JPS6139319B2 - - Google Patents

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JPS6139319B2
JPS6139319B2 JP13928781A JP13928781A JPS6139319B2 JP S6139319 B2 JPS6139319 B2 JP S6139319B2 JP 13928781 A JP13928781 A JP 13928781A JP 13928781 A JP13928781 A JP 13928781A JP S6139319 B2 JPS6139319 B2 JP S6139319B2
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JP
Japan
Prior art keywords
oleate
carbamoylimidazolium
derivative
formula
brezinin
Prior art date
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Expired
Application number
JP13928781A
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English (en)
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JPS5839699A (ja
Inventor
Juzo Tarumi
Yoshiaki Takebayashi
Toshio Atami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUMITOMO SEIYAKU KK
Original Assignee
SUMITOMO SEIYAKU KK
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式〔〕 （式中、R2は水素原子またはアシル基を示
す。） で表わされる４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リ
ボフラノシルイミダゾリウム―５―オレイト（ブ
レジニン）またはそのアシル誘導体の改良製造法
に関する。 抗生物質ブレジニン及びそのアシル誘導体の化
学合成法に関しては従来林等による方法が知られ
ていた（特開昭50―121275号明細書、特開昭50―
121276号明細書）。 この方法によれば林等がChem.Pharm.Bull，
23，245〜246（1975）に報告している如くブレジ
ニンのアシル誘導体の収率はたかだか14％ないし
52％にすぎない。 ブレジニンの製造法について本発明者らは別途
式〔〕 で表わされる４―カルバモイルイミダゾリウム―
５―オレイトのトリメチルシリル誘導体と一般式
〔〕 （式中、R1はアシル基を示す。） で表わされるＤ―リボース誘導体とを縮合剤とし
てトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートの存在下反応させたところ、主生成物は、Ｎ
―３位にＤ―リボフラノースの縮合したブレジニ
ンアシル誘導体の異性体であり、ブレジニンアシ
ル誘導体ではなかつた。 またさらに、本発明者らは４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレイトの反応性について検
討し本化合物が分子内に複数の反応部位を有する
為に複雑な反応成積体を与えることを報告した
〔J.of Heterocyclic Chemistry，17，1425
（1980）〕。 このような状況下で、本発明者等はリボシル化
の位置選択性について種々検討を加えた結果、本
発明方法を完成した。 すなわち、本発明方法は、４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレイトとトリメチルシリル
化剤とを反応させて得られたトリメチル誘導体
と、一般式〔〕 （式中、R1はアシル基を示す。） で表わされるＤ―リボース誘導体とを塩化第二ス
ズおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネートの存在下反応させ、必要に応じて脱ア
シル化することを特徴とする一般式 （式中、R2は水素原子またはアシル基を示
す。） で表わされるブレジニンまたはそのアシル誘導体
の製造法である。 この方法によれば選択的にＮ―１位のみがリボ
シル化され、収率よくブレジニン誘導体〔〕が
得られる。 式〔〕で示される４―カルバモイルイミダゾ
リウム―５―オレイトのトリメチルシリル誘導体
と塩化第二スズは１：１のモル比からなる反応性
誘導体を形成しているものと推定される。 式〔〕で示される４―カルバモイルイミダゾ
リウム―５―オレイトのトリメチルシリル誘導体
はすでに公知であり、たとえば特開昭50―121276
号明細書の記載に従つて、４―カルバモイルイミ
ダゾリウム―５―オレイト〔〕とシリル化剤
（たとえばヘキサメチルジシラザン）と反応させ
ることにより容易に得ることができる。 又本発明に使用される一般式〔〕で表わされ
るＤ―リボース誘導体におけるR1：アシル基と
しては脱アシル化において容易に除去しうる基な
らよくアセチル基、ベンゾイル基があげられる。
Ｄ―リボースの１位におけるアシル基としては好
ましくはアセチル基があげられる。 本発明において使用するトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネートの使用量は触媒量程
度で良い。 式〔〕で表わされる４―カルバモイルイミダ
ゾリウム―５―オレイトのトリメチルシリル誘導
体と一般式〔〕で表わされるＤ―リボース誘導
体とを反応させる場合、両者の使用量はほぼ等モ
ルが好ましい。 塩化第二スズの使用量は４―カルバモイルイミ
ダゾリウム―５―オレイト〔〕に対しほぼ当モ
ル（0.8〜1.1倍モル）が好ましく、それ以上又は
以下であつてもN3異性体の副成等収率の低下を
もたらす。特に過剰の塩化第二スズの使用は後処
理において著しく目的物の過性をそこなう等好
ましくない。 上記の縮合反応に使用する溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ニトロメタン等の極性溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ルエタン等のハロアルカン系溶媒が挙げられるが
好ましくはジクロルエタンを用いて行なうのが良
い。反応温度は室温から溶媒の沸点までが挙げら
れるが、好ましくは還流下に行なうのが良くこの
