KR920002300B1 - 리포좀의 보존방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
리포좀의 보존방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 리포좀, 특히 생물학적으로 활성인 분자를 함유하는 리포좀을 보존하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 생체내에서 진단 약제의 보존 및 약물 운반과 같은 적용에 유용하다.
본 발명은 국립과학재단(National Science Foundation) 및 캘리포니아 대학과 함께 인가번호 제PCM82:17538호하에 정부의 지원으로 이루어졌다.
[발명의 배경]
리포좀은 유체를 둘러싸고 있는 단층 또는 다층의 지질 소포이다. 소포의 벽은 극성 헤드(head) 및 비극성 테일(tail)를 갖는, 1종 이상의 지질 성분으로 된 이분자층으로 뻗어있고, 지질의 비극성 테일 부분은 서로 연합되어, 소포의 벽에 극성표면과 비극성 코어(core)를 제공한다. 단층 리포좀은 이러한 이분자층 하나를 갖는 반면에, 다층 리포좀은 일반적으로 여러개의 실질적으로 동심성인 이분자층을 갖는다.
리포좀은 약물 및 다른 치료제의 피낭화(encapsulated) 및 이러한 약제를 생체내 부위로 운반하는데에 유용하다고 잘 알려져 있다. 예를들면, 라만(Rahman)등의 미합중국 특허 제3,993,754호(1976년 11월 23일 사정)에는 항 종양제를 리포좀내에 피낭화시킨 후 주입하는 개선된 화합요법 방법이 기재되어 있다. 애플(Apple)등의 미합중국 특히 제4,263,428호(1981년 4월 21일 사정)에는, 약물을 균일한 크기의 리포좀내에 혼입시킴으로써 포유동물 유기체에서 선택적인 세포 부위에 더욱 효과적으로 운반할 수 있는 항종양제가 기재되어 있다. 리포좀을 통한 약물투여는 독성을 감소시키고, 조직 분배를 변화시키며, 약물 효력을 증가시키고 치료지수를 향상시킬 수 있다.
또한 리포좀은 시험관내에서 여러 가지 화학, 생화학, 유전물질 등의 생장 세포에의 도입 및 진단제용 단체로서 성공적으로 사용한다.
리포좀을 제조하는 여러 가지 방법이 공지되어 있으며, 이중 많은 방법이 문헌에 기재되어 있다[참조:Szoka and Papahadjopoulos, Ann. Rev. Biophysics Bioeng. 9 : 467-508(1980)]. 또한, 여러 가지 리포좀 피낭화 방법이 특허문헌, 예를들면 파파하드조포우로스(Papahadjopoulos)등의 미합중국 특허 제4,235,871호(1980년 11월 25일 사정) 및 스즈끼(Suzuki)등의 미합중국 특허 제4,016,100호(1977년 4월 5일 사정)에 기재되어 있다.
리포좀 내에 치료제 및 생물학적 활성 화합물을 피낭화시키는 것은 상업화할 가능성이 충분하지만, 리포좀 피낭화의 상업적 사용에서 부딪치는 주요한 난점은 이의 장기간 안정성이다. 리포좀 구조는 특정 저장 조건하에서는 손상되지 않고 보존할 수 있지만, 이러한 특정 저장 조건은 불편하거나 이용할 수 없는 경우가 종종 있다. 이러한 문제에 대한 해결 방법으로서 본 발명의 방법이 제시되었다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명의 목적은 상업적으로 실행할 수 있는 리포좀 보존방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 동결-건조(여기서, 재수화 시키면 생성 리포좀은 이의 원래의 피낭화된 물질을 100% 보유할 수 있다) 시킴으로써 상업적으로 실행할 수 있는 리포좀 보존방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 막 중에서 구조와 작용을 보존할 수 있는 탄수화물 화합물을 사용하여 리포좀을 보존하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리포좀내에 피낭화된 물질로서 존재하거나 동결:건조시키는 동안 외부적으로 용액 중에 존재하거나 또는 두 경우에 모두 존재하는 보존재(예:트레할로즈)를 사용하여 리포좀을 보존하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 재수화시키면 원래 피낭화된 물질을 100%까지 보유하는 동결건조 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 및 이점은 명세서의 하기 부분 및 특허청구의 범위에서 명백해질 것이다.
본 발명의 한가지 태양에서, 리포좀을 보존하는 방법은 생물학적 막 중에서 구조와 작용을 보존할 수 있는 보존재의 존재하에 리포좀을 동결:건조시키는 것을 포함한다. 바람직한 보존제에는 적어도 두 개의 단당류 단위를 갖는 탄수화물이 포함되고, 특히 바람직한 화합물에는 이당류인 슈크로즈, 말토즈 및 트레할로즈가 포함된다.
본 발명의 다른 태양에서, 리포좀을 보존하는 방법은 생물학적 활성 분자 또는 치료제를 함유하는 외에 보존제(예:트레할로즈)를 내부에 함유하는 리포좀을 동결:건조시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 트레할로즈와 같은 적절한 화합물은 지질막의 내부 및 외부에 존재하며 : 지질에 대한 총 보존제의 바람직한 중량비는 약0.1:1 내지 3.0:1이 바람직하다. 특히 바람직한 중량비는 약1.0:1.0이다.
또한, 본 발명은 재수화하여 재구성시킬 때 생성 리포좀이 이의 원래의 피낭화된 물질을 실질적으로 모두 보유하는 동결건조 조성물을 포함한다. 이러한 동결건조 조성물은 상술한 방법으로 제조할 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 보존제를 사용하여 생물학적 분자를 함유하는 리포좀을 보존하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 보존제의 존재하에 리포좀을 동결-건조시키거나, 피낭화되는 약물 외에 보존제를 내부에 함유하는 리포좀을 동결-건조시키거나, 두 경우 모두를 포함한다. 바람직한 보존제는 글리코사이드 결합으로 연결된 단당류 2개 이상을 갖는 탄수화물이며, 특히 바람직한 보존제는 슈크로즈, 말토즈 및 트레할로즈이다. 이중에서, 트레할로즈는 본 발명의 방법에 사용하기에 가장 효과적인 보존제라는 것이 밝혀졌다.
트레할로즈는 탈수시켜도 생존할 수 있는 유기체에서 높은 농도로 발견되는 천연 발생적 당이다. 트레할로즈는 건조된 생물학적 막 중에서 구조와 작용을 보존하는데에 특히 효과적이다. 트레할로즈의 존재하에 동결-건조되고 추가로 피낭화된 트레할로즈를 함유하는 리포좀은 피낭의 유지력이 특히 우수하다. 즉, 리포좀을 동결-건조시키는 동안 내부적 및 외부적으로 트레할로즈에 노출시킬 경우, 리포좀은 재수화시키면 이의 원래 피낭화된 내용물을 100%보유할 수 있다. 이는 보존제의 부재하에 동결-건조된 리포좀(이는 주위 매질로 내용물이 상실되고 리포좀간에 광범위한 융합이 나타난다)과 대조가 된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 리포좀을 생성시키는데에 사용되는 대표적인 인지질에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 혼합물이 포함된다. 천연 인지질 및 합성 인지질 모두 성공적으로 사용할 수 있다.
생물학적으로 활성이거나 치료적인 피낭화되는 물질은 수용성인 것이 바람직하다. 본 발명의 보존방법을 성공적으로 수행할 수 있는 적절한 치료제의 예에는 암페타민 설페이트, 에피네피린 하이드로클로라이드 또는 에페드린 하이드로 클로라이드와 같은 교감신경 흥분제; 아트로핀 또는 스코파라민과 같은 진경제; 이소프로테르놀과 같은 기관지 확장제; 딜티아젠과 같은 혈관확장제; 인슐린과 같은 호르몬; 및 아드리아 마이신과 같은 신생물 치료제가 포함된다. 적절한 생물학적 활성 분자에는 예를들면, RNA, DNA, 효소 및 면역 글로부린이 포함된다.
작은 단층 소포(SUV)는 트레할로즈를 피낭화시키기 전에 출발물질로서 제조하며, 이용가능한 기술 중의 어느 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 적절한 기술에는 유기용매 중의 지질을 물에 주입하는 방법, 프렌치(French) 압력 셀로부터 압출하는 방법, 및 초음파 방법이 포함된다. 트랩(trap)되는 물질은 작은 단층 소포의 제조 동안 어떠한 단계에서도 가할 수 있지만, 실제적으로 큰 단층 소포를 제조하기 직전에 트랩될 물질의 수용액과 작은 단층 소포를 혼합하는 것이 가장 편리하다. 지질에 대한 피낭물의 바람직한 중량비는 약1.0:1.0이다.
이어서, 동결-해동시키거나 회전증발시켜 트래핑(trapping)효율이 증가된 큰 단층 소포(LUV)를 제조할 수 있다. 대표적인 회전증방방법 및 이와 함께 특히 효과적인 방법은 문헌에 기재되어 있다[참조:Deamer, D.W. ＂A Novel Method for Encapsulation of Macromolecules in Liposomes＂ in Gregoriadis, G. (ed.) Liposome Technology(1984)]. 이 방법은 피낭화되는 다량의 물질과 초기 리포좀을 갖는 극성 용액을 제공하는 것을 포함한다. 실질적으로 모든 용액을 제거한 후 농축된 혼합물을 수화시켜 생성된 리포좀을 회복한다. 또한, 이 방법은 1985년 5월 7일 공고된 디머(Deamer)등의 미합중국 특허 제4,515,736호에는 기재된 방법이다. 이때, 생성된 소포는 여과, 원심분리또는 겔 투과 크로마토그라피하여 더욱 균질하게 만들 수 있다.
트레할로즈는 큰 단층 소포의 제조 동안 어떤 단계에서도 가할 수 있지만, 인지질 이중층의 양쪽에 트레할로즈가 존재하면 보존력이 매우 증진된다. 그러므로, 트레할로즈는 큰 단층 소포를 제조하기 전에 가하여, 트레할로즈가 내부에 트랩되도록 하는 것이 바람직하다. 지질에 대한 총 트레할로즈의 바람직한 중량비는 약0.1:1내지 약3.0:1이고 : 특히 바람직한 중량비는 약1.0:1.0이다. 이어서, 큰 단층 소포를 액체 질소 중에서 냉동시키고 동결건조시킨다. 특정 상황하에서, 지질을 사용할 때 이는 산소의 존재 때문에 손상될 가능성이 있으므로, 진공하에서 건조 제제를 밀봉시키는 것이 바람직할 수 있다. 재수화는 건조 혼합물에 물을 가하여 간단히 수행한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서는 리포좀이 트레할로즈에 노출되지만, 트레할로즈 대신 2개 이상의 단당류 단위로 구성되는 탄수화물 화합물을 포함하여 여러 가지 보존재를 사용할 수 있다. 특히, 슈크로즈 및 말토즈는 적절한 대체물이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 태양 및 실시양태를 구체적으로 나타내지만, 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예]
약 40mg의 디팔미토일 포스파티리콜린 및 포스파티드산(몰비 95:5)으로 이루어지는 인지질 혼합물을 욕(bath) 초음파처리기 중에서 초음파처리하여 광학적으로 투명하게 만든다. 피낭화되는 화합물로서 물 중이소시트르산의 50mM 용액 중에서 동결-해동시켜 큰 단층 소포를 제조한다. 과량의 이소시트르산을 투석시켜 제거한다. 동결-해동시키기 전 또는 후에 트레할로즈(2.0:1.0 트레할로즈:인지질 중량비)를 가하여 외부에만 트레할로즈가 있는 큰 단층 소포 일부와 외부 및 내부에 모두 트레할로즈가 있는 큰 단층 소포 일부를 제조한다. 하기 방법에 따라서 이소시트레이트 다하이드로게나제 및 NADP를 소포의 외부에 가하여 이소시트르산을 분석한다[참조:Plaut, et al.(eds), Methods in Enzymology, Volume 5(New York:Academic Press)]. 소포 외부의 이소시트레이트를 이소시트레이트 디하이드로게나제로 산화시키면 NADP가 NADPH로 환원되며, 이의 속도와 양은 형광계로 기록할 수 있다. 소포 중의 총 이소시트르산은, 트랩된 이소시트르산을 주변 매질로 방출시키는 Triton X-100[옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올, 롬 앤드 하스 캄파니(Rohm Hass Co., Philadephia, PA)에서 제조되는 세정제 및 유화제; ＂TRITON＂은 롬 앤드 하스캄파니의 등록상표명이다]을 가하여 분석한다. 소포에 트랩된 이소시트르산을 동결건조 및 재수화시키기 전 및 후에 분석하여, 트랩된 이소시트레이트외 보유률을 측정한다. 표1에서 알 수 있듯이, 소포의 외부 및 내부에 모두 트레할로즈가 있는 소포를 동결건조시킬 경우 트랩된 이소시아네이트가 60% 이상 보유된다. 트레할로즈가 외부에만 존재하면, 보유를은 상당히 증가하지만, 트레할로즈가 지질막의 양쪽에 모두 존재하는 경우보다 다소 떨어진다. 동결시의 지질 농도를 조사하면, 지질농도는 동결건조에 따른 트랩된 물질의 보유력에 중요한 영향을 주지 못함을 알 수 있다.
[표 1]
*FT=동결-해동
[실시예 2]
4ml의 물 중 43mg의 달걀 포스파티딜콜린을 초음파 처리하여 작은 단층 소포를 제조한다. 32mg의 트레할로즈 및 13mg의 이소시트르산의 존재하에 인지질을 회전건조시켜 큰 단층 소포를 제조한다. 인지질:트레할로즈:이소시트르산의 중량비는 약4:3:1이다. 과량의 이소시트르산과 트레할로즈를 증류수에 대해 투석하여 제거하고, 소포에 트랩된 이소시트르산의 양을 실시예1에 기재된 효소분석 방법으로 측정한다. 트레할로즈를 투석된 리포좀에 가하여 인지질:트레할로즈의 최종 중량비를 1.0:1.4로 만들고, 샘플을 동결 건조시킨다. 이어서, 샘플을 증류수로 재수화시키고, 리포좀에 남아있는 이소시트르산의 양을 효소분석법으로 측정한다. 동결 건조된 소포는 이의 원래 함량의 75%를 보유한다.
[실시예3]
팔미토일올레오일 포스파티딜콜린(90%)과 포스파티딜 세린(10%)의 인지질 혼합물을 10mg/ml로 수화시킨 후, 초음파 처리하여 작은 단층 소포를 제조한다. 이소시트르산(이는 피낭화된 분자로서 작용한다)의 존재하에 회전건조시켜 큰 단층 소포를 제조한다. 실시예1 및 2에서 전술한 바와 거의 같은 기술을 사용한다. 먼저 트레할로즈의 존재하에 이어서 트레할로즈의 부재하에 동결건조된 큰 단층 소포를 사용하여, 동결건조 및 재수화에 따른 이소시트르산의 보유률을 전술한 바와 같이 기록한다. 표2에서 알 수 있듯이, 큰단층 소포를 서술된 조건하에 동결건조 및 재수화시킬 경우 트랩된 이소시트르산이 100% 보유된다. 전술한 실시예에서 입증되는 바와 같이 트레할로즈는 피낭의 보유력을 최적으로 하기 위하여 외부 및 내부에 모두 존재하는 것이 바람직하다.
[실시예4]
동결건조시키는 동안에 일어난다고 생각되는 손상 중의 하나는 큰 단층 소포가 서로 밀접하게 접근해 있어서 소포 내용물의 융합 및 누출이 일어나는 것이다. 융합은 공명 에너지 전달, 즉 여기(excited) 프로우브(probe)(＂공여체 프로우브＂)로부터 두 번째 프로우브(＂수용체 프로우브＂)로의 에너지 전달에 의한 형광방법으로 분석한다. 에너지 전달이 일어날 때 수용체 프로우브는 형광된다. 전달이 일어나기 위해서는 두 프로우브가 밀접하게 접근해 있어야 한다. 따라서, 프로우브 혼합은 동결건조시키는 동안 소포 사이의 융합에 대한 분석방법으로서 사용할 수 있다. 한 제제에는 공여체 프로우브, 다른 제제에는 수용체 프로우브를 사용하여 큰 단층 소포를 제조하고, 두 제제를 동결건조시키기 전에 혼합한다. 동결건조 및 재수화시킨 후, 프로우브 혼합을 측정하며 결과는 표3에 나타난다. 표3의 결과로부터, 트레할로즈 농도가 증가하면 프로우브 혼합이 감소됨을 알 수 있다. 또한, 리포좀 내에 트레할로즈가 존재하면 프로우브 혼합이 매우 감소된다. 따라서, 트레할로즈를 사용하면 소포의 융합이 감소되는 경향이 있다.
[표 2]
*RD=회전건조
[표 3]
*RD=회전건조
**FT=동결-해동
형광 프로우브간의 공명 에너지 전달에 의해 측정한, 팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린:포스파티딜세린(90:10)큰 단층 소포간의 융합.
[실시예5]
보존재로서 먼저 말토즈를 사용하고 이어서 슈크로즈를 사용하여, 실시예3에 기술된 방법과 동일한 방법으로 추가의 실험을 수행한다. 결과는 표4 및 5에 나타낸다. 표4 및 5로부터 알 수 있듯이, 말토즈 및 슈크로즈는 동결건조에 따른 피낭된 물질에 대한 우수한 보유력을 제공한다.
[표 4]
[표 5]
Claims (16)
- 적어도 2개의 단당류 단위로 이루어진 보존제를 포함하는 최초 양의 수용성 물질이 내부에 피낭화된, 지질막을 갖는 최초의 리포좀을 제조하고; 최초의 리포좀을 리포좀 외부의 수용액 중에서 적어도 2개의 단당류 단위로 이루어진 보존제와 접촉시키며; 최초의 리포좀을 언급된 보존제의 존재하에 동결건조시켜 동결건조물을 생성함을 특징으로 하여, 리포좀을 보존하는 방법.
- 적어도 2개의 단당류 단위로 이루어진 보존제를 포함하는 최초 양의 수용성 물질이 내부에 피낭화된, 지질막을 갖는 최초의 리포좀을 제조하고; 최초의 리포좀을 리포좀 외부의 수용액 중에서 적어도 2개의 단당류 단위로 이루어진 보존제와 접촉시킴며; 최초의 리포좀을 언급된 보존제의 존재하에서 동결건조시켜 동결건조물을 생성하고; 동결건조물을 수용액과 혼합하여 동결건조물로부터 생성된 리포좀(이는 피낭화된 물질 최초 양의 약 25중량% 이상을 피낭화한다)을 회복시킴을 특징으로 하여, 리포좀을 보존하고 재구성하는 방법.
- 제2항에 있어서, 보존제가 트레할로즈를 포함하고 생성된 리포좀이 피낭화 물질 최초 양의 약 60% 이상을 피낭화하는 방법.
- 제1항에 있어서, 총량의 보존제 대 지질막의 지질의 중량비가 약0.1:1내지 약 3.0:1인 방법.
- 제4항에 있어서, 총량의 보존제 대 지질막의 지질의 중량비가 약1.0:1.0인 방법.
- 제1항에 있어서, 총량의 보존제가 글리코사이드 결합에 의해 연결된 2개의 단당류 단위로 이루어지는 방법.
- 제1항에 있어서, 보존제가 트레할로즈, 말토즈 및 슈크로즈로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, 보존제가 글리코사이드 결합에 의해 연결된 2개의 단당류 단위로 이루어지는 방법.
- 제2항에 있어서, 보존제가 트레할로즈, 말토즈 및 슈크로즈로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, 보존제가 동결건조물의 생성 및 동결건조물로부터 생성된 리포좀의 회복 동안에 최초의 리포좀의 지질막을 보존하는데 유효한 양인 방법.
- 제10항에 있어서, 보존제가 트레할로즈를 포함하는 방법.
- 이당류 대 지질성분의 중량비가 약0.1:1 내지 약3.0:1로서, 지질성분, 이당류 성분 및 최초양의 피낭화된 성분을 갖는 동결건조물(여기서, 지질성분은 내부면과 외부면으로 지질막을 한정하고, 이당류 성분은 지질막 내부면과 외부면 모두에서 동결건조물 중에 존재하며, 최초 양의 피낭화된 물질의 적어도 대부분은 지질막의 내부면에서 동결 건조물 중에 존재한다)을 함유하는 보존용 조성물.
- 제12항에 있어서, 이당류 성분이 지질막의 내부면과 외부면 모두에서 동결건조물 중에 존재하며 동결 건조물의 재구성 동안에 지질막 내부면의 최초 양의 피낭화된 물질 대부분을 보유하는데 효과적인 조성물.
- 제12항 또는 13항에 있어서, 피낭화된 물질이 수용성 치료제, 생물학적 활성 화합물 또는 진단제를 포함하고, 동결건조물이 이를 수용액과 혼합함으로써 최초 양의 피낭화된 성분의 적어도 대부분을 피낭화하는 리포좀으로서 회복할 수 있는 조성물.
- 제2항에 있어서, 총량의 보존제 대 지질막의 지질의 중량비가 약0.1:1 내지 약3.0:1인 방법.
- 제15항에 있어서, 총량의 보존제 대 지질막의 지질의 중량비가 약1.0:1인 방법.
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