JPS61183269A - ラテイフインの製造方法 - Google Patents
ラテイフインの製造方法Info
- Publication number
- JPS61183269A JPS61183269A JP60022406A JP2240685A JPS61183269A JP S61183269 A JPS61183269 A JP S61183269A JP 60022406 A JP60022406 A JP 60022406A JP 2240685 A JP2240685 A JP 2240685A JP S61183269 A JPS61183269 A JP S61183269A
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- Japan
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬方面への利用が期待される（±）−ラテ
ィフィンの有機合成による製造方法に関するものである
。
ィフィンの有機合成による製造方法に関するものである
。
従来の技術
ラティフィンはヒガンバナ科の植物（ＣｒｉｎｕｍＩａ
ｔｉｆｏｌｉｕｍ Ｌ、）の葉から採取される生薬成分
の一つとして知られるアルカロイドであり、皮膚に唐辛
子のような強烈な刺激を与えることから、温湿布薬や強
壮剤として使われている。しかし、その分離精製に成功
し、化学ａ造式が明らかになったのは、ごく最近のこと
である。（小林等、Ｊ。
ｔｉｆｏｌｉｕｍ Ｌ、）の葉から採取される生薬成分
の一つとして知られるアルカロイドであり、皮膚に唐辛
子のような強烈な刺激を与えることから、温湿布薬や強
壮剤として使われている。しかし、その分離精製に成功
し、化学ａ造式が明らかになったのは、ごく最近のこと
である。（小林等、Ｊ。
ｃｈｅｍ、 ８ｏａ、、 ｃｈｅｍ、−ｃｏｍｕｎ、
、 １９８４ 、１０４３ ）小林等により明らかにさ
れたラテイフインの構造式は下記式（１） で示される１、 ２．３．４−テトラヒトロインキノリ
ンの誘導体である。このようにラテイフインは天然の存
在が知られるのみで、その製造方法はまったく知られて
いないのが現状である。
、 １９８４ 、１０４３ ）小林等により明らかにさ
れたラテイフインの構造式は下記式（１） で示される１、 ２．３．４−テトラヒトロインキノリ
ンの誘導体である。このようにラテイフインは天然の存
在が知られるのみで、その製造方法はまったく知られて
いないのが現状である。
発明の目的
本発明は、ラティフィンを有機合成手法によって全合成
する新規な技術を提供する。
する新規な技術を提供する。
発明の構成
すなわち本発明は、前記式（］）で示される（±）−ラ
ティフィンを製造するにあたり、一般式（２）（式中、
Ａは水酸基の保護基を表わす）で示されるホルムアミド
化合物を脱水剤の存在下に加熱縮合し、一般式（３） （式中、Ａは前記に同じ。ｙは酸により形成される陰イ
オンを表す）で示されるイミニウム塩とし、次いでこれ
を還元し、一般式（４） （式中、Ａは前記に同じ）で示され（テトラヒドロイソ
キノリン化合物とし、最後に水酸基の保護基をはずすこ
とを特徴とする前記式（１）で示されるＣ±）−ラティ
フィンの製造方法である。
ティフィンを製造するにあたり、一般式（２）（式中、
Ａは水酸基の保護基を表わす）で示されるホルムアミド
化合物を脱水剤の存在下に加熱縮合し、一般式（３） （式中、Ａは前記に同じ。ｙは酸により形成される陰イ
オンを表す）で示されるイミニウム塩とし、次いでこれ
を還元し、一般式（４） （式中、Ａは前記に同じ）で示され（テトラヒドロイソ
キノリン化合物とし、最後に水酸基の保護基をはずすこ
とを特徴とする前記式（１）で示されるＣ±）−ラティ
フィンの製造方法である。
