JPS61238788A - ペニシリン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ペニシリン誘導体およびその製造法Info
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- JPS61238788A JPS61238788A JP60078621A JP7862185A JPS61238788A JP S61238788 A JPS61238788 A JP S61238788A JP 60078621 A JP60078621 A JP 60078621A JP 7862185 A JP7862185 A JP 7862185A JP S61238788 A JPS61238788 A JP S61238788A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理活性をもつペニシリン誘導体およびその
製造法に関する。
製造法に関する。
アミノ基がイソクマリン−３−カルデン酸によってアシ
ル化されているアンピシリン誘導体（ブルガリア国発明
者証第３４５３２号参照）およびアミノ基が１（２Ｈ）
−フタラジノン−４−カルデン酸によってアシル化され
ているアンピシリン誘導体（日本国特許第７８７３５９
３号参照）のよう表ペニシリン誘導体が知られている。
ル化されているアンピシリン誘導体（ブルガリア国発明
者証第３４５３２号参照）およびアミノ基が１（２Ｈ）
−フタラジノン−４−カルデン酸によってアシル化され
ているアンピシリン誘導体（日本国特許第７８７３５９
３号参照）のよう表ペニシリン誘導体が知られている。
これら誘導体は緑膿菌に対して活性を有する。
この発明の目的は、ダラム陽性およびダラム陰性細菌に
対して高力価の抗菌活性を有する新規なペニシリン誘導
体およびその製造方法を提供することである。
対して高力価の抗菌活性を有する新規なペニシリン誘導
体およびその製造方法を提供することである。
この発明に従えば、下記一般式Ｉで表わされる新規な抗
生物質であるアシルアミンペニシリンが提供される。す
なわち “ｌ′ 町 〔上式中、Ｒは次の構造を有する。
生物質であるアシルアミンペニシリンが提供される。す
なわち “ｌ′ 町 〔上式中、Ｒは次の構造を有する。
または
（ここで、Ｒ５は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルぜニル基またはフェニル基である。
シカルぜニル基またはフェニル基である。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６ｔｒｉ、水素、ハロダン、低級アルコ
キシ基または低級アルキド基を示す。Ａは酸素原子まえ
はＮ−低級フルキル基である。）ｎはＯまたは１゜Ｒ１
は水素または水酸基を示し、Ｒ２は水素、アルカリ金属
またはカル？キシ保護基である。〕で示されるアシルア
ミ／ペニシリン誘導体である。
キシ基または低級アルキド基を示す。Ａは酸素原子まえ
はＮ−低級フルキル基である。）ｎはＯまたは１゜Ｒ１
は水素または水酸基を示し、Ｒ２は水素、アルカリ金属
またはカル？キシ保護基である。〕で示されるアシルア
ミ／ペニシリン誘導体である。
この発明の新規なアシルアミンペニシリン誘導体は、赤
外スペクトル、′Ｈ−ＮＭＲスペクトル、元素分析でそ
の特性が決められる。また質量分析スペクトルによって
特徴づけられることもある。
外スペクトル、′Ｈ−ＮＭＲスペクトル、元素分析でそ
の特性が決められる。また質量分析スペクトルによって
特徴づけられることもある。
式■で示される化合物は、以下の一般式■「
町
（とこで、Ｒ４およびｎ、は前記した通シであシ、Ｘは
水素またはトリアルキルシリル基およびＹは金属イオン
、アンモニウムまたはトリアルキルシリル基である）で
示されるペナムのアミノ基を次の一般式■ Ｒ−Ｃｏ −Ｚ ＩＩ （ここで、Ｒは前記した通シであシ、２は−０−ＣＯ−
Ａｔｋまたはハロゲンである。）で示されるアシル化剤
でアシル化することによって製造される。
水素またはトリアルキルシリル基およびＹは金属イオン
、アンモニウムまたはトリアルキルシリル基である）で
示されるペナムのアミノ基を次の一般式■ Ｒ−Ｃｏ −Ｚ ＩＩ （ここで、Ｒは前記した通シであシ、２は−０−ＣＯ−
Ａｔｋまたはハロゲンである。）で示されるアシル化剤
でアシル化することによって製造される。
弐■で示されるアシル化剤は４−メチル−３−カルがキ
シイソクマリンから、ドイツ連邦特許第２４４８３８７
号に基づいて合成された７、８−ジメトキシ−３−カル
がキシインクマリンから、Ｓ９スΔツブ、■。アタナソ
パ、Ｍ、ハイモパ：有機磁気共鳴（Ｏｒｇ、Ｍａｇｎ、
Ｒ５５ｏｎａｎｅ＊ ） ＋ １９８３（印刷中）に基
づいて合成された４−メトキシカル？ニルー３−カル？
キシインクマリンから、Ｖ、Ｈ。ベルガオンカー、Ｒ，
Ｎ、ウスがオンカ一二ケミカル・インダストリーズ（Ｃ
ｈｅｍ−Ｉｎｄ−）（四ンドン）、１９７６．９５４に
基づいて合成された４−カルがキシインクマリンから、
Ｖ、Ｈ，ベルがオンカー、Ｒ，Ｎ、つ、スがオンカ一二
テトラへドロン、レターズ（Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ
Ｌ＠ｔｔｅｒｓ ） ＋１９７５（４４）、３８４９に
基づいて合成された２−メチル−４−カル？キシ−１（
２Ｈ）−イソキノリノンから、またはＡ、Ｎ、 ：ｆｆ
スト、Ｓ、フォルデエアク、Ｋ６グラブルジアウスカス
：キム・ファルム・ジュルナール（Ｋｈｌｍ、 Ｆａｒ
ｍ、Ｚｈｕｒｎａｌ ）ｅｌ、（３）、４３（１９６７
）に基づいて合成された２−メチル−４−カル？キシ−
１（２Ｈ）−７タラジノンから合成される。
シイソクマリンから、ドイツ連邦特許第２４４８３８７
号に基づいて合成された７、８−ジメトキシ−３−カル
がキシインクマリンから、Ｓ９スΔツブ、■。アタナソ
パ、Ｍ、ハイモパ：有機磁気共鳴（Ｏｒｇ、Ｍａｇｎ、
Ｒ５５ｏｎａｎｅ＊ ） ＋ １９８３（印刷中）に基
づいて合成された４−メトキシカル？ニルー３−カル？
キシインクマリンから、Ｖ、Ｈ。ベルガオンカー、Ｒ，
Ｎ、ウスがオンカ一二ケミカル・インダストリーズ（Ｃ
ｈｅｍ−Ｉｎｄ−）（四ンドン）、１９７６．９５４に
基づいて合成された４−カルがキシインクマリンから、
Ｖ、Ｈ，ベルがオンカー、Ｒ，Ｎ、つ、スがオンカ一二
テトラへドロン、レターズ（Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ
Ｌ＠ｔｔｅｒｓ ） ＋１９７５（４４）、３８４９に
基づいて合成された２−メチル−４−カル？キシ−１（
２Ｈ）−イソキノリノンから、またはＡ、Ｎ、 ：ｆｆ
スト、Ｓ、フォルデエアク、Ｋ６グラブルジアウスカス
：キム・ファルム・ジュルナール（Ｋｈｌｍ、 Ｆａｒ
ｍ、Ｚｈｕｒｎａｌ ）ｅｌ、（３）、４３（１９６７
）に基づいて合成された２−メチル−４−カル？キシ−
１（２Ｈ）−７タラジノンから合成される。
ペナム誘導体のアミン基のアシル化は、ベータラクタム
系抗生物質（Ｇ、Ａ、ワインペルグ。
系抗生物質（Ｇ、Ａ、ワインペルグ。
Ｌ、Ｎ、ベテルルジアニス、Ｅ、Ｊａ、ルケヴイ、ッ：
キム・ダテロジクリトクニー・ソエジニエ一二−（Ｋｈ
ｉｍ、 ｇｅｔｅｒｏｚｉｋｌｉｔｃｈｎｉｈ−ｉｏ＠
ｄｉｎｅｎｉｊ ）。
キム・ダテロジクリトクニー・ソエジニエ一二−（Ｋｈ
ｉｍ、 ｇｅｔｅｒｏｚｉｋｌｉｔｃｈｎｉｈ−ｉｏ＠
ｄｉｎｅｎｉｊ ）。
１９８２、第２号、１４７頁参照）の化学ですでに使用
されている方法に従って実施される。一般式■のアシル
誘導体をペナム誘導体と縮合させるが、その縮合は、塩
化水素結合物質とじて有機または無機の弱塩基が存在す
る非水系または水系有機媒質中で、反応媒質を一２０℃
