportot a megfelelő acilezőszemel reagáltatva megvédjük.
A (II) általános képletü vegyületben előforduló Rí alkilcsoportok nincsenek különösebben megkötve, amennyiben a reakciót nem befolyásolják és jelentésük 1—4 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, butil-csoport.
A (II) általános képletü vegyületekhez tartozik például a glioxilsav, valamint a sav metil- és etilészterei.
Λζ (I) általános képletü N-védett-2-oxo-etiI-amin valamint a (II) általános képletü glioxilsav vagy észtere 'eakcióját rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében bázis jelenlétében végezzük.
Szerves oldószerként mint vízzel elegyített oldószer-2186097 ként valamennyi vízzel elegyedő oldószert használhatjuk, előnyösen poláris oldószereket alkalmazunk, mint rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt és propánok, ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és dimetil-szulfoxidot.
Szerves oldószerként tehát valamennyi olyan oldószer szóbajöhet, amely a kiindulási anyagokat feloldja és előnyösen a fent említett oldószereken kívül észtereket, például ecetsav rövidszénláncú alkil-észtereit, például metil-acetátot és etil-acetátot, valamint étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert és halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot és széntetrakloridot használunk.
Bázisként valamennyi szervetlen bázis szóbajöhet, mint például hidroxidok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, ahol a fém alkáli vagy alkáli-földfém, ilyen bázisok például a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kalcium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonáí és ammónia, szerves vegyületek-, például szerves savak alkáli fémsói, például rövidszénláncú karbonsavak alkáli fémsói, például kálium-acetát, nátrium-acetát, nátrium-formiát, kálium-propinát, aromás aminok, például piridin, alifás aminok, például trietil-amin és trimetil-amin. Ha a reakciót vízben vagy víztartalmú szerves oldószerben végezzük, akkor szervetlen bázisként különösen alkálifémek hidrogén-karbonátjai, például nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát feleinek meg. Ha a reakciót szerves oldószerben végezzük, szerves bázisokat, például alkil-aminokat és különösen trietil-amint használhatunk. A bázis mennyisége nem játszik különösebb szerepet, hogyha a reakcióoldatot enyhén savas és lúgos pH közötti tartományban alkalmazzuk, előnyösen például 0,5—10 mól, rendszerint
1—2 mól bázist használunk 1 mól glioxilsavra vagy észterére (II képlet).
A reakciót 0 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti intervallumban, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C között végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a kiindulási anyagtól és az oldószertől függ és bár külön nem határoztuk meg, de a reakciót 2—100 óra hosszat, rendszerint 12—20 óra hosszat végezzük szobahőmérséklettől 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A (II) általános képletü glioxilsav vagy észterének mennyisége nincs megkötve és rendszerint 0,2—10 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben használjuk 1 mól (I) általános képletü N-védett-2-oxo-etil-aminra vonatkoztatva.
A (II) általános képletü glioxilsavat — ahol R3 jelentése hidrogénatom — vizes oldatban használhatjuk, a reakció közben nem lép fel probléma.
Az (I) és (II) általános képletü vegyületek reagáltatásával a (III) általános képletü vegyületet állíthatjuk elő. A kapott vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk, például az alábbi módon.
a) R3 hidrogénatom jelentése esetén
1. ha oldószerként vizet használunk, a reakcióelegyet savval megsavanyítjuk és a sav hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el.
2. Ha oldószerként víz és szerves oldószer elegyét használjuk, először a szerves oldószert távolítjuk el csökkentett nyomáson, majd a maradékot sav hozzáadásával megsavanyítjuk és a kicsapódott kristályokat szűréssel választjuk el.
b) R3 alkil-csoport jelentése esetéi.