条件下では反応は２時間以内に終了する。 この様にして得られるブレジニンまたはそのア
シル誘導体〔〕は通常の手法を用いて溶易に精
製し得る。例えば、反応液を中和後、減圧濃縮
し、目的のアシル誘導体が溶解し得る溶媒で抽出
し、これを濃縮して粗製の生成物を得る。これを
更に精製するには逆相系のカラムクロマトグラフ
イーなどを使用すればよく、高純度の目的物を得
ることができる。又、このブレジニルアシル誘導
体は要すれば脱アシル化して容易にブレジニンに
導くことができる。又、この時使用するアシル体
は上述の抽出物をそのまま用いても良い。脱アシ
ル化の条件は通常の方法を用いることができる。
すなわちアンモニア、一般アミン、ヒドラジン、
ヒドロキシルアミンなどによるアミノリシス、ア
ルカリ金属アルコラートを使用したアルコリシ
ス、水溶液中アルカリを使用する加水分解などが
挙げられる。この様にして得られた脱アシル体
は、メタノール、もしくは水―アセトンの系で再
結晶精製ができ、無色結晶として単離できる。 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳
細に説明するが、これらはいずれもその一部にす
ぎないものであつて本発明は何らこれらのみに限
定されない。 参考例 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレイ
トのトリメチルシリル体の合成 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレイ
ト1.271ｇ、ヘキサメチルジシラザン7.263ｇ、乾
燥キシレン20ml、無水流酸アンモニウム25mgから
なる混合物を２時間還流撹拌した。 減圧下溶液及び過剰のヘキサメチルジシラザン
を留去し、減圧乾固させ４―カルバモイルイミダ
ゾリウム―５―オレイトのトリメチルシリル体を
得た。次の縮合反応にはこのシリル体をそのまま
使用した。 実施例 １ １―（２，３，５―トリ―Ｏ―アセチル―β―
Ｄ―リボフラノシル）―４―カルバモイルイミ
ダゾリウム―５―オレイトの合成 （Ｉ：R2＝CH3CO） 参考例と同様にして合成した４―カルバモイル
イミダゾリウム―５―オレイト1.271ｇのシリル
体を乾燥ジクロルエタン20mlに溶解し、室温下塩
化第二スズ0.73ml、１，２，３，５―テトラ―Ｏ
―アセチル―β―Ｄ―リボフラノース（：R1
＝CH3CO）1.591ｇ、トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート91.5mlを加え無水条件下
２時間還流撹拌した。反応液を室温にまで冷却
し、炭酸水素ナトリウム13ｇとメタノール100ml
の混合物中に注ぎ40分間撹拌した。これを過
後、液を減圧濃縮し、得られた残渣を４％メタ
ノール１％酢酸水溶液200mlにて抽出（70℃、20
分間）し、不溶物を去した。液を減圧濃縮し
た後、逆相系の充填剤を使用した中圧カラムクロ
マトグラフイー（メルク社製ＲP―8 Ｂサイズ２
本40％メタノール―１％酢酸水溶液で溶出）にて
分離精製し、１―（２，３，５―トリ―Ｏ―アセ
チル―β―Ｄ―リボフラノシル）―４―カルバモ
イルイミダゾリウム―５―オレイト1.520ｇ（収
率82.5％）を得た。 エタノールより再結晶して融点201℃（発泡分
解）の無色粉末状晶を得た。 Γ元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 ；46.38％ 5.00％ 10.79％ 計算値 ；46.75％ 4.97％ 10.91％ （C15H19N3O9として） Γ〔α〕２３ Ｄ −26.3゜ （ｃ 0.753，DMSO） ΓUVスペクトル
【表】 ΓIRＫＢ〓cm−１3640，3330，3180，3080，1745，1660 1630，1595，1550，1525，1235 実施例 ２ ブレジニン（Ｉ：R2＝Ｈ）の合成 １―（２，３，５―トリ―Ｏ―アセチル―β―
Ｄ―リボフラノシル）―４―カルバモイルイミダ
ゾリウム―５―オレイト9.449ｇと乾燥メタノー
ル400mlの混合物中に冷却（10―15℃）撹拌下、
25％ソデイウムメトキサイドメタノール溶液
25.92ｇを加えた。さらに室温で40分間撹拌した
後減圧濃縮し、残渣を少量の水に溶かし、DoWe
×50×４（800ml，H+型）にチヤージし、水で溶
出し、目的画物を集め減圧濃縮し、白色固体7.44
ｇを得た。次いでエタノール30mlを加え加熱後、
氷冷し不溶物を取、エタノールにて洗浄、減圧
乾燥してブレジニン6.397ｇ（純度96.0％）を得
た。水―アセトンから再結晶して融点203.5℃
（発泡分解）の無色針状晶を得た。 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 ；38.99 5.59 15.10 計算値 ；38.99％ 5.45％ 15.16％ （C9H13N3O6・H2Oとして） ΓUVスペクトル
【表】 ΓIR，′Hnmrは標品ブレジニンのそれに一致し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
    イトとトリメチルシリル化剤とを反応させて得ら
    れたトリメチルシル誘導体と、一般式 （式中、R1はアシル基を示す。） で表わされるＤ―リボース誘導体とを塩化第二ス
    ズおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンス
    ルホネートの存在下反応させ、必要に応じて脱ア
    シル化することを特徴とする一般式 （式中、R2は水素原子またはアシル基を示
    す。）で表わされるブレジニンまたはそのアシル
    誘導体の製造法。 ２ ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
    イトに対し0.8〜1.1倍モルの塩化第二スズを用い
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 縮合反応における溶媒としてジクロルエタン
    を用いる特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 縮合反応を加熱還流下に行なう特許請求の範
    囲第３項記載の方法。
JP13928781A 1981-09-03 1981-09-03 ブレジニンの改良製造法 Granted JPS5839699A (ja)

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JPS5839699A JPS5839699A (ja) 1983-03-08
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