本発明の出発物質である一般式（２）で示されるホルム
アミド化合物は、例えば次回に示される工程によって製
造することができる。
アミド化合物は、例えば次回に示される工程によって製
造することができる。
ａ ｂ ｃｄ
ｅ ｆｊ
ｋ （２）一般式（２）にお
いて、水酸基の保護基は強酸性下においても安定なもの
が望ましい。この条件を満す保護基としてはベンジル基
が最も使い易いが他の保護基、例えばアシル基やベンゾ
イル基であってもかまわない。
ｅ ｆｊ
ｋ （２）一般式（２）にお
いて、水酸基の保護基は強酸性下においても安定なもの
が望ましい。この条件を満す保護基としてはベンジル基
が最も使い易いが他の保護基、例えばアシル基やベンゾ
イル基であってもかまわない。
さて、本発明の第１工程であるホルムアミド化合物を脱
水剤の存在下に縮合させてインキノリン環を形成させる
反応は、ビシュラーナビラルスキー反応として知られる
ものである。反応は溶媒を使用しなくても遂行できるが
、使用した方が良い結果を与える。溶媒としては反応に
不活性でありかつ、水に混和しないものが使用できる。
水剤の存在下に縮合させてインキノリン環を形成させる
反応は、ビシュラーナビラルスキー反応として知られる
ものである。反応は溶媒を使用しなくても遂行できるが
、使用した方が良い結果を与える。溶媒としては反応に
不活性でありかつ、水に混和しないものが使用できる。
例えばクロロホルム、ベンゼン、キシレン、ニトロベン
ゼン、テトラリン等が挙られる。脱水剤としてはオキシ
塩化リン、五酸化リン、五塩化リン等が使用可能である
。反応は８０〜１００Ｃに加熱すれば３０分〜１時間で
反応を完了する。反応は強酸性条件下で行なわれる為、
生成物は一般式（３）で示されるイミニウム塩となる。
ゼン、テトラリン等が挙られる。脱水剤としてはオキシ
塩化リン、五酸化リン、五塩化リン等が使用可能である
。反応は８０〜１００Ｃに加熱すれば３０分〜１時間で
反応を完了する。反応は強酸性条件下で行なわれる為、
生成物は一般式（３）で示されるイミニウム塩となる。
オキシ塩化リンや五塩化リンを脱水剤として使用した場
合は、生成物はイミン化合物と塩酸の塩になるが、これ
は他の酸の塩に置き変ることも可能である。
合は、生成物はイミン化合物と塩酸の塩になるが、これ
は他の酸の塩に置き変ることも可能である。
次の第２工程は、イミン結合を還元してテトラヒトロイ
ンキノリン化合物に導くものであるが、第１工程の生成
物を精製することなくそのまま出発原料として使用でき
る。還元は接触還元法、金属と酸を用いる方法あるいは
金属水素化物等の還元剤による方法など、どの方法であ
っても良い。
ンキノリン化合物に導くものであるが、第１工程の生成
物を精製することなくそのまま出発原料として使用でき
る。還元は接触還元法、金属と酸を用いる方法あるいは
金属水素化物等の還元剤による方法など、どの方法であ
っても良い。
接触還元は水素雰囲気下パラジウム触媒や白金触媒によ
って遂行できる。金属と酸による還元の場合は、スズ、
鉄、岨鉛などの金属に塩酸や硫酸を組み合せて使用でき
る。還元剤による還元の場合は、ソジウムボロハイドラ
イド、リチウムアルミニウムハイドライド等の金属水素
化物が使用し易い。反応規模の小さい場合は還元剤によ
る方法が便利であるが、大きい場合はコスト的に他の方
法が有利である。生成物は必要ならば常法、例えばクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。
って遂行できる。金属と酸による還元の場合は、スズ、
鉄、岨鉛などの金属に塩酸や硫酸を組み合せて使用でき
る。還元剤による還元の場合は、ソジウムボロハイドラ
イド、リチウムアルミニウムハイドライド等の金属水素
化物が使用し易い。反応規模の小さい場合は還元剤によ