ないし＋２０℃の温度にして行なわれる。
されている方法に従って実施される。一般式■のアシル
誘導体をペナム誘導体と縮合させるが、その縮合は、塩
化水素結合物質とじて有機または無機の弱塩基が存在す
る非水系または水系有機媒質中で、反応媒質を一２０℃
ないし＋２０℃の温度にして行なわれる。
水系有機媒質中の操作では、溶媒としてアセトン、テト
ラヒト０７ラン、ジオキサン、ツメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホオキシドを用い
ることができる。
ラヒト０７ラン、ジオキサン、ツメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホオキシドを用い
ることができる。
非水系媒質中でのアシル化は、クロロホルム、塩化メチ
レンのような塩素化炭化水素等の水と混らない有機溶媒
中で行なうのが好ましい。
レンのような塩素化炭化水素等の水と混らない有機溶媒
中で行なうのが好ましい。
塩化水素の結合剤として、重曹、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機および無機
の弱塩基が用いられる。
リン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機および無機
の弱塩基が用いられる。
非水系媒質中でアシル化が行なわれる場合、６−アミノ
ペニシラン酸およびそのアルファアミノ誘導体はＮ、Ｏ
−ビストリアルキルシリル誘導体の形を取って反応に導
入される。
ペニシラン酸およびそのアルファアミノ誘導体はＮ、Ｏ
−ビストリアルキルシリル誘導体の形を取って反応に導
入される。
シリレート化は非水系有機溶媒中で行なわれる。シリレ
ート化剤として、トリアルキルクロルシラン、ヘキサメ
チルジシラザン、Ｎ、０−ビストリメチルシリルアセト
アミド、Ｎ、Ｎ−ビストリメチルシリルカルバミドが用
いられる。同様に、ヘキサメチルジシラデンおよびトリ
メチルクロルシランを組合わせても用いられる。
ート化剤として、トリアルキルクロルシラン、ヘキサメ
チルジシラザン、Ｎ、０−ビストリメチルシリルアセト
アミド、Ｎ、Ｎ−ビストリメチルシリルカルバミドが用
いられる。同様に、ヘキサメチルジシラデンおよびトリ
メチルクロルシランを組合わせても用いられる。
最終産物は個々の性質に応じて次のように単離される。
すなわち金属塩は、抗生物質を重曹溶液によって有機溶
媒から抽出したのち、凍結乾燥して、反応混合物から単
離される。または有機溶媒中で、酢酸ナトリウム、ジエ
チルカプロン酸のナトリウム塩のような適当な沈殿剤を
用いてそれらを沈殿させることによって単離される。
媒から抽出したのち、凍結乾燥して、反応混合物から単
離される。または有機溶媒中で、酢酸ナトリウム、ジエ
チルカプロン酸のナトリウム塩のような適当な沈殿剤を
用いてそれらを沈殿させることによって単離される。
こうして調製された化合物は、黄色ブドウ球菌（５ｔａ
ｐｈ−ａｕｒｅｕｍ ）、大腸菌（ｌｉ：：ａｏｌｉ
）、緑膿菌（Ｐ＋ｉ、 ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）、Ｐ
、ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｇ）のような病原菌忙対
して生体外活性を示す。
ｐｈ−ａｕｒｅｕｍ ）、大腸菌（ｌｉ：：ａｏｌｉ
）、緑膿菌（Ｐ＋ｉ、 ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）、Ｐ
、ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｇ）のような病原菌忙対
して生体外活性を示す。
実施例１
６− （４’−メチル−イソクマリン−３７−カルがキ
サミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルデン
酸のナトリウム塩 ６−７ミノイニ７ラン酸１ミリモル（２１６１りとへキ
サメチルジシラデン０．２３＋Ｊ（１，１ミリモル）と
塩化メチレン１５．０１１Ｉ７を沸騰させ完全に溶解し
た。反応混合物を一５℃まで冷やし、トリエチルアミン
１ミリモル（０，１４ｍ ）を加えた。続いて、４−メ
チルイソクマリン−３−カルデン酸１ミリモル（２０４
＃）と塩化チオニル３．０コがら調製された固体酸塩化
物を分割して加えた。冷却を中止し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。溶媒を４０℃で真空状態にして除去
した。残渣にエチルアセテート１０．０１１１ＩＪｔ加
え、−５℃で冷却した。次に水２．Ｏｄを加え、溶液を
濃塩酸で声２まで酸性度を高めた。分離した二層を得た
ので、有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）たのち、そ
れに等量の酢酸ナトリウム飽和溶液を加えた。ナトリウ
ム塩の沈殿を濾過し、アセトンで洗浄した。収量は２９
０７Ｑ（６８％）、融点は１７８−１８１℃（分解を伴
なう）であった。
サミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルデン
酸のナトリウム塩 ６−７ミノイニ７ラン酸１ミリモル（２１６１りとへキ
サメチルジシラデン０．２３＋Ｊ（１，１ミリモル）と
塩化メチレン１５．０１１Ｉ７を沸騰させ完全に溶解し
た。反応混合物を一５℃まで冷やし、トリエチルアミン
１ミリモル（０，１４ｍ ）を加えた。続いて、４−メ
チルイソクマリン−３−カルデン酸１ミリモル（２０４
＃）と塩化チオニル３．０コがら調製された固体酸塩化
物を分割して加えた。冷却を中止し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。溶媒を４０℃で真空状態にして除去
した。残渣にエチルアセテート１０．０１１１ＩＪｔ加
え、−５℃で冷却した。次に水２．Ｏｄを加え、溶液を
濃塩酸で声２まで酸性度を高めた。分離した二層を得た
ので、有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）たのち、そ
れに等量の酢酸ナトリウム飽和溶液を加えた。ナトリウ
ム塩の沈殿を濾過し、アセトンで洗浄した。収量は２９
０７Ｑ（６８％）、融点は１７８−１８１℃（分解を伴
なう）であった。
ＩＲスペクトル（ヌジョール、帰一’ ”）： １６０
０（ＣＯＯ−）、１６５０（Ｃｏ、７ミド）、１７８０
（ＣＯ。
０（ＣＯＯ−）、１６５０（Ｃｏ、７ミド）、１７８０
（ＣＯ。
β−ラクタム）に肩を伴なう１７３０ （Ｃｏ 、ラク
ト ン ）、 ３４００〔ＮＨ） 。
ト ン ）、 ３４００〔ＮＨ） 。
実施例２ないし７
実施例１に記載した方法に基づいて、アミンペニシラン
酸２１６■から各種の化合物を合成した。それを以下の
第１表に示す。
酸２１６■から各種の化合物を合成した。それを以下の
第１表に示す。
実施例４
６−（イソクマリン−４７−カルがキサミド）−２，２
−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナトリワム塩実
施例５ ６− （３’−メチル−イソクマリン−４′−カル？中
ナミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン
酸のナトリクム塩υ 実施例６ ６− （２’−メチル−１’（２’ｌｌ ）−インキノ
リカル４′−カルがキサミド）−２，２−ジメチル−（
ナムー３−カルＲン酸のナトリクム塩５９ １９５
−１９９ １５９０（Ｃｏｏ″″）、１６６０（
Ｃｏ、アミド）、 １７２０（Ｃｏ、ラクトン）、 １７８０（ｃｏ、β−ラクタム〕、 ３４００〔ＮＨ）、 ６５ ２２０−２２２ １５８０（Ｃｏｏ−
