JPS6121449B2 - - Google Patents
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- JPS6121449B2 JPS6121449B2 JP53094189A JP9418978A JPS6121449B2 JP S6121449 B2 JPS6121449 B2 JP S6121449B2 JP 53094189 A JP53094189 A JP 53094189A JP 9418978 A JP9418978 A JP 9418978A JP S6121449 B2 JPS6121449 B2 JP S6121449B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は水性媒体中にコロイド状に分散するリ
ポソームの保存法に関する。
ポソームの保存法に関する。
周知のごとく、「リポソーム」は、液体を含む
顕微鏡的小胞であつて、小胞の膜壁が一般式XY
(式中、基Xは親水性の極性基であり、基Yは疎
水性の非極性基を示す)の脂質からなる小胞を呼
ぶのに使用する。
顕微鏡的小胞であつて、小胞の膜壁が一般式XY
(式中、基Xは親水性の極性基であり、基Yは疎
水性の非極性基を示す)の脂質からなる小胞を呼
ぶのに使用する。
極性基Xの例としてはホスフエート、カルボキ
シ、サルフエート、アミノ、ヒドロキシおよびコ
リンがあり、非極性基Yの例としては、、飽和ま
たは不飽和の炭化水素基、たとえばアルキン基、
アルケニル基およびアルキル基、また脂環式基も
置換できるであろう。
シ、サルフエート、アミノ、ヒドロキシおよびコ
リンがあり、非極性基Yの例としては、、飽和ま
たは不飽和の炭化水素基、たとえばアルキン基、
アルケニル基およびアルキル基、また脂環式基も
置換できるであろう。
また周知のごとく、リポソームは生物学的活性
物質をカプセル化するために極めて有利である。
この場合リポソームをりん脂質、たとえばレシチ
ン、ホスフアチジルエタノールアミン、ホスフア
チジルセリンまたはホスフアチジン酸から形成す
ることが有利である。
物質をカプセル化するために極めて有利である。
この場合リポソームをりん脂質、たとえばレシチ
ン、ホスフアチジルエタノールアミン、ホスフア
チジルセリンまたはホスフアチジン酸から形成す
ることが有利である。
しかしながら中性媒体中のリポソームコロイド
化分散液の貯蔵寿命はあまり知られていないがど
ちらかというと短かいので、貯蔵中に望ましくな
い変質がおきることを避けようとすると、一般に
製造後1月以内に使用することが必要である。
化分散液の貯蔵寿命はあまり知られていないがど
ちらかというと短かいので、貯蔵中に望ましくな
い変質がおきることを避けようとすると、一般に
製造後1月以内に使用することが必要である。
従つてリポソームは多くの興味ある用途が期待
されるにも拘れず貯蔵寿命が比較的短いので用途
が制限されていた。
されるにも拘れず貯蔵寿命が比較的短いので用途
が制限されていた。
そのためリポソームの保存期間を延長して、カ
プセル化分野の用途を拡大することが望まれてき
た。しかしながらリポソームは構造が比較的安定
でないので、現実にはその保存問題の解決が因難
であつた。
プセル化分野の用途を拡大することが望まれてき
た。しかしながらリポソームは構造が比較的安定
でないので、現実にはその保存問題の解決が因難
であつた。
本発明の目的はリポソームの保存期間を著しく
延長して、これによつて貯蔵期間が長くなつても
効果を失なわずに安定な状態を保たせることであ
る。
延長して、これによつて貯蔵期間が長くなつても
効果を失なわずに安定な状態を保たせることであ
る。
本発明の上記目的は、水性媒体中のリポソーム
コロイド状分散液に親水性化合物を混合し、得ら
れた混合物を脱水することによつて、長期間貯蔵
でき、かつ水性媒体を加えてリポソーム分散液に
再生できる安定なリポソーム粉末を形成する、リ