Mivel ebben az esetben oldószerként szerves oldószert vagy víztartalmú oldószert használunk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a reakció lejátszódása után és ily módon eltávolítjuk a szerves oldószert. A maradékhoz ezután vizet adunk, melyet szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálunk. \z etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítószerrel, például vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson íedesztiíláljuk, a miradékot n-hexánnal eld'örzsöíjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A (III) képletü treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékok és észterei új vegyületek.
A találmány további részleteit a következő példákkal szem-éltetjük.
1. példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)- vajsav előállítása
82,8 g (0,400 mól) N-(2-oxo-2-(4-raetoxi-fenfi)-eril)acetamidot, 95,8 g (1,14 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 66,3 g (0,720 mól) glioxilsav-monohidrátc.; 700 ml metanol és 200 ml víz elegyében oldunk. oldatot 50 -60 °C-on hagyjuk reagálni és a reakció 4 óra múlvi fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósav segítségével pH = 1—2-re állítjuk. A ki váll kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 102,3 g (91%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk, Op.; 193—195 °C (bomlik).
NMR spektrum: (DMSO-dö) <5 = 1,9 (ε, 3H;
CH3-CO), 3,8 (s, 3H; CH3O) 4,5 (d, H. J = 4Hz;
OH), 5,7 (dd, H; C7/-NH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H,
J = 9HZ; -Ph-).
2, példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-Qxo-4-(é-metoxi-fenilj-vajsav előállítása
16,6 g (80,0 mmól) N-(2-oxo-2-(2-metoxi-?eniiL -etil)-acetimid (op.: 75,78 °C) és 37.6 g (0,450 mól) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét feloldjuk 92,7 ml (0,45 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldatának és 150 ml metanolnak elegyében. Ha a reakcióelegyet 50—6ű0 Con reagálhatjuk, akkor a reakció 40 óra alatt fejeződik be.
A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon kezeljük és így 13,2 g (58,6%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vaj:’,avat kapunk. Op.: 164—165 °C (habzik).
NMR spektrum (DMSO-dö) δ = 1,9 (s, 3H; Cft-Cűl,
3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,5 (d, H, J = 3Hz; CffOH), Ha (d, d, Η; 0//-NH), 7,5 (multiplett, 5H; o-Ph- és NHL
-3186097
3. példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása
3,00 (14,5 mmól) N-(2-oxo-2-(3-metoxi-fenil)-etil)-acetamidot (op.: 104—107 °C) és 10,2 (0,121 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 20,4 ml (78,2 mmól) 25%-os glioxilsav vizes oldata és 30 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50—60 °C-on reagálni hagyjuk és így a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és az oldat pHját sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be. A kivált olajos terméket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat összeöntjük és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk.
A nátrium-szulfátot szűréssel különítjük el, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk, a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, 3,51 g (85,2%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 159—162 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-dJ <5 = 2,0 (s, 3H; CH3-CO),
3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,5 (d, H, J = 4Hz; C//-OH), 5,7 (dd, H; C77-NH4, 7,4 (multiplett, 4H; m-Ph<), 8,2 (d, H, J = 9Hz; NH).
4. példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-fenil)-vajsav előállítása
19,8 g (78,0 mmól) N-(2-oxo-2-(4-fenil-fenil)-etil-acetamidot (op.: 144—146 °C), 18,4 g (0,218 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 14,4 g (0,156 mól) glioxilsav-monihidrátot 10 ml víz és 150 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3-acetil-amino-4-oxo-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 25,8 g (100%). Op.: 159—161 °C (bomlik).
NMR spektrum (CF3COOD) δ = 2,2 (s, 3H, CHJ, 5,1 (d, H, J = 3Hz; C//-OH), 6,2 (dd, H; C/7-NH), 7,8 (multiplett, 9H, -Ph- és -Ph-).