）、１６６〇−幅広（ＣＯ、アミド〕、 １７５０−幅広（ＣＯ，ラクトン およびＣＯ，β−ラクタム） ３４００〔Ｎ■〕、 ６１ ２１８−２２０ １６００（Ｃｏｏ−）
、１６６０（Ｃｏ、アミド〕、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） 実施例９ ６− 〔Ｎ −（７’、 ｆ３１−ジメトキシ−イソク
マリン−３′−力ルゴニル）−２Ｒ−２−７ミノフエニ
ルアセトアミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−
カルデン酸のナトリーム塩 実施例１０ ６−〔Ｎ−４’−メトギシカルデニルーイソクマリン−
３′−力ルゲニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセト
アミド） −２，２−ジメチル−ベナム−３−カルゲン
酸のナトリウム塩 ６０ ２２８−２３０ １５７０（Ｃｏｏ″
″〕、１６８０（Ｃｏ、アミド）、 １７８〇−幅広（ｃｏ 、ラクトン およびＣＯ，β−ラクタム〕、 ３４００〔ＮＨ） ヨワ素滴定活性 ８６０．７２ ５８ １９６−２００ １５８０（Ｃｏｏ−）
、１６８０−幅広（ＣＯ，アミド）、 １７８０（Ｃｏ、エステル、ラクト ンおよびβ−ラクタム）に肩を もつ１７５０−幅広、 ３３４０〔ＮＨ）、 ヨク累滴定活性９０５．２４ 実施例１１ ６− 〔Ｎ−（イソクマリン−４′−力ルがニル）−２
Ｒ−２−７ミノフエニルアセトアミド） −２，２−ジ
メチル−イナムー３−カルぎン酸のナトリウム塩 実施例１２ ６−〔Ｎ−（３′−メチル−イソクマリン−４′−カル
−ニル）−２Ｒ−２−７ミノブエニルアセトアミド）−
２，２−ジメチル−ベナム−３−カルビン酸のナトリウ
ム塩 ６０ ２２０−２２４ １６００（Ｃｏｏ″
″）、１６６０（Ｃｏ、アミド）、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３３００〔ＮＨ） ５８ １８６−１９０ １５９０（Ｃｏｏ″
″〕、１６７０（Ｃｏ、アミド）、 １’ｙｓｏ（ｃｏ、＝クトンおよ びＣｏ、β−２クタム）に肩 を伴なうｌ７５０−幅広、 ３４００〔ＮＨ） 実施例１３ ６− （（２’−メチル−１’＜２′Ｈ）−イソ中ノリ
ノンー４′−力ル材ニル〕−２Ｒ−２−アミンフェニル
アセトアミド）−２，２−ジメチル−（ナムー３−カル
ぎン酸のナトリウム塩 υ 実施例１４ ６−〔Ｎ−２’−メチル−ｉ’（２′Ｈ）−７タ２ジノ
ン−４′−カルボニｋ）−２８−２−アミノフェニルア
セトアミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カル
ビン酸のナトリウム塩 ６１ ２３５−２４０ １５９０（Ｃｏｏ″″
）、１６６０（Ｃｏ、アミド）、 １７７０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） ５８ ２１８−２２２ １５９０（Ｃｏｏ″″）
、１６８〇−幅広（ＣＯ，アミド）、 １°７８０（Ｃｏ、β−２クタム）、 ３４００〔ＮＨ） 実施例１５ ６−［Ｎ−（２’、４’−ジメ・チル−１，’ （２′
Ｈ）−イソ牛ノリノンー３′−カル？ニル）−２Ｒ−２
−アミノフェニルアセトアミド）−２，２−ジメチル−
ベナム−３〜カルゲン酸のナトリウム塩実施例１６ ６−〔Ｎ−（４’−フェニル−イソクマリン−３′−カ
ルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミド）
−２，２−ジメチル−ベナム−３−カルがン酸のナト
リウム塩 ｈ ７２ ２４５−２４８ １６００（Ｃｏｏ″
″）、１６５０（Ｃｏ、アミド）、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） ヨウ素滴定活性 ６８ ２１０−２１２ １６５０（Ｃｏ、ア
ミド）、１７１０（Ｃｏ、、７クトン）、 １７８０（Ｃｏ、β−２クタム）、 ３３００〔ＮＨ）、 ヨウ素滴定活性 ９８５．５５Ｕ淘 ！ｌｅ！ｆｌｌｌ ７ ６−〔Ｎ−（２’−メチル−４′−フェニル−１’ （
２′Ｈ）−イン中ノリノンー３１−カルゴニル）−２Ｒ
−２−アミノフェニルアセトアミド） −２，２−ジメ
チル−ベナム−３−カルがン酸のナトリウム塩ｈ ６５ ２１５−２１７ １６６０（Ｃｏ、ア
ミド）、１７８０（Ｃｏ、β−２クタム〕、 ３３００〔ＮＨ）、 ヨウ素滴定活性 ９３８．８３０ＡＩ 実施例１８ ６− （４’−メチル−イソクマリン−３′−力ル？キ
サミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン
酸のメチルエステル ６−アミツベニシラン酸１ミリモル（２１６〜）を、４
−メチル−イソクマリン−３−カルボン酸１ミリモル（
２０４■）から調製した酸クロライドでアシル化した。
−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナトリワム塩実
施例５ ６− （３’−メチル−イソクマリン−４′−カル？中
ナミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン
酸のナトリクム塩υ 実施例６ ６− （２’−メチル−１’（２’ｌｌ ）−インキノ
リカル４′−カルがキサミド）−２，２−ジメチル−（
ナムー３−カルＲン酸のナトリクム塩５９ １９５
−１９９ １５９０（Ｃｏｏ″″）、１６６０（
Ｃｏ、アミド）、 １７２０（Ｃｏ、ラクトン）、 １７８０（ｃｏ、β−ラクタム〕、 ３４００〔ＮＨ）、 ６５ ２２０−２２２ １５８０（Ｃｏｏ−
）、１６６〇−幅広（ＣＯ、アミド〕、 １７５０−幅広（ＣＯ，ラクトン およびＣＯ，β−ラクタム） ３４００〔Ｎ■〕、 ６１ ２１８−２２０ １６００（Ｃｏｏ−）
、１６６０（Ｃｏ、アミド〕、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） 実施例９ ６− 〔Ｎ −（７’、 ｆ３１−ジメトキシ−イソク
マリン−３′−力ルゴニル）−２Ｒ−２−７ミノフエニ
ルアセトアミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−
カルデン酸のナトリーム塩 実施例１０ ６−〔Ｎ−４’−メトギシカルデニルーイソクマリン−
３′−力ルゲニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセト
アミド） −２，２−ジメチル−ベナム−３−カルゲン
酸のナトリウム塩 ６０ ２２８−２３０ １５７０（Ｃｏｏ″
″〕、１６８０（Ｃｏ、アミド）、 １７８〇−幅広（ｃｏ 、ラクトン およびＣＯ，β−ラクタム〕、 ３４００〔ＮＨ） ヨワ素滴定活性 ８６０．７２ ５８ １９６−２００ １５８０（Ｃｏｏ−）
、１６８０−幅広（ＣＯ，アミド）、 １７８０（Ｃｏ、エステル、ラクト ンおよびβ−ラクタム）に肩を もつ１７５０−幅広、 ３３４０〔ＮＨ）、 ヨク累滴定活性９０５．２４ 実施例１１ ６− 〔Ｎ−（イソクマリン−４′−力ルがニル）−２
Ｒ−２−７ミノフエニルアセトアミド） −２，２−ジ
メチル−イナムー３−カルぎン酸のナトリウム塩 実施例１２ ６−〔Ｎ−（３′−メチル−イソクマリン−４′−カル
−ニル）−２Ｒ−２−７ミノブエニルアセトアミド）−
２，２−ジメチル−ベナム−３−カルビン酸のナトリウ
ム塩 ６０ ２２０−２２４ １６００（Ｃｏｏ″
″）、１６６０（Ｃｏ、アミド）、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３３００〔ＮＨ） ５８ １８６−１９０ １５９０（Ｃｏｏ″
