JPS6134831B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
本発明は、新規なブロツク共重合体を含む生体
適合性医療材料に関し、詳述すると、親水性連鎖
と疎水性連鎖とを一分子中に制御して担持した高
分子化合物を含む生体適合性材料に関する。 従来、ポリヒドロキシアクリレートおよびポリ
ヒドロキシメタクレートは側鎖に水酸基を有する
ため水との親和性があるが、バツクボーンの疎水
性が高いため水との親和性に限界があつた。 その代表的な高分子化合物であるポリ２―ヒド
ロキシエチルメタクリレートはハイドロンとして
知られ、一分子中に疎水性のα―メチル基および
バツクボーンと主鎖から離れた位置に存在する親
水性の水酸基を有するため、医療用高分子材料と
しての疎水性と親水性を兼ね備えた性質を有して
いる。 この性質により、前述のポリマーは、生体適合
性をもち、特に、医療用高分子材料の分野で有望
な素材として注目視されている。 しかしながら、この単量体は不可逆的に生成す
るジエステル、すなわち２個の二重結合を有する
単量体の混在により、重合時に三次元化反応を起
しゲル化しやすく鎖状ポリマーが極めて得にくか
つた。 このことは制御された分子鎖長を有するポリマ
ー設計の観点からすれば極めて望ましくないもの
であつた。 すなわち、従来の製造方法は機能に対応した分
子構造、分子鎖長制御が困難であるため、その応
用および得られた重合体の利用範囲も制限された
ものであつた。 その三次元重合体は含水性を有するためコンタ
クトレンズやカテーテルなどの医療分野の他、
種々の用途が開発されつつあるが、機械的強度が
弱く、かつ、ポリマー同志の接着力や含水性も不
十分であり、いまだ一部実用化されているにすぎ
ない。 以上のことから、この三次元重合体は、側鎖
に親水性の水酸基を有するものの側鎖のα―メチ
ル基および主鎖のバツクボーンが疎水性であるた
め水との親和性が制限されること、一分子中に
親水性連鎖と疎水性連鎖を有するポリマーが製造
できないこと、分子集合レベルでの親水性領域
と疎水性領域を構成しないことなどから生体適合
性に限界があるという欠点を有していた。 このような欠点を改善するために、親水性と疎
水性の２種の分子鎖を用いて、親・疎水性を有す
る素材を得る方法としては、前記異種分子鎖をブ
レンドまたはランダム共重合する方法がある。し
かし、これらの方法では２種のポリマーまたは親
水性と疎水性の連鎖単位の組成比に相関した性質
を引き出すにすぎない。これに対し、異種連鎖を
一分子中に結合させたブロツク共重合体は、分子
の集合レベルでそれぞれミクロドメインを形成す
るため、すなわち、ミクロ相分離構造を形成する
ために新しい機能をこれに付与させることが可能
である。このように、親水性、疎水性を兼ね備
え、しかも分子レベルでの規制が生体適合性を有
する新素材を得るために重要な問題であつた。 ブロツク共重合体については近年リビングアニ
オン重合法の発達に伴ない単分散性の高い種々の
構造を有するブロツク共重合体の合成が可能とな
つている。 この方法によると、無水のテトラヒドロフラン
中でナトリウム―ナフタリン錯体を重合開始剤と
してスチレンのような単量体を重合させることに
より重合終了時重合末端に活性種を保持した連鎖
移動性、停止反応のないリビングポリマーが得ら
れ、このリビングポリマーに対し他の単量体を加
えることによりブロツク共重合体が得られる。 しかしながら、この方法では、水酸基のような
極性基が系内に存在するヒドロキシメタクリレー
トをスチレンの代りに用いた場合、移動反応が生
起し、リビングアニオン活性が失活し分子の生長
が止まる。 したがつて、このリビングアニオン重合方法で
は水酸基を有するヒドロキシアルアクリレートま
たはヒドロキシアルキルメタクリレートを用いた
ブロツク共重合体の合成は極めて困難である。 また、従来のヒドロキシアクリレートまたはヒ
ドロキシメタクリレートを用いたブロツク共重合
体の合成法は見いだされていない。 前述したように分子レベルでの親水性と疎水性
の両方の性質を有するポリマーの生体適合性には
限界がある。 しかしながら、生体膜は分子の集合レベルで親
水性と疎水性の領域（ドメイン）を有すると考え
られ、この構造が生体適合性に極めて重要であ
る。 本発明の目的は分子レベルとは異なり、分子の
集合レベルで親水性と疎水性の領域を溶液中で形
成し得る親水性と疎水性の異種連鎖を結合させた
新規なブロツク共重合体に親水性と疎水性の領域
を形成させた生体適合性医療材料を提供すること
にある。 本発明は一般式 HX1―SR1NR2CONHR3 NHCOO―X2―CONH― R3NHCONR2R1S―X1H ｛式中、X1は一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基、ｎは10〜
500の整数を表わす）、 X2は一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）、R1はアミノ基を有するメルカプタン
類の残基の炭化水素、R2は該メルカプタン類の
残基の水素原子またはメチル基、R3はジイソシ
アナート類の残基の炭化水素である｝で示される
新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材
料である。 本発明の新規なブロツク共重合体を含む生体適
合性医療材料を製造するためのアクリル酸誘導体
連鎖として用いられる水酸基を有するアクリル酸
誘導体ポリマーは、連鎖移動剤として分子中に１
個のアミノ基を有するメルカプタン類の存在下
に、水酸基を有するアクリル酸誘導体を溶媒中に
おいて所定の官能基濃度、モル比、温度で反応さ
せることによつて合成される。 本発明に使用する水酸基を有するアクリル酸誘
導体としては、一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基を表わす）で
示される。その代表例をあげると、２―ヒドロキ
シエチルアクリレート、２―ヒドロキシプロピル
アクリレート、３―ヒドロキシプロピルアクリレ
ート、２―ヒドロキシブチルアクリレート、３―
ヒドロキシブチルアクリレート、４―ヒドロキシ
ブチルアクリレート、５―ヒドロキシペンチルア
クリレート、６―ヒドロキシヘキシルアクリレー
ト、２―ヒドロキシエチルメタクリレート、２―
ヒドロキシプロピルメタクリレート、３―ヒドロ
キシプロピルメタクリレート、２―ヒドロキシブ
チルメタクリレート、３―ヒドロキシブチルメタ
クリレート、４―ヒドロキシブチルメタクリレー
ト、５―ヒドロキシペンチルメタクリレート、６
―ヒドロキシヘキシルメタクリレートなどがあ
る。 分子中に少なくとも１個のアミノ基を有するメ
ルカプタン類の連鎖移動剤としては、１―アミノ
メタンチオール、１―アミノエタンチオール、２
―アミノエタンチオール、１―アミノプロパンチ
オール、２―アミノプロパンチオール、３―アミ
ノプロパンチオール、１―アミノブタンチオー
ル、２―アミノブタンチオール、３―アミノブタ
ンチオール、４―アミノブタンチオール、１―メ
チル―２―アミノエタンチオール、１―メチル―