る方法が便利であるが、大きい場合はコスト的に他の方
法が有利である。生成物は必要ならば常法、例えばクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。
第３工程は水酸基の保護基を脱離させることにより一般
式（４）の化合物を最終目的物である（±）−ラティフ
ィンに導き達成される。保護基がベンジル基の場合は、
接触還元法によって、保護基がアシル基の場合はアルカ
リ性下での加水分解によっていずれも簡単にはずすこと
ができる。接触還元法について詳述すれば、使用される
溶媒としては反応に不活性なものであれば特に限定され
ないが、アルコール溶滓が最も望ましいものである。
式（４）の化合物を最終目的物である（±）−ラティフ
ィンに導き達成される。保護基がベンジル基の場合は、
接触還元法によって、保護基がアシル基の場合はアルカ
リ性下での加水分解によっていずれも簡単にはずすこと
ができる。接触還元法について詳述すれば、使用される
溶媒としては反応に不活性なものであれば特に限定され
ないが、アルコール溶滓が最も望ましいものである。
触媒は通常の水素化皮３用の触媒であればいずれで本使
用可能であるが、なかでもパラジウム炭素触媒が最も好
適なものである。反応は水素存在下常圧ないし加圧条件
下反応温度常温ないし１００Ｃで遂行できる。反応物は
、触媒濾過後通常の精製方法、例えば再結晶、再沈澱、
カラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することが
できる。得られたものは、核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトル、マススペクトル等の分析結果が天然の
ラティフィンの本のと完全に一致し、目的物に相違ない
ことが確認された。
用可能であるが、なかでもパラジウム炭素触媒が最も好
適なものである。反応は水素存在下常圧ないし加圧条件
下反応温度常温ないし１００Ｃで遂行できる。反応物は
、触媒濾過後通常の精製方法、例えば再結晶、再沈澱、
カラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することが
できる。得られたものは、核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトル、マススペクトル等の分析結果が天然の
ラティフィンの本のと完全に一致し、目的物に相違ない
ことが確認された。
次に参考例および実施例をあげて本発明の方法＝８−
を更に具体的に説明する。なお本発明は、これによって
限定されるものではない。
限定されるものではない。
参考例１
ソジウムハイドライド０．４８５’（１２，０ｍｍｏｌ
ｅ ）にＮ、Ｎ−ジメチルホルアミドＩｏｎ／とテトラ
ヒドロフラン３０ｍを加えて溶解し、水冷下トリエチル
ホスホノアセテート２．３８ｒｎｌ（１２，０ｍｍｏｌ
ｅ）を滴下した。３０分間水冷下攪拌したのち４−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド２．１２％（１０ｍ ｍｏ
ｌｅ ）をテトラヒドロフラ？／１ （１１７に溶解し
た溶液を滴下した。滴下終了後１０分間攪拌した後エー
テル１００ｄで希釈し、水、重曹水および飽和食塩水で
洗浄した。無水芒硝で乾燥した後減圧下溶媒を留去する
と無色の結晶が得られた。これをエタノールより再結晶
すると無色針状晶の標題化合物２．３１ｙ−（収率８２
係）が得られた。
ｅ ）にＮ、Ｎ−ジメチルホルアミドＩｏｎ／とテトラ
ヒドロフラン３０ｍを加えて溶解し、水冷下トリエチル
ホスホノアセテート２．３８ｒｎｌ（１２，０ｍｍｏｌ
ｅ）を滴下した。３０分間水冷下攪拌したのち４−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド２．１２％（１０ｍ ｍｏ