″〕、１６７０（Ｃｏ、アミド）、 １’ｙｓｏ（ｃｏ、＝クトンおよ びＣｏ、β−２クタム）に肩 を伴なうｌ７５０−幅広、 ３４００〔ＮＨ） 実施例１３ ６− （（２’−メチル−１’＜２′Ｈ）−イソ中ノリ
ノンー４′−力ル材ニル〕−２Ｒ−２−アミンフェニル
アセトアミド）−２，２−ジメチル−（ナムー３−カル
ぎン酸のナトリウム塩 υ 実施例１４ ６−〔Ｎ−２’−メチル−ｉ’（２′Ｈ）−７タ２ジノ
ン−４′−カルボニｋ）−２８−２−アミノフェニルア
セトアミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カル
ビン酸のナトリウム塩 ６１ ２３５−２４０ １５９０（Ｃｏｏ″″
）、１６６０（Ｃｏ、アミド）、 １７７０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） ５８ ２１８−２２２ １５９０（Ｃｏｏ″″）
、１６８〇−幅広（ＣＯ，アミド）、 １°７８０（Ｃｏ、β−２クタム）、 ３４００〔ＮＨ） 実施例１５ ６−［Ｎ−（２’、４’−ジメ・チル−１，’ （２′
Ｈ）−イソ牛ノリノンー３′−カル？ニル）−２Ｒ−２
−アミノフェニルアセトアミド）−２，２−ジメチル−
ベナム−３〜カルゲン酸のナトリウム塩実施例１６ ６−〔Ｎ−（４’−フェニル−イソクマリン−３′−カ
ルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミド）
−２，２−ジメチル−ベナム−３−カルがン酸のナト
リウム塩 ｈ ７２ ２４５−２４８ １６００（Ｃｏｏ″
″）、１６５０（Ｃｏ、アミド）、 １７８０（Ｃｏ、β−ラクタム）、 ３４００〔ＮＨ） ヨウ素滴定活性 ６８ ２１０−２１２ １６５０（Ｃｏ、ア
ミド）、１７１０（Ｃｏ、、７クトン）、 １７８０（Ｃｏ、β−２クタム）、 ３３００〔ＮＨ）、 ヨウ素滴定活性 ９８５．５５Ｕ淘 ！ｌｅ！ｆｌｌｌ ７ ６−〔Ｎ−（２’−メチル−４′−フェニル−１’ （
２′Ｈ）−イン中ノリノンー３１−カルゴニル）−２Ｒ
−２−アミノフェニルアセトアミド） −２，２−ジメ
チル−ベナム−３−カルがン酸のナトリウム塩ｈ ６５ ２１５−２１７ １６６０（Ｃｏ、ア
ミド）、１７８０（Ｃｏ、β−２クタム〕、 ３３００〔ＮＨ）、 ヨウ素滴定活性 ９３８．８３０ＡＩ 実施例１８ ６− （４’−メチル−イソクマリン−３′−力ル？キ
サミド） −２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン
酸のメチルエステル ６−アミツベニシラン酸１ミリモル（２１６〜）を、４
−メチル−イソクマリン−３−カルボン酸１ミリモル（
２０４■）から調製した酸クロライドでアシル化した。
反応混合物を実施例１に記載した方法に従って処理した
。抗生物質のエチルアセテート溶液を乾燥させたものに
、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。２時間後、真
空下で溶媒を除き、残渣をイソプロ／４’ノールから再
結晶させた。収量は２６０■（６３％）融点は１６１−
１６２℃であった。
。抗生物質のエチルアセテート溶液を乾燥させたものに
、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。２時間後、真
空下で溶媒を除き、残渣をイソプロ／４’ノールから再
結晶させた。収量は２６０■（６３％）融点は１６１−
１６２℃であった。
ＩＲスイクトル（ヌジ目−ル、ｃＩｒＬ）：１６８０（
ＣＯ、アミド）、１７３０（Ｃｏ、ラクトンおよびＣＯ
。
ＣＯ、アミド）、１７３０（Ｃｏ、ラクトンおよびＣＯ
。
エステル）、 １８００ （Ｃｏ、βラクタム）、３４
３０〔ＮＨ）。
３０〔ＮＨ）。
′Ｈ−ＮＭＲＸベクトル（アセトｙ−ｄ６）、１００
ＭＨｚ、δ：１゜５２および１．６８ （２ｘ３Ｈ１各
１％Ｃ（ＣＨｓ）２）、２．６４ （ｓ 、３ Ｈ−Ｃ
Ｈｓ）、３．７６ （ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＲｓ ）
。
ＭＨｚ、δ：１゜５２および１．６８ （２ｘ３Ｈ１各
１％Ｃ（ＣＨｓ）２）、２．６４ （ｓ 、３ Ｈ−Ｃ
Ｈｓ）、３．７６ （ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＲｓ ）
。
４．４８ （ｓ、 ＩＨ１３−Ｈ）、５．６−５．９
（ｍ、 ５−Ｈおよび６二Ｈ）、７．６−８．０ （３
芳香環Ｒ）、８．０−８゜３（ｍ、８−ＨおよびＮＨ）
。
（ｍ、 ５−Ｈおよび６二Ｈ）、７．６−８．０ （３
芳香環Ｒ）、８．０−８゜３（ｍ、８−ＨおよびＮＨ）
。
元素分析（％） Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２０６Ｓ（４１６，
３８）計算値 Ｎ６．７３ ８７．６８ 実測値 Ｎ６．８ＯＳ８．０１ 実施例１９ ６− （７′，８′−ジメトキシフェニル−イソクマリ
ン−３′−カルボキサミド） −２，２−ジメチル−ペ
ナム−３−カルボン酸のメチルエステルこの化合物は、
実施例１８と同じ方法で、６−アミノペニシラン酸１ミ
リモル（２１６■）と７．８−ジメトキシイソクマリン
−３−カルノン酸１ミリモル（２５０１９）から調製し
た。収量は３００■（６５俤）。融点８３−８５℃（イ
ンプロパツールよシ再結晶）。
３８）計算値 Ｎ６．７３ ８７．６８ 実測値 Ｎ６．８ＯＳ８．０１ 実施例１９ ６− （７′，８′−ジメトキシフェニル−イソクマリ
ン−３′−カルボキサミド） −２，２−ジメチル−ペ
ナム−３−カルボン酸のメチルエステルこの化合物は、
実施例１８と同じ方法で、６−アミノペニシラン酸１ミ
リモル（２１６■）と７．８−ジメトキシイソクマリン
−３−カルノン酸１ミリモル（２５０１９）から調製し
た。収量は３００■（６５俤）。融点８３−８５℃（イ
ンプロパツールよシ再結晶）。
ＩＲスペクトル（クロロホルム）、ｃｒｒＬ−１＝１６
９０＜ｃｏ、ｒミド）、 １７５〇−幅広（ＣＯ、ラク
トンオヨヒＣＯ、エステル）、 １８００（Ｃｏ、β
−ラクタム）、３４４０〔ＮＨ）。
９０＜ｃｏ、ｒミド）、 １７５〇−幅広（ＣＯ、ラク
トンオヨヒＣＯ、エステル）、 １８００（Ｃｏ、β
−ラクタム）、３４４０〔ＮＨ）。
′Ｈ−ＮＭＲスペクトル（１００Ｍ）Ｉｚ ＳＤＭＣＯ
−ｄ ｂ ）、δ：１．４２および１．６２ （２ｘ３
−Ｈ１各ｓ、 Ｃ（ＣＨ３）２）、３．６８（ｓ、３−
Ｈ，０ＣＨ３）、３．７６ （ｓ、３Ｈ１ＱＣρ、３．
８６ （ｔｓ −３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ ）、４．４４（
＠、ＩＨ，３−Ｈ）、５．５−５．７ （ｍ、 ２Ｈ，
５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．２−８．２（ｍ、３芳香＠
Ｈ）、８．６ （ｍ −Ｉ Ｎ、 Ｎ Ｈ，Ｄ２０で置
換した）。
−ｄ ｂ ）、δ：１．４２および１．６２ （２ｘ３
−Ｈ１各ｓ、 Ｃ（ＣＨ３）２）、３．６８（ｓ、３−
Ｈ，０ＣＨ３）、３．７６ （ｓ、３Ｈ１ＱＣρ、３．
８６ （ｔｓ −３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ ）、４．４４（
＠、ＩＨ，３−Ｈ）、５．５−５．７ （ｍ、 ２Ｈ，
５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．２−８．２（ｍ、３芳香＠
Ｈ）、８．６ （ｍ −Ｉ Ｎ、 Ｎ Ｈ，Ｄ２０で置
換した）。
元素分析Ｃ＠Ｃ２１馬２Ｎ２０８Ｓ（４６２，４０）計
算値 Ｎ ６．０６ Ｓ ６．９２実測値
Ｎ ５．５０ ８６．７２実施例２０ ６− （４’−メトキシカル？ニルーイソクマリン−３
′−カルボキサミド） −２，２−ジメチル−ペナム−