１―アミノエタンチオール、３―アミノシクロペ
ンタジエン―１―チオール、１―アミノベンゼン
チオール、２―アミノベンゼンチオール、３―ア
ミノベンゼンチオール、１―アミノメチルベンゼ
ンチオール、２―アミノメチルベンゼンチオー
ル、３―アミノメチルベンゼンチオール、１―ア
ミノエチルベンゼンチオール、２―アミノエチル
ベンゼンチオール、３―アミノエチルベンゼンチ
オールなどがある。 これらの連鎖移動剤の使用量は、前記水酸基を
有するアクリル酸誘導体の単量体100重量部に対
して１〜100重量部、好ましくは1.5〜8.0重量部
である。ポリマーの分子量は連鎖移動剤の使用
量、すなわち、単量体とのモル比によつて調節す
ることができる。 有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
ｎ―プロパノール、イソプロパノール、ｎ―ブタ
ノール、イソブタノール、sec―ブタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールモノブチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサアルキルホ
スホルアミド、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ベンゾニトリルなどがある。これらの有機溶
媒は、前記水酸基を有するアクリル酸誘導体の単
量体100重量部に対して100〜1000重量部、好まし
くは150〜500重量部使用される。 重合開始剤としては、tert―ブチルパーオクト
エート、ベンゾイルパーオキサイド、イソプロピ
ルパーカーボネート、２，４―ジクロロベンゾイ
ルパーオキサイド、メチルエチルケトンパーオキ
サイド、クメンハイドロパーオキサイド、ジクミ
ルパーオキサイド、アゾビスイソブチロニトリル
などがある。 これらの重合開始剤は、前記水酸基を有するア
クリル酸誘導体の単量体100重量部に対して0.01
〜30重量部、好ましくは0.05〜20重量部使用され
る。 水酸基を有するアクリル酸誘導体のポリマー化
反応は、前述の有機容媒に単量体、連鎖移動剤お
よび重合開始剤を加え、50〜200℃、好ましくは
55〜150℃の温度で10分〜30時間、好ましくは0.5
〜25時間行なわれる。 このようにしてポリマー化された反応混合液か
らポリマーを回収するには、反応混合液を濃縮す
るか、あるいはそのままもしくは有機溶媒で希釈
して反応器から取り出し、10〜50倍容のエチルエ
ーテルなどのような貧溶媒中に滴下してポリマー
を沈澱させ、別したのち、乾燥するなどの任意
の方法をとることができる。 得られる片末端にアミノ基を有するポリマー
は、蒸気圧浸透法（Vapor Pressure
Osmometry Method）で測定した数平均分子量
が約1000〜約40000である（以下の数平均分子量
は同一の測定法によるものである）。 本発明の新規なブロツク共重合体を含む生体適
合性医療材料を製造するためのポリアルキレンオ
キサイド連鎖として用いられる両末端にイソシア
ナート基を有するポリアルキレンオキサイドは、
ジイソシアナート類の１個の官能基を保持したま
まもう１個の官能基を選択的に、ポリオキシアル
キレングリコールに有機溶媒中、所定の官能基濃
度、官能基比、温度で反応させることによつて合
成される。 本発明に使用する両末端に水酸基を有するポリ
オキシアルキレングリコールとしては、 次の一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）で示される。 その代表例としては、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、ポリプチレング
リコール、ポリベンチレングリコール、ポリヘキ
シレングリコールなどがある。 これらのポリマーは、再沈澱または分別沈澱法
などを用いることによつて分子量500〜40000の範
囲に渡つて任意の単分散性の高い分画成分を得る
ことができる。 ジイソシアナート類としては、脂肪族または芳
香族ジイソシアナート、例えばｍ―フエニレンジ
イソシアナート、ｐ―フエニレンジイソシアナー
ト、１―クロロ―２，４―フエニレンジイソシア
ナート、２，４―トリレンジイソシアナート、
２，６―トリレンジイソシアナート、３，3′―ジ
メチル―４，4′―ビフエニレンジイソシアナー
ト、３，3′―ジメトキシ―４，4′―ビフエニレン
ジイソシアナート、２，2′，５，5′―テトラメチ
ル―４，4′―ビフエニレンジイソシアナート、
４，4′―メチレンビス（フエニルイソシアナー
ト）、４，4′―メチレンビス（２―メチルフエニ
ルイソシアナート）、４，4′―スルフオニルビス
（フエニルイソシアナート）などがある。前記ポ
リマーへのジイソシアナート類の付加反応は有機
溶媒中でイソシアナート基対水酸基の官能基比が
約２対１の割合で官能基濃度0.002〜0.20M／ｌ
に調整し、60〜120℃、望ましくは80〜90℃の温
度で20〜75時間、望ましくは30〜50時間行なわれ
る。 有機溶媒としては、クロルベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ベンゼンなどがある。 このようにして得られた反応混合液は所定時間
経過後未反応ジイソシアナート類がほぼ消失する
ので、再沈澱精製の際に生起するイソシアナート
基の失活を避けるために、さらに精製することな
く、そのままつぎの反応に用いることができる。 得られた片末端にアミノ基を有するアクリル酸
誘導体ポリマーと両末端にイソシアナート基を有
するポリアルキレンオキサイドとの高分子反応
は、前記アクリル酸誘導体ポリマーをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、アセトン、
THF等の活性水素をもたない溶媒中で、前記ポ
リアルキレンオキサイドの反応混合液と、イソシ
アナート基対アミノ基の官能基比が約１対１の割
合で混合し、官能基濃度0.002〜0.2に調整し、−
10〜15℃望ましくは０〜10℃の温度で20〜75時
間、望ましくは30〜50時間行なわれる。 このようにして高分子反応させた反応混合液か
ら反応混合物を回収するには、反応混合液を有機
溶媒で希釈して反応器から取り出し、10〜50倍容
のエチルエーテルなどの貧溶媒中に適下して、反
応混合物を沈澱させ、別したのち、乾燥するな
ど任意の方法をとることができる。得られたブロ
ツク共重合体は分別沈澱法あるいは再沈澱法を用
いて精製することができる。 この場合、分別沈澱法とは、プレポリマーであ
る２種のポリマーとブロツク共重合体の溶解性の
温度依存性の相違を利用したものであり、再沈澱
法とは、各プレポリマーが可溶でブロツク共重合
体が不溶であるような溶媒中に再沈澱操作を繰り
返す方法である。 このようにして得られたブロツク共重合体は、
一般式 HX1―SR1NR2CONHR3 NHCOO―X2―CONH― R3NHCONR2R1S―X1H ｛式中、X1は一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基、ｎは10〜