ｌｅ ）をテトラヒドロフラ？／１ （１１７に溶解し
た溶液を滴下した。滴下終了後１０分間攪拌した後エー
テル１００ｄで希釈し、水、重曹水および飽和食塩水で
洗浄した。無水芒硝で乾燥した後減圧下溶媒を留去する
と無色の結晶が得られた。これをエタノールより再結晶
すると無色針状晶の標題化合物２．３１ｙ−（収率８２
係）が得られた。
融点：６１−６２Ｇ
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ） δｐｐｍ：
１．３１ （３Ｈ。
１．３１ （３Ｈ。
ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ ）、１．２３ （２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。
、Ｊ＝７Ｈｚ）。
５．０４（２Ｈ，Ｓ）、６．２７と７．０７（ＩＨ，ｄ
。
。
Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３３（５Ｈ，ｓ ）、６．８５
−７．７７（４Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ（ｎｕｊｏｒ ） ｖ ｃｍ−’ ： １７１２
参考例２ の合成 参考例１で得た結晶８４６ ｍ？ （３，００ｍｍｏｌ
ｅ）をジクロルメタン１０ｄに溶解した溶液に、水冷下
ジインブチルアルミニウムハイドライドのジクロルメタ
ン溶液６．６ ｍｌ （６，６ｍｍｏｌｅ ）を滴下し
、３０分間攪拌した。反応後水冷下にカセイソーダ溶液
を注意深く滴下し、ジクロルメタン層を分取した。これ
を参考例１と同様に処理した後、溶媒を留去すると無色
の結晶が得られた。これをインプロパツールより再結晶
すると標題化合物の無色針状晶６９８ＩＲ９（収率９７
噛）が得られた。
−７．７７（４Ｈ，ｍ） Ｉ Ｒ（ｎｕｊｏｒ ） ｖ ｃｍ−’ ： １７１２
参考例２ の合成 参考例１で得た結晶８４６ ｍ？ （３，００ｍｍｏｌ
ｅ）をジクロルメタン１０ｄに溶解した溶液に、水冷下
ジインブチルアルミニウムハイドライドのジクロルメタ
ン溶液６．６ ｍｌ （６，６ｍｍｏｌｅ ）を滴下し
、３０分間攪拌した。反応後水冷下にカセイソーダ溶液
を注意深く滴下し、ジクロルメタン層を分取した。これ
を参考例１と同様に処理した後、溶媒を留去すると無色
の結晶が得られた。これをインプロパツールより再結晶
すると標題化合物の無色針状晶６９８ＩＲ９（収率９７
噛）が得られた。
融点：１１３ｌ１３−１
１ｓｃＨ−Ｎ ＣＤＣＩｓ ）δ ｐｐｍ：１．５１（
ＩＨ。
ＩＨ。
ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０３Ｃ
２Ｈ，Ｓ ）、５．９３−６．５３ （２Ｈ，ｒｎ
）。
２Ｈ，Ｓ ）、５．９３−６．５３ （２Ｈ，ｒｎ
）。
７．３４（５Ｌ（、ｓ ）、６．７１−７．５７（４
Ｈ，ｍ）Ｉ Ｒ（ｎｕｊｏｒ ）シｆｆ１−１： ３３
２０ 、 １６０２参考例３ 参考例２の生成物２．０６ Ｐ（８，５８ｍｍｏｌｅ
）とトリフェニルホスフィン２．７０Ｐ（１０，３０ｍ
ｍｏｌｅ ） ヲテトラヒドロフラン１００ｄに溶解し
、グアイアコール１．００ｍＡ’（９，０１ｍｍｏｌｅ
）を加えた後水冷下ジエ千ルアゾジ力ルポキシレート
１．６３ｍ１（１０，３０ｍｍｏｌｅ ）を滴下した。
Ｈ，ｍ）Ｉ Ｒ（ｎｕｊｏｒ ）シｆｆ１−１： ３３
２０ 、 １６０２参考例３ 参考例２の生成物２．０６ Ｐ（８，５８ｍｍｏｌｅ
）とトリフェニルホスフィン２．７０Ｐ（１０，３０ｍ
ｍｏｌｅ ） ヲテトラヒドロフラン１００ｄに溶解し
、グアイアコール１．００ｍＡ’（９，０１ｍｍｏｌｅ
）を加えた後水冷下ジエ千ルアゾジ力ルポキシレート