J. példa
Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenit)-vajsav előállítása
3,38 g (12,0 mmól) 115—117°C-on olvadó N-(2-oxo-2-(4-izoppropil-fenil)-etil)-benzamidot, 2,82 g (33, 6 mmól) nátrium-karbonátot és 2,21 g (24,0 mmól) glioxilsav-monohidrátot 20 ml metanol, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a pH értékét 1—2-re állítjuk sósav hozzáadásával. A kiváló olajos terméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből és izopropil-éterből kristályosítjuk, 2,27 g (53,2%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropii-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 153— 154 °C.
NMR spektrum (DMSO-de) <5 = 1,3 (d, 6H, j = 7Hz; (CH6)2 CH), 3,0 (multiplett, H; (CH3)2 CH). 4,7 (d, H, J = 4Hz; C//-0H), 6,0 idd, H; C//-NH), 7,7 (multiplett, 9H; -Ph-, -Ph), 8,4 (d, H, J = 9Hz; NH).
6. példa
Treo-(2RS)-3-acetU-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenilfvajsav előállítása
1,90 g (8,05 mmól) N-(2-oxo-2-(4-izoporpoxi-fenil)-etil-acetamidot (op.: 92—95 °C), 1,89 g (22,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,33 g (14,5 mmól) glioxilsav-monohidrátot 30 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és a reakció 6,5 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan részeket etil-acetáttal elkülönítjük és a vizes fázis pH értékét híg sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket 30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük es a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük, és a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,47 g (58,8%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidi’oxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 157—158 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-dJ <5 = 1,3 (d, 6H, J = 6Hz; CH})2 CH), 1,8 (s, 3H; CHaCO), 4,4 (d, H, J = 4Hz, C7/-OH), 4,7 (multiplett, H; (CH3)2C/7, 5,9 (dd, H; C tf-NH), 7,2 8,0 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; -Ph-).
7. példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenilj-vajsav-metilészter előállítása
4,14 g (20,0 mmól) N-(2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etil)-acetamidot, 3,52 g (40,0 mmól) glioxilsavmetilésztert és 2,52 g (30,0 ramól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció az éjszaka folyamán lejátszódik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etil-acetát fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 V/V arányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat Összegyűjtők és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,67 g (45,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hid-4186097 roxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert kapunk. Op.: 148—151 °C.
NMR spektrum (DMSO-de): <5 = 1,9 (s, 3H;
CH3-CO), 3,6, 3,9 (s, s, 3H, 3H; CHa-OCO, CH3OAr), 4,5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CHNH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; -Ph-), 8,2 (d, H, J = 9Hz; NH).
A fenti példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő a 2. táblázatban felsorolt további vegyületeket. A (III) általános képlettel jelzett velgyületeket használjuk kiindulási anyagként. Valamennyi vegyület treo-(2RS)-formában fordul elő, hacsak nincs másként feltüntetve.
2. Táblázat
Vegyületek és fizikai tulajdonságaik
Példa | (Ili) általános képietű vegyületek |
száma | |
Rí =4-izobutil-fenil, R2 = benzoil-amino R3 = hidrogén | |
8. | Op.: 155—158 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de) δ=0,9 (d, 6H, J = 7Hz; (Cft)2CH), 1,9 (multiplett, H; (CH3)2 CH), 2,6 (d, 2H, J = 7Hz; CH2), 4,7 (d, H, J = 3Hz; C//-OH), 6,0 (dd, H; CHNH), 7,7 (multiplett, 9H, Ph- -Ph-), 8,4 (d, H, J = 9Hz;NH) |
Rí =4-izobutoxi-fenil, R2 = acetil-amino R3= hidrogén | |