500の整数を表わす）、 X2は一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）、R1はアミノ基を有するメルカプタン
類の残基の炭化水素、R2は該メルカプタン類の
残基の水素原子またはメチル基、R3はジイソシ
アナート類の残基の炭化水素である｝で示され
る。 このうち、X1は主鎖が疎水性であり、側鎖の
R4がアルキル基の場合は疎水性であり、他の側
鎖の水酸基は親水性である。X2はエーテル結合
を有する主鎖が親水性であり、側鎖のR6がアル
キル基の場合は疎水性である。 したがつて、X1，X2は側鎖の種類によつて、
親水性、疎水性の程度は大きく異なる。例えば、
ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシア
ルキルメタクリレートにおいては、ポリヒドロキ
シエチルアクリレートは水溶性であるが、側鎖に
α―メチル基を有するポリヒドロキシエチルメタ
クリレートは水に不溶である。 他方、ポリアルキレンオキサイドにおいては、
ポリエチレンオキサイドは水溶性であるのに対
し、側鎖にα―メチル基を有するポリプロピレン
オキサイドは水に不溶である。 前述のX1，X2を任意に選択することにより水
溶性または合水性のブロツク共重合体が得られ
る。 また、水溶性のブロツク共重合体について、水
不溶性連鎖のX1は水との接触をさせて収縮し分
子形態はコンパクトになり、水溶性連鎖のX2は
水との親和性が高いため分子形態は広がる。この
ブロツク共重合体は適当な疎水性溶媒中ではこれ
と逆転した構造形態をとる。 また、一般に、これらのブロツク共重合体の溶
液中での分子形態は、用いる溶媒の性質によつて
大きく異なり、各連鎖に対する溶媒の親和性を変
化させることにより、連鎖の集合状態を制御する
ことが可能である。 したがつて、これらのブロツク共重合体を溶媒
に溶解させキヤストしてフイルムを作製する際、
適当な溶媒を選択することにより同じ分子構造を
有するブロツク共重合体であつても任意の親水性
と疎水性を有するミクロ相分離構造を具現化する
ことができる。 また、種々の分子構造のブロツク共重合体を用
いることにより、広範囲でミクロ相分離構造が制
御される。 この親水性と疎水性を有するミクロ相分離構造
の制御は、ブレンドマーでは行なうことはできな
い。 さらに、このようなミクロ相分離構造を有する
表面は、ホモポリマーあるいはランダム共重合体
にはない良好な生体適合性を示す。とくに、200
〜5000Å位の親水性と疎水性のラメラ構造、親水
性を海とする海島構造ではこの効果が顕著であつ
た。 このブロツク共重合体は透明性があり、溶媒に
溶解しフイルム、板、チユーブなど任意の形に注
型または流延し、溶媒を除去して成形することが
でき、人工皮膚への滴応ができる。この成形時の
溶媒の種類、すなわちどの分子鎖により良溶媒で
あるか、によつて成形物のミクロ相分離構造を決
定することができる。 また、水溶性ブロツク共重合体は非イオン性で
あり、人工心肺により血液を体外循環させる際の
溶血防止剤、代用血漿、血漿成分の分画剤など生
体適合性材料としても使用できる。さらに、高い
疎水性連鎖を有する水溶性ブロツク共重合体は、
非イオン性高分子界面活性剤として、合成樹脂、
乳化重合、塗料、顔料などに利用できるばかりで
なく、医薬、香料、化粧品工業などの分野にも応
用できる。 この製造方法については、生体適合性を持つた
めの親水性領域および疎水性領域を自由に設計す
ることができる。すなわち、水酸基を有するアク
リル酸誘導体の連鎖長は単量体と連鎖移動剤との
モル比によつて決定され、両末端にイソシアナー
ト基を有するポリアルキレンオキサイドの連鎖長
はポリオキシアルキレングリコールを再沈澱法ま
たは分別沈澱法によつて分子量を選別することに
よつて決定される。 これらの操作は容易で、かつ簡便である。ま
た、疎水性連鎖と、親水性連鎖の結合はアクリル
酸誘導体ポリマーの片末端に有するアミノ基とポ
リアルキレンオキサイドの両末端に有するイソシ
アナート基との間で定量的な反応によつて起る。
この官能基同志の反応によつて疎水性連鎖と親水
性連鎖を有するブロツク共重合体ができるので分
子構造が明確で所望の性質のブロツク共重合体を
製造することができる。 この製造方法によると、分子量、分子鎖長、分
子鎖長比は設計通りのものが得られる。 したがつて、本発明のブロツク共重合体は、従
来の親水性と疎水性をもつポリマーに対して分子
集合レベルでの親水性と疎水性の領域を形成する
ことができ、これにより生体適合性材料として使
用できる。 まず、両末端にイソシアナート基を有するポリ
アルキレンオキサイドの製造方法について詳述す
る。 ポリマーＡ 数平均分子量7110のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート4899
ｇをクロルベンゼン1556ｇ中に溶解し、80℃の温
度で48時間反応を行なつた。 反応前の混合溶液は、官能基比のイソシアナー
ト基対水酸基が約２対１、官能基濃度が約
0.02M／ｌになるよう調整した。 反応終了後、分析したところ１分子中にイソシ
アナート基を平均1.96個有する数平均分子量7460
のポリマーが得られた。 ポリマーＢ 数平均分子量500のポリエチレングリコール100
ｇと２，４―トルエンジイソシアナート69660ｇ
をクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマーＡ
と同様に反応を行なつた。 反応前混合溶液の官能基比はポリマーＡと同
一、官能基濃度は0.2M／ｌになるよう調整し
た。 １分子中のイソシアナート基数が1.98、数平均
分子量が850であるポリマーが99％の反応率で得
られた。 ポリマーＣ 数平均分子量50000のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート0.697
ｇをクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマー
Ａと同様に反応を行なつた。 反応前の官能基比はポリマーＡと同一、官能基
濃度は0.002M／ｌになるよう調整した。 １分子中のイソシアナート基数が２、数平均分
子量が50400であるポリマーが100％の反応率で得
られた。 ポリマーＤ 数平均分子量20000のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート1742
ｇをクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマー
Ａと同様に反応を行なつた。 反応前の官能基比はポリマーＡと同一、官能基
濃度は0.005M／ｌになるよう調整した。 １分子中のイソシアナート基数が1.96個、数平
均分子量が20250であるポリマーが98％の反応率
で得られた。 次に、片末端にアミノ基を有するアクリル酸誘
導体ポリマーの製造方法を詳述する。 ポリマーＥ 重合管に、２―ヒドロキシエチルメタクリレー
ト100ｇ、α，α′―アゾビスイソブチロニトリル
0.252ｇ、２―アミノエタンチオール41.50ｇおよ
びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド290.3ｇをそれ
ぞれ仕込み、真空下に封管し、60℃の温度に保つ
た恒温槽中で振りまぜながら8.5時間反応を行な
つた。 反応終了後の反応混合物をアセトンで希釈して
重合管から取り出した後20倍容のエチルエーテル
中に滴下してポリマーを沈澱させ、別後真空乾
燥したところ、１分子当りアミノ基数が１である
数平均分子量2640のポリマーが21.50％の収率で
得られた。 ポリマーＦ ２―アミノエタンチオール26.68ｇ、反応時間
５時間の他はポリマーＥと同一条件で反応および
精製を行なつた。 数平均分子量が5200であるポリマーが19.20％
の収率で得られた。 ポリマーＧ ２―アミノエタンチオール20.75ｇ、反応時間
3.5時間の他はポリマーＥと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が11270であるポリマーが24.33％
の収率で得られた。 ポリマーＨ ２―アミノエタンチオール5.04ｇ、反応時間
1.5時間の他はポリマーＥと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が37900であるポリマーが18.30％
の収率で得られた。 ポリマーＩ ２―ヒドロキシエチルメタクリレートの代りに
２―ヒドロキシエチルアクリレート100ｇ、２―
アミノエタンチオール13.40ｇ、α，α′―アゾビ
スイソブチロニトリル0.285ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド328.1ｇ、反応時間10.5時間の他
はポリマーＥと同一条件で反応を行なつた。ま
た、希釈液としてＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、再沈溶媒として20倍容のアセトンを用いてポ
リマーＥと同様にポリマーの精製を行なつた。 数平均分子量が1920であるポリマーが21.8％の
収率で得られた。 ポリマーＪ ２―アミノエタンチオール5.36ｇ、反応時間８
時間の他はポリマーＩと同一条件で反応および精
製を行なつた。 数平均分子量が4780であるポリマーが15.6％の
収率で得られた。 ポリマーＫ ２―アミノエタンチオール402ｇ、反応時間5.5
時間の他はポリマーＩと同一条件で反応および精
製を行なつた。 数平均分子量が6400であるポリマーが25.93％
の収率で得られた。 ポリマーＬ ２―アミノエタンチオール1.01ｇ、反応時間
1.5時間の他はポリマーＩと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が25600であるポリマーが18.16％
の収率で得られた。 次に、両末端にイソシアナート基を有するポリ
アルキレンオキサイドと片末端にアミノ基を有す
るアクリル酸誘導体ポリマーとを用いたブロツク
共重合体の製造方法を詳述する。 ブロツク共重合体Ａ ポリマーＥの濃度が7.1wt％であるクロルベン
ゼン溶液100ｇとポリマーＡの濃度が7.1wt％であ
るＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド74.3ｇを混合
し、０℃の温度で48時間高分子反応を行なつた。 反応前の官能基比のイソシアナート基対アミノ
基が約１対１、官能基濃度が0.02M／ｌになるよ
う調整した。 反応終了後の反応溶液をメタノールで希釈して
反応終了後の反応溶液をメタノールで希釈して反
器より取り出し、20倍容のエチルエーテルに滴下
して反応混合物を沈澱させ、別後乾燥し、反応
混合物を回収した。 この反応混合物をエチルセロソルブに加え、50
℃の温度で加熱溶解した後、一担０℃の温度まで
冷却し、低温で不溶のポリマーＡおよびブロツク
共重合体を析出させた。 その後25℃の温度まで徐々に加熱し、この温度
でブロツク共重合体を溶解させ、沈澱している未
反応ポリマーＡを除去するために遠心分離機にか
け5000rpmの回転数で分離を行なつた。遠心分離
後の上澄み液を再び０℃の温度まで徐々に冷却
し、ブロツク共重合体を析出させ、この温度で溶
解している未反応ポリマーＥを除去するため遠心
分離機にかけ5000rpmの回転数で分離し、沈澱物
を採取した。 以上の分離操作を２度繰返し、最終的に得られ
た沈澱物をメタノールで希釈して取り出し、20倍
容のエチルエーテル中に滴下してブロツク共重合
体を沈澱させ、別後真空乾燥し、数平均分子量
12700のブロツク共重合体を76％の収率で得られ
た。 このブロツク共重合体は水に対して10wt％以
上溶解し、50ないし60℃の温度までは曇点は観測
されなかつた。 また、このブロツク共重合体は生体適合性も良
好だつた。 ブロツク共重合体ＢないしＦ 第１表に示す他はブロツク共重合体Ａと同一条
件で反応および精製を行なつた。 その結果、第２表に示す性質と数平均分子量の
ブロツク共重合体が得られた。
適合性医療材料に関し、詳述すると、親水性連鎖
と疎水性連鎖とを一分子中に制御して担持した高
分子化合物を含む生体適合性材料に関する。 従来、ポリヒドロキシアクリレートおよびポリ
ヒドロキシメタクレートは側鎖に水酸基を有する
ため水との親和性があるが、バツクボーンの疎水
性が高いため水との親和性に限界があつた。 その代表的な高分子化合物であるポリ２―ヒド
ロキシエチルメタクリレートはハイドロンとして
知られ、一分子中に疎水性のα―メチル基および
バツクボーンと主鎖から離れた位置に存在する親
水性の水酸基を有するため、医療用高分子材料と
しての疎水性と親水性を兼ね備えた性質を有して
いる。 この性質により、前述のポリマーは、生体適合
性をもち、特に、医療用高分子材料の分野で有望
な素材として注目視されている。 しかしながら、この単量体は不可逆的に生成す
るジエステル、すなわち２個の二重結合を有する
単量体の混在により、重合時に三次元化反応を起
しゲル化しやすく鎖状ポリマーが極めて得にくか
つた。 このことは制御された分子鎖長を有するポリマ
ー設計の観点からすれば極めて望ましくないもの
であつた。 すなわち、従来の製造方法は機能に対応した分
子構造、分子鎖長制御が困難であるため、その応
用および得られた重合体の利用範囲も制限された
ものであつた。 その三次元重合体は含水性を有するためコンタ
クトレンズやカテーテルなどの医療分野の他、
種々の用途が開発されつつあるが、機械的強度が
弱く、かつ、ポリマー同志の接着力や含水性も不
十分であり、いまだ一部実用化されているにすぎ
ない。 以上のことから、この三次元重合体は、側鎖
に親水性の水酸基を有するものの側鎖のα―メチ
ル基および主鎖のバツクボーンが疎水性であるた
め水との親和性が制限されること、一分子中に
親水性連鎖と疎水性連鎖を有するポリマーが製造
できないこと、分子集合レベルでの親水性領域
と疎水性領域を構成しないことなどから生体適合
性に限界があるという欠点を有していた。 このような欠点を改善するために、親水性と疎
水性の２種の分子鎖を用いて、親・疎水性を有す
る素材を得る方法としては、前記異種分子鎖をブ