３−カルボン酸のメチルエステルこの化合物は実施例１
８と同様の方法で、４−メドキシカル？ニル−イソクマ
リン−３−カルボン酸１ミリモル（２１６■）から調製
した。
算値 Ｎ ６．０６ Ｓ ６．９２実測値
Ｎ ５．５０ ８６．７２実施例２０ ６− （４’−メトキシカル？ニルーイソクマリン−３
′−カルボキサミド） −２，２−ジメチル−ペナム−
３−カルボン酸のメチルエステルこの化合物は実施例１
８と同様の方法で、４−メドキシカル？ニル−イソクマ
リン−３−カルボン酸１ミリモル（２１６■）から調製
した。
収量は２９０〜（６３チ）、融点は８５−８７℃（イソ
グロノぐノールから）であった。
グロノぐノールから）であった。
ＩＲ−スイクトル（クロロホルム）、［，１６ｓ。
（ｃｏ、アミド）、 １７４０（Ｇｏ、エステルおよび
ＣＯ１δ−ラクトン）、１７９０（ＣＯ１β−ラクタム
）、３４００〔ＮＨ）。
ＣＯ１δ−ラクトン）、１７９０（ＣＯ１β−ラクタム
）、３４００〔ＮＨ）。
′Ｈ−ＮＭＲスペクトル（８０ＭＨｚ 、 ＣＤＣＬｓ
）、δ：１．５１および１．７２ （（２ｘ３Ｈ，各
ｓ 、 ６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、 ３．７８（１，３
Ｈ，Ｃ００Ｃ）Ｉ、）、４．０２（１，３）Ｉ、Ｃ００
ＣＨ５）、４．５０（ｓ、ＩＨ１３−Ｈ）、５．４−６
．０ （ｍ、 ２ Ｈ，５−Ｈお元素分析（＃ Ｃ２
，Ｈ２ｏＮ２０８Ｓ（４６０，３９）計算値 Ｃ５
４，７８Ｈ４，３８Ｎ ６．０９実測値 Ｃ５４，
１６Ｈ４，５２Ｎ ６．５２実施例２１ ６−（イノクマリン−４′−力ル？キサミド〕−２，２
−ジメチル−ペナム−３−カルビンＭＣＩメチルエステ
ル この化合物は実施例１８と同様の方法で、６−アミノペ
ニシラン酸１ミリモル（２１６■）と４−カルボキシ−
インクマリン１ミ９（１９０１１９）から調製した。収
量は２５０■（６３％）、融点は８９−９２℃（イソプ
ロノやノールから）であった。
）、δ：１．５１および１．７２ （（２ｘ３Ｈ，各
ｓ 、 ６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）、 ３．７８（１，３
Ｈ，Ｃ００Ｃ）Ｉ、）、４．０２（１，３）Ｉ、Ｃ００
ＣＨ５）、４．５０（ｓ、ＩＨ１３−Ｈ）、５．４−６
．０ （ｍ、 ２ Ｈ，５−Ｈお元素分析（＃ Ｃ２
，Ｈ２ｏＮ２０８Ｓ（４６０，３９）計算値 Ｃ５
４，７８Ｈ４，３８Ｎ ６．０９実測値 Ｃ５４，
１６Ｈ４，５２Ｎ ６．５２実施例２１ ６−（イノクマリン−４′−力ル？キサミド〕−２，２
−ジメチル−ペナム−３−カルビンＭＣＩメチルエステ
ル この化合物は実施例１８と同様の方法で、６−アミノペ
ニシラン酸１ミリモル（２１６■）と４−カルボキシ−
インクマリン１ミ９（１９０１１９）から調製した。収
量は２５０■（６３％）、融点は８９−９２℃（イソプ
ロノやノールから）であった。
ＩＲスペクトル（ヌジ言−ル）、α ：１６９０（ＣＯ
、アミド）、１７４０−幅広（ＣＯ１δ−ラクトンおよ
びＣＯ、エステル）、１８００（Ｇｏ，β−ラクタム）
、３ ４ ０ ０ 〔ＮＨ）。
、アミド）、１７４０−幅広（ＣＯ１δ−ラクトンおよ
びＣＯ、エステル）、１８００（Ｇｏ，β−ラクタム）
、３ ４ ０ ０ 〔ＮＨ）。
’）Ｉ−ＮＭＲスイクトル（アセト７−ｄ６、１ ０
０ ＭＨｚ）δ：１．４８および１．６ ４ （ ２ｘ
３Ｈ，各１、Ｃ（ＣＨ３）２）、３、７６（鼎、３Ｂ，
ＯＣＲ，）、４．４ ０ （ ｍ、ＩＨ，３−Ｈ）、
５、６ − ５．８ （ ５−Ｈ． ６−Ｈ％ｍ ）、
７．５ − ８．３ （ ｍ， ５芳香環ＨおよびＮｕ
）。
０ ＭＨｚ）δ：１．４８および１．６ ４ （ ２ｘ
３Ｈ，各１、Ｃ（ＣＨ３）２）、３、７６（鼎、３Ｂ，
ＯＣＲ，）、４．４ ０ （ ｍ、ＩＨ，３−Ｈ）、
５、６ − ５．８ （ ５−Ｈ． ６−Ｈ％ｍ ）、
７．５ − ８．３ （ ｍ， ５芳香環ＨおよびＮｕ
）。
元素分析（４） Ｃ，、Ｈ１８Ｎ２０６Ｓ−Ｈ２Ｏ （
４２０．３７）計算値 Ｎ ６．６６ ８ ７．
６１実測値 Ｎ ６．２９ ８ ７．４５実施例
２２ ６ − （ ３’−メチル−イソクマリン−４′−
力ル〆キサミド） − ２．２−ジメチル−ペナム−３
−カルダン酸のメチルエステル この化合物は、実施例１８と同じ方法で、６−アミツベ
ニシラン醸エミリモＡＩ（ ２ １ ６ Ｗ ）と３メ
チル−４−カル？千ジイソクマリン１ミリモル（２０４
■）から調製した。収量は２５０■（６０チ）、融点は
８８−９２℃（イソグロパノールから）であった。
４２０．３７）計算値 Ｎ ６．６６ ８ ７．
６１実測値 Ｎ ６．２９ ８ ７．４５実施例
２２ ６ − （ ３’−メチル−イソクマリン−４′−
力ル〆キサミド） − ２．２−ジメチル−ペナム−３
−カルダン酸のメチルエステル この化合物は、実施例１８と同じ方法で、６−アミツベ
ニシラン醸エミリモＡＩ（ ２ １ ６ Ｗ ）と３メ
チル−４−カル？千ジイソクマリン１ミリモル（２０４
■）から調製した。収量は２５０■（６０チ）、融点は
８８−９２℃（イソグロパノールから）であった。
ＩＲスペクトル（クロロホルム）、儂−’：１６９０（
ＣＯ、アミド）、１７４〇−幅広（Ｃｏ、ラクトンおよ
びＣＯ、エステル）、１７９０（Ｃｏ、β−ラクタム）
、３ ４ ０ ０ 〔ＮＨ）。
ＣＯ、アミド）、１７４〇−幅広（Ｃｏ、ラクトンおよ
びＣＯ、エステル）、１７９０（Ｃｏ、β−ラクタム）
、３ ４ ０ ０ 〔ＮＨ）。
’ Ｈ−ＮＭＲ スペクトル（アセト７−６６、１０
０ ＭＨｚ ）、δ：１．４４および１．５ ６ （
２Ｘ３Ｈ， 沓Ｂ 、 Ｃ（ＣＨ３）２）、２−３ ２
（ ａ − ３ Ｈ− ０ＣＲｓ ）、 ３．６ ８
（ ａ、３Ｉ（、０ＣＨ３）、４、３６（デルタ、Ｉ
Ｉ（、３−Ｈ）、５．６ − ５．８ （ ｍ， ２
Ｈ， ５−Ｈおよび６−Ｈ ： Ｄ２０置換後ｄｄ．
Ｊ５，６＝４．５Ｈ２、ｄｄ）、７、１−８．５（ｍ，
４芳香環ＲおよびＮｕ）。
０ ＭＨｚ ）、δ：１．４４および１．５ ６ （
２Ｘ３Ｈ， 沓Ｂ 、 Ｃ（ＣＨ３）２）、２−３ ２
（ ａ − ３ Ｈ− ０ＣＲｓ ）、 ３．６ ８
（ ａ、３Ｉ（、０ＣＨ３）、４、３６（デルタ、Ｉ
Ｉ（、３−Ｈ）、５．６ − ５．８ （ ｍ， ２
Ｈ， ５−Ｈおよび６−Ｈ ： Ｄ２０置換後ｄｄ．
Ｊ５，６＝４．５Ｈ２、ｄｄ）、７、１−８．５（ｍ，
４芳香環ＲおよびＮｕ）。
元素分析＠） Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２０６Ｓ （４１６．
３８）計算値 Ｎ ６．７３ Ｓ ７．６８実測
値 Ｎ ６．６３ ８ ７．９２実施例２３ ６ − （ ２’−メチル−１’（２′Ｈ）−イソ中ノ
リノンー４／ー力ルがキサミド） − ２．２−ジメチ
ル−ペナム−３−カルダン酸のメチルエステルこの化合
物は、実施例１８と同様の方法で、６アミノペニシラン
酸１ミリモル（２１６■）と２−メチル−１（２Ｈ）イ
ソキノリノン−４−力ルゲン９１ミリモル（ ２０ ３
ｍ９）から調製した。収量は２４５η（５９チ）、融点
は１１８−１２２℃（イソプロパツールよシ）であった
。
３８）計算値 Ｎ ６．７３ Ｓ ７．６８実測
値 Ｎ ６．６３ ８ ７．９２実施例２３ ６ − （ ２’−メチル−１’（２′Ｈ）−イソ中ノ
リノンー４／ー力ルがキサミド） − ２．２−ジメチ
ル−ペナム−３−カルダン酸のメチルエステルこの化合
物は、実施例１８と同様の方法で、６アミノペニシラン
酸１ミリモル（２１６■）と２−メチル−１（２Ｈ）イ
ソキノリノン−４−力ルゲン９１ミリモル（ ２０ ３
ｍ９）から調製した。収量は２４５η（５９チ）、融点
は１１８−１２２℃（イソプロパツールよシ）であった
。
ＩＲスペクトル（クロロホルム：ｃｍ−’）：１６６０
（Ｃｏ、アミド）、１７４０（ＣＯ、エステ３）、１７
９０（ｃｏ、β−ラクタム）、３４００〔ＮＨ）。
（Ｃｏ、アミド）、１７４０（ＣＯ、エステ３）、１７
９０（ｃｏ、β−ラクタム）、３４００〔ＮＨ）。
′Ｈ−ＮＭＲスペクトル（アセトン−ｄ６： １００Ｍ
Ｈｚ）、δ：１゜４４および１．６０ （２Ｘ３Ｈ，各
ｓ、 Ｃ（Ｃ）ｉ３）ｚ）、３．５２ （ｍ、３Ｈ％Ｎ
ＣＨ３）、３．７２ （ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＨ３）、
４゜４０（ｓ、ＩＨ１３−Ｈ）、５．６−５．８ （ｍ
、 ２Ｈ，５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．３−８．４（ｍ
、５芳香１１ＨおよびＮＨ）。
Ｈｚ）、δ：１゜４４および１．６０ （２Ｘ３Ｈ，各
ｓ、 Ｃ（Ｃ）ｉ３）ｚ）、３．５２ （ｍ、３Ｈ％Ｎ
ＣＨ３）、３．７２ （ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＨ３）、
４゜４０（ｓ、ＩＨ１３−Ｈ）、５．６−５．８ （ｍ
、 ２Ｈ，５−Ｈおよび６−Ｈ）、７．３−８．４（ｍ
、５芳香１１ＨおよびＮＨ）。
質量分析スペクトル、ｇ／ｅ ： ４１５ （Ｍ＋）Ｃ
２ｏＨ２，Ｎ３０５Ｓ（４１５，３９）。
２ｏＨ２，Ｎ３０５Ｓ（４１５，３９）。
実施例２４
６− （２’−メチル−１’（２′Ｈ）−フタラジノン
−４′−カル＆＝？サミド］ −２，２−ジメチル−ペ
ナム−３−カルがン酸のメチルエステルこの化合物は、
実施例１８と同様の方法で、６−アミツイニシラン酸１
ミリモル（２１６Ｍ９）！＝２−メチルー１（２Ｈ）−
フタテラジン−４−カルボン酸１ミリモル（２４０１１
Ｑ）から調製した。収量は２７０■（６５％）、融点は
９８−１００℃（イソプロパツールよシ）であった。
−４′−カル＆＝？サミド］ −２，２−ジメチル−ペ
ナム−３−カルがン酸のメチルエステルこの化合物は、
実施例１８と同様の方法で、６−アミツイニシラン酸１
ミリモル（２１６Ｍ９）！＝２−メチルー１（２Ｈ）−
フタテラジン−４−カルボン酸１ミリモル（２４０１１
Ｑ）から調製した。収量は２７０■（６５％）、融点は
９８−１００℃（イソプロパツールよシ）であった。
ＩＲスペクトル（クロロホルム、ｃｒｒＬ）：１６７０
−幅広（ｃｏ、アミ ド）、１７５０（Ｃαエステル）
、１ｓｏｏ（ｃｏ、β−ラクタム）、３４００〔ＮＨ）
。
−幅広（ｃｏ、アミ ド）、１７５０（Ｃαエステル）
、１ｓｏｏ（ｃｏ、β−ラクタム）、３４００〔ＮＨ）
。
１Ｈ−ＮＭＲス（クトル（アセトン−ｄ６．１００ＭＨ
ｚ）δ：１．４８および１．６４ （２：ｃ３Ｈ１各ｓ
、 Ｃ（ＣＨ３）２）、３．７２（デルタ、３ Ｈ，Ｎ
ＣＨ３）、３．７４ （ａ 、 ３ Ｈ，０ＣＨｓ）
、 ４．４４（ｍ、 Ｉ Ｈ，３−Ｈ）、５．６−５．
８ （ｍ、 ２ Ｎ１５−Ｈ，６−Ｈ：Ｄ２０置換後Ｊ
５，６＝４．５Ｈ２ｄｄ）、７．６−７．８ （ｍ、
３芳香１１Ｈ）、８．１−８．３ （ｍ、 Ｉ Ｈ，８
−Ｈ）、８．７−８．９ （ｍ。
ｚ）δ：１．４８および１．６４ （２：ｃ３Ｈ１各ｓ
、 Ｃ（ＣＨ３）２）、３．７２（デルタ、３ Ｈ，Ｎ
ＣＨ３）、３．７４ （ａ 、 ３ Ｈ，０ＣＨｓ）
、 ４．４４（ｍ、 Ｉ Ｈ，３−Ｈ）、５．６−５．
８ （ｍ、 ２ Ｎ１５−Ｈ，６−Ｈ：Ｄ２０置換後Ｊ
５，６＝４．５Ｈ２ｄｄ）、７．６−７．８ （ｍ、
３芳香１１Ｈ）、８．１−８．３ （ｍ、 Ｉ Ｈ，８
−Ｈ）、８．７−８．９ （ｍ。
ＩＨＳＮＨ）
元素分析＠）ＣＩ９Ｈ２ＯＮ４０５Ｂ（４１６，３８）
計算値 Ｎ １３．４６ ８７．６８実測値
Ｎ １３．０８ Ｓ ７．７９実施例２５ないし３２ 実施例１５に記載された方法に従りて、アンピシリン（
３４９１１Ｆ）から各種の化合物を合成した。それらを
第３表に示す。
計算値 Ｎ １３．４６ ８７．６８実測値
Ｎ １３．０８ Ｓ ７．７９実施例２５ないし３２ 実施例１５に記載された方法に従りて、アンピシリン（
３４９１１Ｆ）から各種の化合物を合成した。それらを
第３表に示す。
実施例３３
次の第４表には、本発明に従がって調製した化合物の活
性を示し念。第５表から分かるように活性スペクトルが
幅広い抗生物質もあり九。
性を示し念。第５表から分かるように活性スペクトルが
幅広い抗生物質もあり九。
画表において、ＭＩＣは最少生育阻害濃度（Ｍｉｎｉｍ
ａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｌｂｌｔｌｎｇ ｃｏｎｅ
＠ｎｔｒａｔｌｏｎ ）の略である。
ａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｌｂｌｔｌｎｇ ｃｏｎｅ
＠ｎｔｒａｔｌｏｎ ）の略である。
Claims (34)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上式中、Ｒは次の構造を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３は水素、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基またはフェニル基である。 Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は、水素、ハロゲン、低級アル
コキシ基または共同で低級アルキド基を示す。Ａは酸素
原子またはＮ−低級アルキル基である。）ｎは０または
１。Ｒ＿１は水素または水酸基を示し、Ｒ＿２は水素、
アルカリ金属またはカルボキシ保護基である。〕で示さ
れるアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２）６−（４′−メチル−イソクマリン−３′−カル
ボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボ
ン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
アシルアミンペニシリン誘導体。 - （３）６−（７′，８′−ジメトキシ−イソクマリン−
３′−カルボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム−
３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第
１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （４）６−（４′−メトキシカルボニル−イソクマリン
−３′−カルボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム
−３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （５）６−（イソクマリン−４′−カルボキサミド）−
２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩である特許請求の範囲第１項記載のアシルアミンペ
ニシリン誘導体。 - （６）６−（３′−メチル−イソクマリン−４′−カル
ボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボ
ン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
アシルアミンペニシリン誘導体。 - （７）６−〔２′−メチル−１′（２′Ｈ）−イソキノ
リノン−４′−カルボキサミド〕−２，２−ジメチル−
ペナム−３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求