9. | Op.: 125—127 °C (habzik) NMR spektrum (DMSO-de) δ = 1,0 (d, 6H, J = 7Hz; (C%)2 CH), 1,9 (s, 3H; CHj-CO), 3,8 (d, 2H, J = 6Hz; CH2), 4,4 (d, H, J = 4Hz; C/i-OH), 5,8 (dd, H; C//-NH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 8Hz; -Ph-), 8,0 (d, H, J = 8Hz, NH) |
Rí = 4-fluor-fenil, R2 = acetil-amino, R3 = hidrogén | |
10. | Op.: 152—154°C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de) δ = 1,9 (s, 3H; CH3), 4,4 (d, H, J = 4Hz; Ctf-OH), 5,6 (dd, H; Cfí-NH), 27 (multiplett, 5H; -Ph- és NH) |
Rí = 3-hidroxi-fenil, R2 = acetil-amino R3 = hidrogén | |
11. | Op.: 184—187 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de) <5 = 1,9 (s, 3H; (Cft) 4,5 (d, H, J = 3Hz; Ctf-OH), 5,7 (dd, H; Gíf-NH), 7,2 (multiplett, 4H; mPh<), 8,0 (d, H, J = 9HZ;NH) |
Példa száma | (III) általános képietű vegyületek |
Rí = 1-nattil, R2 = acetil-amino, R3 = hidrogén | |
12. | Op.:' 162—163 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-ds) <5 = 2,0 (s, 3H; CH3), 4,5 (d, H, J = 4Hz; C7/-OH), 5,8 (dd, H; C77-NH), 29 (multiplett, 8H; 1-naftil és NH) |
Rí = 2-naftil, R2 = acetil-amino, R3 = hidrogén | |
13. | Op.: 138,5—141,5 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d<) <5 = 2,0 (s, 3H; CH3), 4,6 (d, H, J = 4Hz; C/AOH), 5,9 (dd, H; C/f-NH), 8,2 (multiplett, 8H; 2-naftil és NH) |
Rí = 2-metoxi-fenil, R: = acetil-amino, R3 = hidrogén | |
14. | Lásd 2. példa |
Rí =3,4-dihidroxi-fenil, R2 - acetil-amino R3 = hidrogén | |
15. | Op.: 146—150 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-ds) δ = 1,9 (s, 3H; (CH3), 4,4 (d, H, j = 4Hz; C//-OH), 5,6 (dd, H; CH-NH), 7,2 (multiplett, 3H; p-mPh<), 7,9 (d, H, J = 9HZ; NH) |
16. példa
Treo-f2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-bróm-fenil)-vajsav előállítása
17,0 g (66,0 mmól) N-(2-oxo-2-(4-bróm-fenil)-eíil-acetamidot (Op.: 173—175 °C), 15,8 g (0,188 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 10,9 g (0,120 mól) glioxilsav monohidrátot 170 ml metanol és 20 ml víz elegyében feloldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció 5 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. 12,7 g (58,4%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidrixi-4-oxo-4-(4-bróm fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 177—180 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-d6) δ = 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (d, H, J = 5Hz; C//-OH), 5,6 (dd, H; C//-NH), 7,7 (multiplex, 4H; -Ph-), 8,1 (d, H, J = 8Hz, NH).
-5186097
17. példa
Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenilj-vajsav előállítása
4,43 g (0,025 mól) N-(2-oxo-2-fenil-etiI)-acetamidot és 4,20 g (0,05 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 13,0 g (0,044 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldata és 25 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk, és ily módon a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet jéggel hűtjük és híg sósav hozzáadásával a pH-t 1-2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 4,07 g (64,9%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4οχο-4-fenil-vajsavat kapunk. Op.: 151—152 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-ds) 5 = 2,0 (s, 3H; CH3),
4.6 (d, H, J = 3Hz; CA/-OH), 5,9 (dd, H; CA/-NH),
7.7 (multiplett, 5H, Ph-).
Ezen felül széles abszorpció vezethető le, és amelyet deutériumos víz hozzáadásával küszöböltünk ki.
18. példa
Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil)-vajsav előállítása
16,7 g (0,07 mól) N-(2-oxo-2-fenil-etil)-benzamidot és 13 g (0,155 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 3,75 g (0,13 mól) 25%-os glioxil-sav vizes oldatában, 100 ml vízben és 250 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on egy éjjelen át reagáltatjuk.
Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a metanolt ledesztilláljuk. A koncentrált oldathoz híg sósavat adagolunk és igy a pH-t 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
17,6 g nyers kristályt kapunk és a terméket etil-acetátból át kristályosítjuk. 13,5 g (61,8%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsavat kapunk. Op.: 174—176 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-cL) 5 = 4,6 (d, H, J = 4Hz; CAA-OH), 5,9 (dd, H; C7/-NH), 7,7 (multiplett, 10H; Ph- és Ph-), 8,5 (d, H, J = 9Hz; NH).
19. példa
Treo-(2RS)-2-hidroxi-4-oxo-4-4-fenil)-3-ftáIimido-vajsav előállítása
10,0 g (0,0377 mól) N-(2-oxo-2-fenil-etil)-ftálimidet és 9,00 g (0,107 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot
20,1 g (0,068 mól) 25%-ös glioxilsav vizes oldat és 20 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on 24 óra hosszat reagáltatjuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy az etanolt ledesztilláljuk. A koncentrált oldatot 100 ml etil-acetát és 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük és hig sósavval a pH-t 1-2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 1,97 g (15,4%) treo-(2RS)-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-ftálimino-vajsavat kapunk.
Op.: 168—170 °C (bomlik).
NMR spektrum (DMSO-d<, 5 = 4,55 (d, H, J = 4Hz; C7/-OH), 5,8 (dd, H; C//-NH), 7,8 (multiplett, 9H; Ph és o-pH<), 8,45 (d, H, J = 9Hz; NH).
A 3. táblázatban felsorolt további vegyületeket állíthatjuk elő a 17—19. példákban leírt eljárással analóg módon. A (III) általános képietű vegyületek előálló lításához a megfelelő (I) vagy (II) általános képietű vegyületeket használtuk kiindulási anyagként. A 3. táblázatban előforduló valamennyi vegyület treo-(2RS)-formában fordul elő
Példa száma | (III) általános képlel ű vegyületek |
Rt = fenil, R2 = klór-acetil-amino, R3 = hidrogén | |
20. | Op.: 141—142 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-ds) 5=4,2 (s, 2H; CH2) 4,5 (d, H, J = 4Hz; C//-OH), 5,7 (dd, H; C//-NH), 7,8 (multiplett, 5H; -Ph), 8,4 (d, H, J = 9HZ; NH) |
Rí = fenil, R2 = t-butoxi-karbonil-amino, R3 = hidrogén lásd 1. lábjegyzet | |
21. | Op.: 142-143 eC (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d«) 5 = 1,35 (s, 9H; CHfiiC), 4,3 (d, H, J = 4Hz; Ctf-OH), 5,35 (dd, H; CH-NH), 6,6 (d, H, J = 10Hz; NH), 7,8 (multiplett, 5H; -Ph) |
Rt = 3-hidroxil-fenil, R2 = benzoil-amino, R3 = hidrogén | |
22. | Op.: 176—177 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d«) 5 = 4,7 (d, H,J = 4Hz; CH3), 5,95 (dd, H, CAf-NH), 7,5 (multiplett, 9H; -Ph), 8,4 (d, H, J = 9Hz: NH) |
Rí = 4-hidroxi-fenil, R2 = acetil-amino, R3=hidrogén | |
23. | Op.: 179—181 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-dé) 5 = 1,9 (s, 3H; CH3), 4,45 (d, H, J = CH-OH), 5,7 (dd, H; CJ/-NH), 6,9, 7,9 (dd, 2H, 2H, J = 8Hz; -Ph-), 7,95 (d, H, J = 8Hz, NH) |
Rí = fenil, R2 = klór-acetil-amino, Rí = metil | |
24. | Op.: 119—121 °C NMR spektrum (CDCL3) 5 = 3,9 (s, 3H; CH3), 4,1 (s, 2H; CH2), 4,6 (d, H, J = 2Hz; C//-OH), 5,95 (dd, H; Ctf-NH), 7,8 (multiplett, 5H; -Ph) |
-6186097
1. Lábjegyzet:
A kiindulási anyagként használt 2-t-butoxi-karbonil-amino-acetofenon-hidrokloridot t-butil-S-(4,6-di- R2 metil-pirimidin-2-il)-tiokarbonáttal és trietil-aminnal reagáltatunk dioxán és víz 1:1 arányú elegyében.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontEljárás treo-3-védett-amino-3-hidroxi-4-oxo-vaj- !