レンドまたはランダム共重合する方法がある。し
かし、これらの方法では２種のポリマーまたは親
水性と疎水性の連鎖単位の組成比に相関した性質
を引き出すにすぎない。これに対し、異種連鎖を
一分子中に結合させたブロツク共重合体は、分子
の集合レベルでそれぞれミクロドメインを形成す
るため、すなわち、ミクロ相分離構造を形成する
ために新しい機能をこれに付与させることが可能
である。このように、親水性、疎水性を兼ね備
え、しかも分子レベルでの規制が生体適合性を有
する新素材を得るために重要な問題であつた。 ブロツク共重合体については近年リビングアニ
オン重合法の発達に伴ない単分散性の高い種々の
構造を有するブロツク共重合体の合成が可能とな
つている。 この方法によると、無水のテトラヒドロフラン
中でナトリウム―ナフタリン錯体を重合開始剤と
してスチレンのような単量体を重合させることに
より重合終了時重合末端に活性種を保持した連鎖
移動性、停止反応のないリビングポリマーが得ら
れ、このリビングポリマーに対し他の単量体を加
えることによりブロツク共重合体が得られる。 しかしながら、この方法では、水酸基のような
極性基が系内に存在するヒドロキシメタクリレー
トをスチレンの代りに用いた場合、移動反応が生
起し、リビングアニオン活性が失活し分子の生長
が止まる。 したがつて、このリビングアニオン重合方法で
は水酸基を有するヒドロキシアルアクリレートま
たはヒドロキシアルキルメタクリレートを用いた
ブロツク共重合体の合成は極めて困難である。 また、従来のヒドロキシアクリレートまたはヒ
ドロキシメタクリレートを用いたブロツク共重合
体の合成法は見いだされていない。 前述したように分子レベルでの親水性と疎水性
の両方の性質を有するポリマーの生体適合性には
限界がある。 しかしながら、生体膜は分子の集合レベルで親
水性と疎水性の領域（ドメイン）を有すると考え
られ、この構造が生体適合性に極めて重要であ
る。 本発明の目的は分子レベルとは異なり、分子の
集合レベルで親水性と疎水性の領域を溶液中で形
成し得る親水性と疎水性の異種連鎖を結合させた
新規なブロツク共重合体に親水性と疎水性の領域
を形成させた生体適合性医療材料を提供すること
にある。 本発明は一般式 HX1―SR1NR2CONHR3 NHCOO―X2―CONH― R3NHCONR2R1S―X1H ｛式中、X1は一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基、ｎは10〜
500の整数を表わす）、 X2は一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）、R1はアミノ基を有するメルカプタン
類の残基の炭化水素、R2は該メルカプタン類の
残基の水素原子またはメチル基、R3はジイソシ
アナート類の残基の炭化水素である｝で示される
新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材
料である。 本発明の新規なブロツク共重合体を含む生体適
合性医療材料を製造するためのアクリル酸誘導体
連鎖として用いられる水酸基を有するアクリル酸
誘導体ポリマーは、連鎖移動剤として分子中に１
個のアミノ基を有するメルカプタン類の存在下
に、水酸基を有するアクリル酸誘導体を溶媒中に
おいて所定の官能基濃度、モル比、温度で反応さ
せることによつて合成される。 本発明に使用する水酸基を有するアクリル酸誘
導体としては、一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基を表わす）で
示される。その代表例をあげると、２―ヒドロキ
シエチルアクリレート、２―ヒドロキシプロピル
アクリレート、３―ヒドロキシプロピルアクリレ
ート、２―ヒドロキシブチルアクリレート、３―
ヒドロキシブチルアクリレート、４―ヒドロキシ
ブチルアクリレート、５―ヒドロキシペンチルア
クリレート、６―ヒドロキシヘキシルアクリレー
ト、２―ヒドロキシエチルメタクリレート、２―
ヒドロキシプロピルメタクリレート、３―ヒドロ
キシプロピルメタクリレート、２―ヒドロキシブ
チルメタクリレート、３―ヒドロキシブチルメタ
クリレート、４―ヒドロキシブチルメタクリレー
ト、５―ヒドロキシペンチルメタクリレート、６
―ヒドロキシヘキシルメタクリレートなどがあ
る。 分子中に少なくとも１個のアミノ基を有するメ
ルカプタン類の連鎖移動剤としては、１―アミノ
メタンチオール、１―アミノエタンチオール、２
―アミノエタンチオール、１―アミノプロパンチ
オール、２―アミノプロパンチオール、３―アミ
ノプロパンチオール、１―アミノブタンチオー
ル、２―アミノブタンチオール、３―アミノブタ
ンチオール、４―アミノブタンチオール、１―メ
チル―２―アミノエタンチオール、１―メチル―
１―アミノエタンチオール、３―アミノシクロペ
ンタジエン―１―チオール、１―アミノベンゼン
チオール、２―アミノベンゼンチオール、３―ア
ミノベンゼンチオール、１―アミノメチルベンゼ
ンチオール、２―アミノメチルベンゼンチオー
ル、３―アミノメチルベンゼンチオール、１―ア
ミノエチルベンゼンチオール、２―アミノエチル
ベンゼンチオール、３―アミノエチルベンゼンチ
オールなどがある。 これらの連鎖移動剤の使用量は、前記水酸基を
有するアクリル酸誘導体の単量体100重量部に対
して１〜100重量部、好ましくは1.5〜8.0重量部
である。ポリマーの分子量は連鎖移動剤の使用
量、すなわち、単量体とのモル比によつて調節す
ることができる。 有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
ｎ―プロパノール、イソプロパノール、ｎ―ブタ
ノール、イソブタノール、sec―ブタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールモノブチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサアルキルホ
スホルアミド、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ベンゾニトリルなどがある。これらの有機溶
媒は、前記水酸基を有するアクリル酸誘導体の単
量体100重量部に対して100〜1000重量部、好まし
くは150〜500重量部使用される。 重合開始剤としては、tert―ブチルパーオクト
エート、ベンゾイルパーオキサイド、イソプロピ
ルパーカーボネート、２，４―ジクロロベンゾイ
ルパーオキサイド、メチルエチルケトンパーオキ
サイド、クメンハイドロパーオキサイド、ジクミ
ルパーオキサイド、アゾビスイソブチロニトリル
などがある。 これらの重合開始剤は、前記水酸基を有するア
クリル酸誘導体の単量体100重量部に対して0.01
〜30重量部、好ましくは0.05〜20重量部使用され
る。 水酸基を有するアクリル酸誘導体のポリマー化
反応は、前述の有機容媒に単量体、連鎖移動剤お
よび重合開始剤を加え、50〜200℃、好ましくは
55〜150℃の温度で10分〜30時間、好ましくは0.5
〜25時間行なわれる。 このようにしてポリマー化された反応混合液か
らポリマーを回収するには、反応混合液を濃縮す
るか、あるいはそのままもしくは有機溶媒で希釈
して反応器から取り出し、10〜50倍容のエチルエ
ーテルなどのような貧溶媒中に滴下してポリマー
を沈澱させ、別したのち、乾燥するなどの任意
の方法をとることができる。 得られる片末端にアミノ基を有するポリマー
は、蒸気圧浸透法（Vapor Pressure
Osmometry Method）で測定した数平均分子量
が約1000〜約40000である（以下の数平均分子量
は同一の測定法によるものである）。 本発明の新規なブロツク共重合体を含む生体適
合性医療材料を製造するためのポリアルキレンオ
キサイド連鎖として用いられる両末端にイソシア
ナート基を有するポリアルキレンオキサイドは、
ジイソシアナート類の１個の官能基を保持したま
まもう１個の官能基を選択的に、ポリオキシアル
キレングリコールに有機溶媒中、所定の官能基濃
度、官能基比、温度で反応させることによつて合
成される。 本発明に使用する両末端に水酸基を有するポリ
オキシアルキレングリコールとしては、 次の一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）で示される。 その代表例としては、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、ポリプチレング
リコール、ポリベンチレングリコール、ポリヘキ
シレングリコールなどがある。 これらのポリマーは、再沈澱または分別沈澱法
などを用いることによつて分子量500〜40000の範
囲に渡つて任意の単分散性の高い分画成分を得る
ことができる。 ジイソシアナート類としては、脂肪族または芳
香族ジイソシアナート、例えばｍ―フエニレンジ
イソシアナート、ｐ―フエニレンジイソシアナー
ト、１―クロロ―２，４―フエニレンジイソシア
ナート、２，４―トリレンジイソシアナート、
２，６―トリレンジイソシアナート、３，3′―ジ
メチル―４，4′―ビフエニレンジイソシアナー
ト、３，3′―ジメトキシ―４，4′―ビフエニレン
ジイソシアナート、２，2′，５，5′―テトラメチ
ル―４，4′―ビフエニレンジイソシアナート、
４，4′―メチレンビス（フエニルイソシアナー
ト）、４，4′―メチレンビス（２―メチルフエニ
ルイソシアナート）、４，4′―スルフオニルビス
（フエニルイソシアナート）などがある。前記ポ
リマーへのジイソシアナート類の付加反応は有機
溶媒中でイソシアナート基対水酸基の官能基比が
約２対１の割合で官能基濃度0.002〜0.20M／ｌ
に調整し、60〜120℃、望ましくは80〜90℃の温
度で20〜75時間、望ましくは30〜50時間行なわれ
る。 有機溶媒としては、クロルベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ベンゼンなどがある。 このようにして得られた反応混合液は所定時間
経過後未反応ジイソシアナート類がほぼ消失する
ので、再沈澱精製の際に生起するイソシアナート
基の失活を避けるために、さらに精製することな
く、そのままつぎの反応に用いることができる。 得られた片末端にアミノ基を有するアクリル酸
誘導体ポリマーと両末端にイソシアナート基を有
するポリアルキレンオキサイドとの高分子反応
は、前記アクリル酸誘導体ポリマーをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、アセトン、
THF等の活性水素をもたない溶媒中で、前記ポ
リアルキレンオキサイドの反応混合液と、イソシ
アナート基対アミノ基の官能基比が約１対１の割
合で混合し、官能基濃度0.002〜0.2に調整し、−
10〜15℃望ましくは０〜10℃の温度で20〜75時
間、望ましくは30〜50時間行なわれる。 このようにして高分子反応させた反応混合液か
ら反応混合物を回収するには、反応混合液を有機
溶媒で希釈して反応器から取り出し、10〜50倍容
のエチルエーテルなどの貧溶媒中に適下して、反
応混合物を沈澱させ、別したのち、乾燥するな
ど任意の方法をとることができる。得られたブロ
ツク共重合体は分別沈澱法あるいは再沈澱法を用
いて精製することができる。 この場合、分別沈澱法とは、プレポリマーであ
る２種のポリマーとブロツク共重合体の溶解性の
温度依存性の相違を利用したものであり、再沈澱
法とは、各プレポリマーが可溶でブロツク共重合
体が不溶であるような溶媒中に再沈澱操作を繰り
返す方法である。 このようにして得られたブロツク共重合体は、
一般式 HX1―SR1NR2CONHR3 NHCOO―X2―CONH― R3NHCONR2R1S―X1H ｛式中、X1は一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基、ｎは10〜
500の整数を表わす）、 X2は一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）、R1はアミノ基を有するメルカプタン
類の残基の炭化水素、R2は該メルカプタン類の
残基の水素原子またはメチル基、R3はジイソシ
アナート類の残基の炭化水素である｝で示され
る。 このうち、X1は主鎖が疎水性であり、側鎖の
R4がアルキル基の場合は疎水性であり、他の側
鎖の水酸基は親水性である。X2はエーテル結合
を有する主鎖が親水性であり、側鎖のR6がアル
キル基の場合は疎水性である。 したがつて、X1，X2は側鎖の種類によつて、
親水性、疎水性の程度は大きく異なる。例えば、
ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシア
ルキルメタクリレートにおいては、ポリヒドロキ
シエチルアクリレートは水溶性であるが、側鎖に
α―メチル基を有するポリヒドロキシエチルメタ
クリレートは水に不溶である。 他方、ポリアルキレンオキサイドにおいては、
ポリエチレンオキサイドは水溶性であるのに対
し、側鎖にα―メチル基を有するポリプロピレン
オキサイドは水に不溶である。 前述のX1，X2を任意に選択することにより水
溶性または合水性のブロツク共重合体が得られ
る。 また、水溶性のブロツク共重合体について、水
不溶性連鎖のX1は水との接触をさせて収縮し分
子形態はコンパクトになり、水溶性連鎖のX2は
水との親和性が高いため分子形態は広がる。この
ブロツク共重合体は適当な疎水性溶媒中ではこれ
と逆転した構造形態をとる。 また、一般に、これらのブロツク共重合体の溶
液中での分子形態は、用いる溶媒の性質によつて
大きく異なり、各連鎖に対する溶媒の親和性を変
化させることにより、連鎖の集合状態を制御する
ことが可能である。 したがつて、これらのブロツク共重合体を溶媒
に溶解させキヤストしてフイルムを作製する際、
適当な溶媒を選択することにより同じ分子構造を
有するブロツク共重合体であつても任意の親水性
と疎水性を有するミクロ相分離構造を具現化する
ことができる。 また、種々の分子構造のブロツク共重合体を用
いることにより、広範囲でミクロ相分離構造が制
御される。 この親水性と疎水性を有するミクロ相分離構造
の制御は、ブレンドマーでは行なうことはできな
い。 さらに、このようなミクロ相分離構造を有する
表面は、ホモポリマーあるいはランダム共重合体
にはない良好な生体適合性を示す。とくに、200
〜5000Å位の親水性と疎水性のラメラ構造、親水
性を海とする海島構造ではこの効果が顕著であつ
た。 このブロツク共重合体は透明性があり、溶媒に
溶解しフイルム、板、チユーブなど任意の形に注
型または流延し、溶媒を除去して成形することが
でき、人工皮膚への滴応ができる。この成形時の
溶媒の種類、すなわちどの分子鎖により良溶媒で
あるか、によつて成形物のミクロ相分離構造を決
定することができる。 また、水溶性ブロツク共重合体は非イオン性で
あり、人工心肺により血液を体外循環させる際の
溶血防止剤、代用血漿、血漿成分の分画剤など生
体適合性材料としても使用できる。さらに、高い
疎水性連鎖を有する水溶性ブロツク共重合体は、
非イオン性高分子界面活性剤として、合成樹脂、
乳化重合、塗料、顔料などに利用できるばかりで
なく、医薬、香料、化粧品工業などの分野にも応
用できる。 この製造方法については、生体適合性を持つた
めの親水性領域および疎水性領域を自由に設計す
ることができる。すなわち、水酸基を有するアク
リル酸誘導体の連鎖長は単量体と連鎖移動剤との
モル比によつて決定され、両末端にイソシアナー
ト基を有するポリアルキレンオキサイドの連鎖長
はポリオキシアルキレングリコールを再沈澱法ま
たは分別沈澱法によつて分子量を選別することに
よつて決定される。 これらの操作は容易で、かつ簡便である。ま
た、疎水性連鎖と、親水性連鎖の結合はアクリル
酸誘導体ポリマーの片末端に有するアミノ基とポ
リアルキレンオキサイドの両末端に有するイソシ
アナート基との間で定量的な反応によつて起る。
この官能基同志の反応によつて疎水性連鎖と親水
性連鎖を有するブロツク共重合体ができるので分
子構造が明確で所望の性質のブロツク共重合体を
製造することができる。 この製造方法によると、分子量、分子鎖長、分
子鎖長比は設計通りのものが得られる。 したがつて、本発明のブロツク共重合体は、従
来の親水性と疎水性をもつポリマーに対して分子
集合レベルでの親水性と疎水性の領域を形成する
ことができ、これにより生体適合性材料として使
用できる。 まず、両末端にイソシアナート基を有するポリ
アルキレンオキサイドの製造方法について詳述す
る。 ポリマーＡ 数平均分子量7110のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート4899
ｇをクロルベンゼン1556ｇ中に溶解し、80℃の温
度で48時間反応を行なつた。 反応前の混合溶液は、官能基比のイソシアナー
ト基対水酸基が約２対１、官能基濃度が約
0.02M／ｌになるよう調整した。 反応終了後、分析したところ１分子中にイソシ
アナート基を平均1.96個有する数平均分子量7460
のポリマーが得られた。 ポリマーＢ 数平均分子量500のポリエチレングリコール100
ｇと２，４―トルエンジイソシアナート69660ｇ
をクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマーＡ
と同様に反応を行なつた。 反応前混合溶液の官能基比はポリマーＡと同
一、官能基濃度は0.2M／ｌになるよう調整し
た。 １分子中のイソシアナート基数が1.98、数平均
分子量が850であるポリマーが99％の反応率で得
られた。 ポリマーＣ 数平均分子量50000のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート0.697
ｇをクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマー
Ａと同様に反応を行なつた。 反応前の官能基比はポリマーＡと同一、官能基
濃度は0.002M／ｌになるよう調整した。 １分子中のイソシアナート基数が２、数平均分
子量が50400であるポリマーが100％の反応率で得
られた。 ポリマーＤ 数平均分子量20000のポリエチレングリコール
100ｇと２，４―トルエンジイソシアナート1742
ｇをクロルベンゼン2214ｇ中に溶解し、ポリマー
Ａと同様に反応を行なつた。 反応前の官能基比はポリマーＡと同一、官能基
濃度は0.005M／ｌになるよう調整した。 １分子中のイソシアナート基数が1.96個、数平
均分子量が20250であるポリマーが98％の反応率
で得られた。 次に、片末端にアミノ基を有するアクリル酸誘
導体ポリマーの製造方法を詳述する。 ポリマーＥ 重合管に、２―ヒドロキシエチルメタクリレー
ト100ｇ、α，α′―アゾビスイソブチロニトリル
0.252ｇ、２―アミノエタンチオール41.50ｇおよ
びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド290.3ｇをそれ
ぞれ仕込み、真空下に封管し、60℃の温度に保つ
た恒温槽中で振りまぜながら8.5時間反応を行な
つた。 反応終了後の反応混合物をアセトンで希釈して
重合管から取り出した後20倍容のエチルエーテル
中に滴下してポリマーを沈澱させ、別後真空乾
燥したところ、１分子当りアミノ基数が１である
数平均分子量2640のポリマーが21.50％の収率で
得られた。 ポリマーＦ ２―アミノエタンチオール26.68ｇ、反応時間
５時間の他はポリマーＥと同一条件で反応および
精製を行なつた。 数平均分子量が5200であるポリマーが19.20％
の収率で得られた。 ポリマーＧ ２―アミノエタンチオール20.75ｇ、反応時間
3.5時間の他はポリマーＥと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が11270であるポリマーが24.33％
の収率で得られた。 ポリマーＨ ２―アミノエタンチオール5.04ｇ、反応時間
1.5時間の他はポリマーＥと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が37900であるポリマーが18.30％
の収率で得られた。 ポリマーＩ ２―ヒドロキシエチルメタクリレートの代りに
２―ヒドロキシエチルアクリレート100ｇ、２―
アミノエタンチオール13.40ｇ、α，α′―アゾビ
スイソブチロニトリル0.285ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド328.1ｇ、反応時間10.5時間の他
はポリマーＥと同一条件で反応を行なつた。ま
た、希釈液としてＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、再沈溶媒として20倍容のアセトンを用いてポ
リマーＥと同様にポリマーの精製を行なつた。 数平均分子量が1920であるポリマーが21.8％の
収率で得られた。 ポリマーＪ ２―アミノエタンチオール5.36ｇ、反応時間８
時間の他はポリマーＩと同一条件で反応および精
製を行なつた。 数平均分子量が4780であるポリマーが15.6％の
収率で得られた。 ポリマーＫ ２―アミノエタンチオール402ｇ、反応時間5.5
時間の他はポリマーＩと同一条件で反応および精