の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （８）６−〔２′−メチル−１′（２′Ｈ）−フタラジ
ノン−４′−カルボキサミド〕−２，２−ジメチル−ペ
ナム−３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の
範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （９）６−〔Ｎ−（４′−メチル−イソクマリン−３′
−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミ
ド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩である特許請求の範囲第１項記載のアシルア
ミンペニシリン誘導体。 - （１０）６−〔Ｎ−（７′，８′−ジメトキシ−イソク
マリン−３′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニ
ルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１１）６−〔Ｎ−（４′−メトキシカルボニル−イソ
クマリン−３′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェ
ニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−
カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１２）６−〔Ｎ−（イソクマリン−４′−カルボニル
）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミド〕−２，２
−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナトリウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリ
ン誘導体。 - （１３）６−〔Ｎ−（３′−メチル−イソクマリン−４
′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトア
ミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載のアシル
アミンペニシリン誘導体。 - （１４）６−〔Ｎ−（２′−メチル−１′（２′Ｈ）−
イソキノリノン−４′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミ
ノフェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム
−３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲
第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１５）６−〔Ｎ−２′−メチル−１′（２′Ｈ）−フ
タラジノン−４′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフ
ェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３
−カルボン酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１６）６−（４′−メチル−イソクマリン−３′−カ
ルボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム−３−カル
ボン酸のメチルエステルである特許請求の範囲第１項記
載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１７）６−（７′，８′−ジメトキシフェニル−イソ
クマリン−３′−カルボキサミド）−２，２−ジメチル
−ペナム−３−カルボン酸のメチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体
。 - （１８）６−（４′−メトキシカルボニル−イソクマリ
ン−３′−カルボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナ
ム−３−カルボン酸のメチルエステルである特許請求の
範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （１９）６−（イソクマリン−４′−カルボキサミド）
−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のメチル
エステルである特許請求の範囲第１項記載のアシルアミ
ンペニシリン誘導体。 - （２０）６−（３′−メチル−イソクマリン−４′−カ
ルボキサミド）−２，２−ジメチル−ペナム−３−カル
ボン酸のメチルエステルである特許請求の範囲第１項記
載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２１）６−〔２′−メチル−１′（２′Ｈ）−イソキ
ノリノン−４′−カルボキサミド〕−２，２−ジメチル
−ペナム−３−カルボン酸のメチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体
。 - （２２）６−〔２′−メチル−１′（２′Ｈ）−フタラ
ジノン−４′−カルボキサミド〕−２，２−ジメチル−
ペナム−３−カルボン酸のメチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２３）６−〔Ｎ−（４′−メチル−イソクマリン−３
′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトア
ミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸の
メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載のアシ
ルアミンペニシリン誘導体。 - （２４）６−〔Ｎ−（７′，８′−ジメトキシ−イソク
マリン−３′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニ
ルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カ
ルボン酸のメチルエステルである特許請求の範囲第１項
記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２５）６−〔Ｎ−（４′−メトキシカルボニル−イソ
クマリン−３′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェ
ニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−
カルボン酸のメチルエステルである特許請求の範囲第１
項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２６）６−〔Ｎ−（イソクマリン−４′−カルボニル
）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミド〕−２，２
−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のメチルエステル
である特許請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシ
リン誘導体。 - （２７）６−〔Ｎ−（３′−メチル−イソクマリン−４