ポソームコロイド状分散液の脱水法によつて達成
することができる。
コロイド状分散液に親水性化合物を混合し、得ら
れた混合物を脱水することによつて、長期間貯蔵
でき、かつ水性媒体を加えてリポソーム分散液に
再生できる安定なリポソーム粉末を形成する、リ
ポソームコロイド状分散液の脱水法によつて達成
することができる。
この脱水は凍結乾燥法によつて行ない、前記混
合物を凍結させた後に減圧蒸発を行なうことが好
ましい。これによつて水性媒体を固体から直接気
体としてリポソーム小胞から分離できるので、リ
ポソームは加熱などの苛酷な処理をした場合にお
きる破壊を避けることができる。
合物を凍結させた後に減圧蒸発を行なうことが好
ましい。これによつて水性媒体を固体から直接気
体としてリポソーム小胞から分離できるので、リ
ポソームは加熱などの苛酷な処理をした場合にお
きる破壊を避けることができる。
得られたリポソーム粉末は、たとえば真空包装
のごとき密封容器に入れて吸湿を防止すれば、室
温において極めて安定して貯蔵することができ
る。
のごとき密封容器に入れて吸湿を防止すれば、室
温において極めて安定して貯蔵することができ
る。
従つてこの粉末は長期間貯蔵した後、適当な水
性媒体中に再び分散させてリポソーム分散液に再
生して使用することができる。
性媒体中に再び分散させてリポソーム分散液に再
生して使用することができる。
しかしながら本発明の脱水法を行なうには脱水
操作のみで十分でない。すなわちまずリポソーム
分散液に親水性化合物を混合しなければならな
い。実際に実験の結果によれば、単に凍結乾燥法
によつてリポソーム分散液を乾燥させたときに
は、粘稠な油状の残渣となつて実質的に水に溶解
しないので、リポソームとして通常応用するのに
適当なリポソーム分散液に再生することができな
い。これに反して本発明の方法はリポソームを長
期間貯蔵できるのみならず、再生して再使用する
のに適した形を保つことができる、リポソームコ
ロイド状分散液の脱水法である。
操作のみで十分でない。すなわちまずリポソーム
分散液に親水性化合物を混合しなければならな
い。実際に実験の結果によれば、単に凍結乾燥法
によつてリポソーム分散液を乾燥させたときに
は、粘稠な油状の残渣となつて実質的に水に溶解
しないので、リポソームとして通常応用するのに
適当なリポソーム分散液に再生することができな
い。これに反して本発明の方法はリポソームを長
期間貯蔵できるのみならず、再生して再使用する
のに適した形を保つことができる、リポソームコ
ロイド状分散液の脱水法である。
本発明の方法に使用する親水性化合物は種々の
高分子物質から選択することが有利である。極め
て満足すべき結果が得られる親水性高分として
は、たとえばデキストラン、雄牛アルブミン、ポ
リビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリ
ドンおよびアラビアゴムがある。また低分子化合
物、たとえば蔗糖を使用することもできる。これ
らの親水性化合物は安定剤であつて、リポソーム
脱水生物を保護して、再使用できる状態に保つも
のである。特に上記のごとき天然高分子を使用す
ると、リポソーム粉末中にこのような親水性化合
物が存在してても何らかの不利をもたらすもので
はない。従つてデキストランを使用するときは、
本発明のリポソーム粉末はどのような用途にも使
用できる。
高分子物質から選択することが有利である。極め
て満足すべき結果が得られる親水性高分として
は、たとえばデキストラン、雄牛アルブミン、ポ
リビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリ
ドンおよびアラビアゴムがある。また低分子化合
物、たとえば蔗糖を使用することもできる。これ
らの親水性化合物は安定剤であつて、リポソーム
脱水生物を保護して、再使用できる状態に保つも
のである。特に上記のごとき天然高分子を使用す
ると、リポソーム粉末中にこのような親水性化合