製を行なつた。 数平均分子量が6400であるポリマーが25.93％
の収率で得られた。 ポリマーＬ ２―アミノエタンチオール1.01ｇ、反応時間
1.5時間の他はポリマーＩと同一条件で反応およ
び精製を行なつた。 数平均分子量が25600であるポリマーが18.16％
の収率で得られた。 次に、両末端にイソシアナート基を有するポリ
アルキレンオキサイドと片末端にアミノ基を有す
るアクリル酸誘導体ポリマーとを用いたブロツク
共重合体の製造方法を詳述する。 ブロツク共重合体Ａ ポリマーＥの濃度が7.1wt％であるクロルベン
ゼン溶液100ｇとポリマーＡの濃度が7.1wt％であ
るＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド74.3ｇを混合
し、０℃の温度で48時間高分子反応を行なつた。 反応前の官能基比のイソシアナート基対アミノ
基が約１対１、官能基濃度が0.02M／ｌになるよ
う調整した。 反応終了後の反応溶液をメタノールで希釈して
反応終了後の反応溶液をメタノールで希釈して反
器より取り出し、20倍容のエチルエーテルに滴下
して反応混合物を沈澱させ、別後乾燥し、反応
混合物を回収した。 この反応混合物をエチルセロソルブに加え、50
℃の温度で加熱溶解した後、一担０℃の温度まで
冷却し、低温で不溶のポリマーＡおよびブロツク
共重合体を析出させた。 その後25℃の温度まで徐々に加熱し、この温度
でブロツク共重合体を溶解させ、沈澱している未
反応ポリマーＡを除去するために遠心分離機にか
け5000rpmの回転数で分離を行なつた。遠心分離
後の上澄み液を再び０℃の温度まで徐々に冷却
し、ブロツク共重合体を析出させ、この温度で溶
解している未反応ポリマーＥを除去するため遠心
分離機にかけ5000rpmの回転数で分離し、沈澱物
を採取した。 以上の分離操作を２度繰返し、最終的に得られ
た沈澱物をメタノールで希釈して取り出し、20倍
容のエチルエーテル中に滴下してブロツク共重合
体を沈澱させ、別後真空乾燥し、数平均分子量
12700のブロツク共重合体を76％の収率で得られ
た。 このブロツク共重合体は水に対して10wt％以
上溶解し、50ないし60℃の温度までは曇点は観測
されなかつた。 また、このブロツク共重合体は生体適合性も良
好だつた。 ブロツク共重合体ＢないしＦ 第１表に示す他はブロツク共重合体Ａと同一条
件で反応および精製を行なつた。 その結果、第２表に示す性質と数平均分子量の
ブロツク共重合体が得られた。
【表】
【表】
また、これらのブロツク共重合体は日本薬局法
の輸液用プラスチツク容器試験法に準じて重金属
試験、溶出物試験、急性毒性試験、皮内反応試
験、発熱性物質試験、溶血性試験、移植試験を行
なつたところすべて合格した。 これらのブロツク共重合体は前述したように親
水性領域と疎水性領域とが局在化している。 このうち、水溶性のブロツク共重合体は他の血
漿製剤と混合し、または単体で水溶液として血漿
増量剤、溶血防止剤、血漿成分分画剤等に用いる
ことができる。 高含水性ブロツク共重合体は各分子鎖に対して
溶解性の異なる溶媒を用いることにより溶媒中の
ブロツク共重合体の分子鎖のうち溶解性の劣る方
が集合形態をとるので注型または流延して溶媒を
除去して成形したとき、成形物は溶媒中と同様の
ドメイン構造を残し、生体適合性を有する。この
ドメイン構造のチユーブは人工血管として利用で
き、フイルムは人工皮膚として利用できる。
の輸液用プラスチツク容器試験法に準じて重金属
試験、溶出物試験、急性毒性試験、皮内反応試
験、発熱性物質試験、溶血性試験、移植試験を行
なつたところすべて合格した。 これらのブロツク共重合体は前述したように親
水性領域と疎水性領域とが局在化している。 このうち、水溶性のブロツク共重合体は他の血
漿製剤と混合し、または単体で水溶液として血漿
増量剤、溶血防止剤、血漿成分分画剤等に用いる
ことができる。 高含水性ブロツク共重合体は各分子鎖に対して
溶解性の異なる溶媒を用いることにより溶媒中の
ブロツク共重合体の分子鎖のうち溶解性の劣る方
が集合形態をとるので注型または流延して溶媒を
除去して成形したとき、成形物は溶媒中と同様の
ドメイン構造を残し、生体適合性を有する。この
ドメイン構造のチユーブは人工血管として利用で
き、フイルムは人工皮膚として利用できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 HX1―SR1NR2CONHR3 NHCOO―X2―CONH― R3NHCONR2R1S―X1H ｛式中、X1は一般式 （式中、R4は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R5はｍが１のとき炭
素原子数２〜10個またはｍが２〜10のとき炭素原
子数２〜３個を有するアルキレン基、ｎは10〜
500の整数を表わす）、 X2は一般式 （式中、R6は水素原子または炭素原子数１〜
４個を有するアルキル基、R7は炭素原子数１〜
３個を有するアルキレン基、ｌは10〜1100の整数
を表わす）、R1はアミノ基を有するメルカプタン
類の残基の炭化水素、R2は該メルカプタン類の
残基の水素原子またはメチル基、R3はジイソシ
アナート類の残基の炭化水素である｝で示される
新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材
料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051967A JPS58175563A (ja) | 1983-03-28 | 1983-03-28 | 新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051967A JPS58175563A (ja) | 1983-03-28 | 1983-03-28 | 新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58175563A JPS58175563A (ja) | 1983-10-14 |
| JPS6134831B2 true JPS6134831B2 (ja) | 1986-08-09 |
Family
ID=12901637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58051967A Granted JPS58175563A (ja) | 1983-03-28 | 1983-03-28 | 新規なブロツク共重合体を含む生体適合性医療材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58175563A (ja) |
-
1983
- 1983-03-28 JP JP58051967A patent/JPS58175563A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58175563A (ja) | 1983-10-14 |
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