′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトア
ミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸の
メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載のアシ
ルアミンペニシリン誘導体。 - （２８）６−〔Ｎ−（２′−メチル−１′（２′Ｈ）−
イソキノリノン−４′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミ
ノフェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム
−３−カルボン酸のメチルエステルである特許請求の範
囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （２９）６−〔Ｎ−（２′−メチル−１′（２′Ｈ）−
フタラジノン−４′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノ
フェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−
３−カルボン酸のメチルエステルである特許請求の範囲
第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （３０）６−〔Ｎ−（２′，４′−ジメチル−１′（２
′Ｈ）−イソキノリノン−３′−カルボニル）−２Ｒ−
２−アミノフェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル
−ペナム−３−カルボン酸のナトリウム塩である特許請
求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体。 - （３１）６−〔Ｎ−（２′，４′−ジメチル−１′（２
′Ｈ）−イソキノリノン−３′−カルボニル）−２Ｒ−
２−アミノフェニルアセトアミド〕−２，２−ジメチル
−ペナム−３−カルボン酸のメチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン誘導体
。 - （３２）６−〔Ｎ−（４′−フェニル−イソクマリン−
３′−カルボニル）−２Ｒ−２−アミノフェニルアセト
アミド〕−２，２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載のアシ
ルアミンペニシリン誘導体。 - （３３）６−〔Ｎ−（２′−メチル−４′−フェニル−
１′（２′Ｈ）−イソキノリノン−３′−カルボニル）
−２Ｒ−２−アミノフェニルアセトアミド〕−２，２−
ジメチル−ペナム−３−カルボン酸のナトリウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載のアシルアミンペニシリン
誘導体。 - （３４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上式中、Ｒは次の構造を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３は水素、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基またはフェニル基である。 Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は、水素、ハロゲン、低級アル
コキシ基または共同で低級アルキド基を示す。Ａは酸素
原子またはＮ−低級アルキル基である。）ｎは０または
１。Ｒ＿１は水素または水酸基を示し、Ｒ＿２は水素、
アルカリ金属またはカルボキシ保護基である。〕で示さ
れるアシルアミンペニシリン誘導体の製造方法であって
、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （上式中、Ｒ＿１およびｎは前記した通りであり、Ｘは
水素またはトリアルキルシリル基およびＹは金属イオン
、アンモニウムまたはトリアルキルシリル基である。）
で表わされる化合物を、式III Ｒ−ＣＯ−ＺIII （ここで、Ｒは前記した通りであり、Ｚは −Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋまたはハロゲンである。）で表わさ
れる化合物と反応させることを特徴とするアシルアミン
ペニシリン誘導体の製造方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| AU40751/85A AU577105B2 (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Acylaminic penicillin derivatives |
| JP60078621A JPS61238788A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-15 | ペニシリン誘導体およびその製造法 |
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| EP85106623A EP0203216A1 (de) | 1985-04-02 | 1985-05-29 | Penicillin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US06/756,018 US4711956A (en) | 1985-04-02 | 1985-07-17 | Penicillin derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
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| AU40751/85A AU577105B2 (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Acylaminic penicillin derivatives |
| JP60078621A JPS61238788A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-15 | ペニシリン誘導体およびその製造法 |
| IN351/MAS/85A IN162041B (ja) | 1985-04-02 | 1985-05-08 |
Publications (1)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPS61238788A (ja) |
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-
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- 1985-05-08 IN IN351/MAS/85A patent/IN162041B/en unknown
- 1985-05-29 EP EP85106623A patent/EP0203216A1/de not_active Withdrawn
- 1985-07-17 US US06/756,018 patent/US4711956A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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| IN162041B (ja) | 1988-03-19 |
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