θ sav-származékok vagy észterének — ahol Rí jelentése naftil- vagy (1) általános képletű csoport — aholRí és R7 jelentése hidrogén-atom, halogén-atom, hidroxil, 1—4 szénatomos alkil-, alkoxi-csoport, fenil-csoport, jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-cso5 port, benzoil-amino-, ftálimido-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű N-védett-2-oxo-eti,-amino-származéket — ahol Rí és R2 jelentése; a fenti — (II) általános képletű glioxilsavval vagy észterével — ahol R; jelentése a fenti — reagáltatunk.3 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14550978A JPS5572151A (en) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Threo-(2rs)-3-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, its ester, and their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU186097B true HU186097B (en) | 1985-05-28 |
Family
ID=15386885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU247179A HU186097B (en) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Process for the production of treo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutyric acids |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5572151A (hu) |
CS (1) | CS221954B2 (hu) |
HU (1) | HU186097B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6429212B1 (en) * | 1996-08-16 | 2002-08-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Medicinal composition |
-
1978
- 1978-11-25 JP JP14550978A patent/JPS5572151A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-22 HU HU247179A patent/HU186097B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 CS CS480581A patent/CS221954B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS221954B2 (en) | 1983-04-29 |
JPS6154015B2 (hu) | 1986-11-20 |
JPS5572151A (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2515427B2 (ja) | プレウロムチリン類 | |
JPH06506445A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体、それらの製造方法及び用途 | |
GB2037754A (en) | Threo - 3 -protected amino - 2 - hydroxy-4oxobutanoic acids or esters, their preparation and their use in the preparation of threo - 3 - amino - 2 - hydroxy-butanoylaminoacetic acids | |
GB1575709A (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
IE63232B1 (en) | A process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process | |
US5362750A (en) | 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy- 9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid dicarbonates and urethans having therapeutical activities | |
JPS5962555A (ja) | ω−アミノ酸誘導体 | |
US2543345A (en) | Method of preparing glutamic acid amides | |
HU186097B (en) | Process for the production of treo-3-amino-2-hydroxy-4-oxobutyric acids | |
SU728712A3 (ru) | Способ получени амида коричной кислоты | |
CA1055509A (en) | Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof | |
US2557284A (en) | Esters of pantothenic acid, intermediates thereof, and process for their production | |
HU180209B (en) | Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids | |
US2098954A (en) | Hydrouracil compounds and processes for their production | |
US3356689A (en) | Rearrangement of enamines to form 7-aminocoumarins | |
US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
Fancher et al. | Anomalous Ring Opening of N-aryl-2-oxazolidinones by Anhydrous Alkoxide: A Convenient Preparation of n-(alkoxyethyl)-2, 6-disubstituted Anilines | |
Zvilichovsky | Modified Lossen rearrangement of malonohydroxamic acid. Preparation and properties of 3-(p-tolylsulfonyloxy) hydantoin | |
US2555955A (en) | Phenyl amino benzoyl alkanoic acids | |
US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
SK287013B6 (sk) | Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2- tienyl)propylamínu (duloxetínu) | |
SU526285A3 (ru) | Способ получени производных 3-и/или 2-бутеновой кислоты | |
NO751238L (hu) | ||
FR2505329A1 (fr) | Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |