JPS6139946B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 フタライドは抗うつ病剤等の医薬あるいは抗生
物質の化学修飾剤等の各種医薬中間体として有用
な化合物である。しかして、該フタライドの代表
的な製造方法として、無水フタル酸法、フタ
ルイミド法、１・２−ビス（ジハロメチル）ベ
ンゼン法等が挙げられる。かかる方法の中では
高圧下における水添反応であり、設備負担が非常
に大であること、は反応工程が数段階に及びそ
の工程管理面で操作負担が高いこと等の問題点が
ある。 そこで本発明者等は１・２−ビス（ジハロメチ
ル）ベンゼンを出発原料とするフタライドの製造
法について研究を行なつた。上記原料はＯ−キシ
レンをハロゲンでハロゲン化することにより安価
に又容易に得られる化合物であるので、その工業
的価値は非常に大きいと考えられる。 従来、１・２−ビス（ジハロメチル）ベンゼン
からフタライドを製造する方法としては、例えば
Ann.Chim.（Paris）〔11〕１、181、211（1934）
に、１・２−ビス（ジブロモメチル）ベンゼンと
それの３倍量の濃硫酸とを120℃前後の高温で加
熱する方法、Ber.18、2880に、１・２−ビス（ジ
クロロメチル）ベンゼンを水の存在下に封管中で
200〜210℃に加熱する方法等が知られている。し
かしながら、かかる方法はいずれも過酷な製造条
件を必要とするので工業的な製造法として採用す
ることは困難である。 そこで本発明者等は比較的温和な反応条件下
で、１・２−ビス（ジハロメチル）ベンゼンから
フタライドを製造することを目的として鋭意研究
を重ねたところ、水−アルコール混合溶媒中で
１・２−ビス（ジクロロメチル）ベンゼンあるい
は１・２−ビス（ジブロモメチル）ベンゼン等の
１・２−ビス（ジハロメチル）ベンゼンとアルカ
リとを反応させて、２−ヒドロキシメチル安息香
酸のアルカリ塩を生成させ、次いで酸処理をする
場合、容易に目的が達成出来ることを見出し本発
明を完成するに至つた。 本発明の第１の特徴は１・２−ビス（ジハロメ
チル）ベンゼンとアルカリとの反応を水−アルコ
ール混合溶媒中で行なうことである。水又はアル
コール単独系ではいずれの場合もフタライドの収
率が非常に低く実用に供し得ない。又、本発明に
おいて水とアルコールとの混合比は容量基準で
水／アルコール＝１／0.5〜２好ましくは１／0.6
〜１であり、かかる混合比の場合、最も収率が高
くなる。使用出来るアルコールとしてはメチルア
ルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアル
コール、iso−プロピルアルコール、ｎ−ブチル
アルコール、イソブチルアルコール等が挙げら
れ、エチルアルコールが好適に使用される。勿論
本発明の趣旨を損わない範囲内で、水、アルコー
ル以外の水と相溶性のある他の溶剤を存在せしめ
ることも可能である。 本願の第２の特徴は１・２−ビス（ジハロメチ
ル）ベンゼンとアルカリとを加熱反応させること
である。アルカリとしては普通水溶性のアルカリ
が用いられ、その例としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリの使用
量は１・２−ビス（ジハロメチル）ベンゼン１モ
ルに対して７〜15モル好ましくは８〜10モルの範
囲が適当である。加熱温度は50℃以上から還流温
度の範囲、又反応時間は20〜80時間好ましくは50
時間前後の範囲からそれぞれ選ばれる。 反応は混合溶媒中で１・２−ビス（ジハロメチ
ル）ベンゼンとアルカリを加熱すれば良いのであ
るが、原料の仕込みは通常、アルカリは水に溶解
した水溶液とし、一方、１・２−ビス（ジハロメ
チル）ベンゼンはアルコールに溶解した溶液とし
て別途に調製し、それらを反応器に仕込む方法が
採用される。前記説明した如く１・２−ビス（ジ
ハロメチル）ベンゼンとアルカリとを水−アルコ
ール溶媒中で反応させると系中には中間体として
２−ヒドロキシメチル安息香酸塩が生成する。そ
の中間体を塩酸等の鉱酸で処理すると容易に目的
とするフタライドが収得出来る。酸処理は上記反
応終了液に直接、酸を添加しても良いが、フタラ
イドの品質面を考慮すると、次の様な操作を採用
することが望ましい。すなわち２−ヒドロキシメ
チル安息香酸塩の水−アルコール混合溶液に、ア
ルコールとは相溶性があるが水とは相溶性を有し
ない有機溶媒例えば酢酸エチル、ベンゼン等を加
えて有機溶媒層と水層とに分離すると２−ヒドロ
キシメチル安息香酸塩は水層部に移行するのでこ
れに塩酸等の適当な鉱酸をPHが１程度になる様に
添加すれば、２−ヒドロキシメチル安息香酸塩が
フタライドに変化する。この際収率を向上させる
ために必要であればPH調整後、数時間程度、系を
還流下に加熱することも可能である。生成フタラ
イドの採取に際しては、同時に使用酸に対応する
無機塩が副生しており単に水溶液を蒸発乾涸した
のではフタライド中に無機塩が混入し、フタライ
ドの精製が不可欠となるので、通常は、ベンゼ
ン、酢酸エチル、エチルエーテル等の水と相溶性
がなく、しかもフタライドは溶解するが無機塩は
溶解しない有機溶媒を用いてフライドを抽出分離
する。この抽出液中の有機溶媒を留去すれば目的
とするフタライドの結晶が高純度で得られる。 かくして得られるフタライドは純度が高く高品
位のものであるが、必要であれば更に再結晶等の
適当な精製操作を実施することによつて、品質を
より向上させることが出来る。 次に実例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説
明する。 実施例 １ 300mlの反応容器に、水酸化ナトリウム16ｇ
（0.4ル）を水100mlにとかした溶液を仕込んだ。
更にエチルアルコール60mlに１・２−ビス（ジク
ロロメチル）ベンゼン12.2ｇ（0.05モル）を溶解
した溶液を追加し撹拌下に56時間加熱還流させ
た。次いで反応液からエチルアルコールを蒸留で
追い出した後、室温まで冷却し酢酸エチル50mlを
加え水層部を酢酸エチル−エチルアルコール混合
層から分離した。 上記水層に35％塩酸を系のPHが１となるまで添
加し、更に１時間加熱還流し、２−ヒドロキシメ
チル安息香酸ナトリウムをフタライドに変化させ
た。次いで該液にベンゼン100mlを添加してフタ
ライドを抽出した。抽出液からベンゼンを留去す
るとフタライドの粗結晶4.8ｇ（１・２−ビス
（ジクロロメチル）ベンゼンに対する収率は71.6
％）を得た。粗結晶をイソプロピルアルコールに
て再結晶して、精製フタライド4.2ｇを得た。該
フタライドの融点は72〜74℃であつた。 実施例２〜９、対照例１〜２ 次表に示す如き条件で実施例１に準じて実験を
行つた。その結果を表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水−アルコール混合溶媒中で１・２−ビス
   （ジハロメチル）ベンゼンとアルカリとを反応さ
   せて２−ヒドロキシメチル安息香酸のアルカリ塩
   を生成させ、次いで酸処理をすることを特徴とす
   るフタライドの製造方法。 ２ 水とアルコールとの混合容量比が水／アルコ
   ール＝１／0.5〜２である混合溶媒を使用するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造
   方法。