物が存在してても何らかの不利をもたらすもので
はない。従つてデキストランを使用するときは、
本発明のリポソーム粉末はどのような用途にも使
用できる。
こうして保存したリポソームを血液系に注入す
る場合に、親水性化合物としてポリビニルピロリ
ドンまたはデキストランを使用することが好まし
い。一方、リポソームを経口投与する場合には上
記例示の親水性化合物のいずれを使用してもよ
い。
る場合に、親水性化合物としてポリビニルピロリ
ドンまたはデキストランを使用することが好まし
い。一方、リポソームを経口投与する場合には上
記例示の親水性化合物のいずれを使用してもよ
い。
脱水前にリポソーム分散液と混合すべき親水性
化合物の量は、この分散液中のリポソームの膜壁
を形成する物質の量と等しくすることが好まし
い。しかしこの親水性化合物の量は限定的なもの
ではなくて、本発明の種々な実施態様において使
用するときに広範囲に変化させることができる。
化合物の量は、この分散液中のリポソームの膜壁
を形成する物質の量と等しくすることが好まし
い。しかしこの親水性化合物の量は限定的なもの
ではなくて、本発明の種々な実施態様において使
用するときに広範囲に変化させることができる。
次に実施例によつて本発明の方法さらに詳細に
説明する。
説明する。
実施例 1
水中にリポソームが分散した液は液1ml中にレ
シチン25mgを含み、カプセル化した溶液は100
mg/mlインシユリン水溶液であつた。リポソーム
分散液に安定剤としてデキストラン
(PharmaciaT―70)25mg/mlを加えて十分に撹
拌した。この液体混合物を−30゜Cに1h保つて
凍結させた後0.1Torrに減圧し、数時間かけて氷
を昇華させた。
シチン25mgを含み、カプセル化した溶液は100
mg/mlインシユリン水溶液であつた。リポソーム
分散液に安定剤としてデキストラン
(PharmaciaT―70)25mg/mlを加えて十分に撹
拌した。この液体混合物を−30゜Cに1h保つて
凍結させた後0.1Torrに減圧し、数時間かけて氷
を昇華させた。
凍結乾燥によつて得られた微細な粉末は真空下
で所定期間保存した。すなわち凍結直後、半月
後、1月後、2月後、6月後、1年後、1.5年後
にそれぞれ100mgの試料を取り出した。これらの
試料は容易に水に分散してリポソーム分散後に再
生することができた。この再生分散液を限外過
してリソームを別し、液中の遊離インンシユ
リンを滴定してこの値を分散液中の全インシユリ
から減じて破壊されなかつた小胞の量を決定し
た。
で所定期間保存した。すなわち凍結直後、半月
後、1月後、2月後、6月後、1年後、1.5年後
にそれぞれ100mgの試料を取り出した。これらの
試料は容易に水に分散してリポソーム分散後に再
生することができた。この再生分散液を限外過
してリソームを別し、液中の遊離インンシユ
リンを滴定してこの値を分散液中の全インシユリ
から減じて破壊されなかつた小胞の量を決定し
た。
次の第1表はその結果を示す。すなわち凍結乾
燥によつて最初からリポソームの約30%が破壊さ
れた。しかし、凍結乾燥によつて破壊されなかつ
た粉末リポソームは1.5年貯蔵後でさえも有意な
程度に劣化しなかつた。
燥によつて最初からリポソームの約30%が破壊さ
れた。しかし、凍結乾燥によつて破壊されなかつ
た粉末リポソームは1.5年貯蔵後でさえも有意な
程度に劣化しなかつた。
第 1 表
貯蔵期間 破壊されなかつたリポソーム
最初の分散液 100
脱水直後 68.2
15日 71.5
1月 64.8
6月 66.6
1年 70.4
1.5年 65.2
なお測定値の誤差範囲は上記平均値の±5%であ
つた。
つた。
実施例 2
安定剤としてデキストランの代わりに等重量の
アラビアゴムを使用したことの他は上記実施例1
と同様に行なつた。凍結乾燥後の粉末は、最初の
コロイド状分散液中のリポソームの71.5%を含ん
でいた。2月貯蔵後もこの値は70.2%であつて、
この間の貯蔵によつてリポソームは有意な破壊を
受けなかつた。
アラビアゴムを使用したことの他は上記実施例1
と同様に行なつた。凍結乾燥後の粉末は、最初の
コロイド状分散液中のリポソームの71.5%を含ん
でいた。2月貯蔵後もこの値は70.2%であつて、
この間の貯蔵によつてリポソームは有意な破壊を
受けなかつた。
さらに安定剤の種類と添加量とを変化させて2
組の実験を行なつた。安定剤として雄牛アルブミ
ン、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルア
ルコール(PVA)およびポリビニルピロリドン
を使用し、安定剤:リポソームのレシチンの重量
比は1組の実験では1:1とし、他の組の実験で
は4:1とした。実験の結果、すべての安定剤の
挙動は同様であり、リポソームに対する安定剤の
量を増加させると保存結果が良好となつた。たと
えば重量比4:1の実験では、凍結乾燥後の破壊
されなかつたリポソームの回収率は(アラビアゴ
ムを安定剤として)76.2%に増加した。
組の実験を行なつた。安定剤として雄牛アルブミ
ン、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルア
ルコール(PVA)およびポリビニルピロリドン
を使用し、安定剤:リポソームのレシチンの重量
比は1組の実験では1:1とし、他の組の実験で
は4:1とした。実験の結果、すべての安定剤の
挙動は同様であり、リポソームに対する安定剤の
量を増加させると保存結果が良好となつた。たと
えば重量比4:1の実験では、凍結乾燥後の破壊
されなかつたリポソームの回収率は(アラビアゴ
ムを安定剤として)76.2%に増加した。
上記説明によつて明らかなごとく、本発明の方
法は比較的簡単でかつ迅速に行なうことができ
る。また開示のごとく、凍結乾燥による脱水法は
注意深い処理であつて、処理リポソームのうち損
失するものの百分率は僅かである。しかしなが
ら、たとえば空気の存在において穏和な温度で乾
燥するなど、リポソームの加熱による破壊を防ぐ
他の脱水法によつて、脱水することももちろん可
能である。
法は比較的簡単でかつ迅速に行なうことができ
る。また開示のごとく、凍結乾燥による脱水法は
注意深い処理であつて、処理リポソームのうち損
失するものの百分率は僅かである。しかしなが
ら、たとえば空気の存在において穏和な温度で乾
燥するなど、リポソームの加熱による破壊を防ぐ
他の脱水法によつて、脱水することももちろん可
能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 水性媒体中のリポソームコロイド状分散液に
親水性化合物を混合し、得られた混合物を脱水す
ることによつて、長期間貯蔵でき、かつ水性媒体
を加えてリポソーム分散液に再生できる安定なリ
ポソーム粉末を形成する、リポソームコロイド状
分散液の脱水法。 2 水性媒体中のリポソームコロイド状分散液と
親水性化合物との混合物を凍結させた後、この凍
結混合物を減圧下で脱水することによつて、前記
リポソーム粉末を形成する、特許請求の範囲第1
項記載のリポソームコロイド状分散液の脱水法。 3 水性媒体中のリポソームコロイド状分散液と
親水性化合物に含まれる親水性化合物の重量がリ
ポソームエンベロプを構成する物質の重量に、少
なくとも等しい、特許請求の範囲第1または2項
記載のリポソームコロイド状分散液の脱水法。 4 前記親水性化合物がデキストラン、アラビア
ゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドンおよび雄牛アルブミンから選択された、特許
請求の範囲第1ないし3項の記載のリポソームコ
ロイド状分散液の脱水法。
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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