１．６３ｍ１（１０，３０ｍｍｏｌｅ ）を滴下した。
２時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣をエーテル１（）
ｒｎｌに溶解し氷冷した。析出物をｆ去後、溶媒を留去
すると５．３ Ｉ Ｐの黄褐色油状物が得られた。こレ
ヲエーテルーｎ−ヘキサン混合溶媒に溶してシゲｆレ リ）プロマドグラフィーで精製した。無色粒状結晶の目
的化合物ｔ、ｏ２ｉＦ（収率３４憾）を得た。
ｒｎｌに溶解し氷冷した。析出物をｆ去後、溶媒を留去
すると５．３ Ｉ Ｐの黄褐色油状物が得られた。こレ
ヲエーテルーｎ−ヘキサン混合溶媒に溶してシゲｆレ リ）プロマドグラフィーで精製した。無色粒状結晶の目
的化合物ｔ、ｏ２ｉＦ（収率３４憾）を得た。
融点：９ｌ−９３Ｃ
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３） δｐｐｍ：３．８
６（３１（。
６（３１（。
ｓ ） 、 ４．７４ （２Ｈ，ｄ 、Ｊ
＝５Ｈｚ） 、５．０６（２Ｈ，ｓ ）、６．１４
−６．７９（２Ｈ，ｍ）。
＝５Ｈｚ） 、５．０６（２Ｈ，ｓ ）、６．１４
−６．７９（２Ｈ，ｍ）。
６．８３−７．６２（８Ｈ，ｍ）、７．３７．（５Ｈ。
Ｓ）
参考例４
参考例３の生成物９８７ｍｑ（２８５ｍｍｏｌｅ ）ヲ
Ｎ 、 Ｎ−ジメチルアニリン５１ｎｌに溶解し、５０
分間加熱遣流した。冷却後エーテル５０ゴで希釈し、１
０憾塩酸水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去すると
黄色油状物を得たのでこれをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状の標題化合物７３７■（
理論収率７５係）を得た。
Ｎ 、 Ｎ−ジメチルアニリン５１ｎｌに溶解し、５０
分間加熱遣流した。冷却後エーテル５０ゴで希釈し、１
０憾塩酸水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去すると
黄色油状物を得たのでこれをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状の標題化合物７３７■（
理論収率７５係）を得た。
Ｈ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＩ） Ｃｈ ）δｐｐｍ ： ３
．８０ （３）１ 。
．８０ （３）１ 。
ｓ ） 、 ４．９９ （２Ｈ，ｓ ） 、 ４．７５
−５．３３（３Ｈ，ｒｒ＋）、５．７１（１１−１，ｓ
）、６．０２−６．４０（ＩＨ，ｍ）、６．６８−７．
５０（７Ｈ。
−５．３３（３Ｈ，ｒｒ＋）、５．７１（１１−１，ｓ
）、６．０２−６．４０（ＩＨ，ｍ）、６．６８−７．
５０（７Ｈ。
ｍ ） 、 ７．３３ （５Ｈ、ｓ ）ＩＲ（
ｎｅａｔ）νｃｒｎ−”：３５２０ ．１６１０参考例
５ 参考例４で得た生成物を３３７ダ（０，９７４ｍｍｏｌ
ｅ ）ヲジメ手ルホルムアミド５ｄに溶解し、炭酸カリ
ウム２０２Ｆｎ９（２，９２ｍｍｏｌｅ ）と臭化ベン
ジル０．２９ｍ（２，４４ｍｍｏｌｅ）を加え、８０Ｃ
に加温する。同温度で１０時間攪拌後、水１０ゴを加え
エーテルで抽出した。その後の操作は参考例４と同様に
行い無色油状の標題化合物３５２ダ（収率８３壬）を得
た。
ｎｅａｔ）νｃｒｎ−”：３５２０ ．１６１０参考例
５ 参考例４で得た生成物を３３７ダ（０，９７４ｍｍｏｌ
ｅ ）ヲジメ手ルホルムアミド５ｄに溶解し、炭酸カリ
ウム２０２Ｆｎ９（２，９２ｍｍｏｌｅ ）と臭化ベン
ジル０．２９ｍ（２，４４ｍｍｏｌｅ）を加え、８０Ｃ
に加温する。同温度で１０時間攪拌後、水１０ゴを加え
エーテルで抽出した。その後の操作は参考例４と同様に
行い無色油状の標題化合物３５２ダ（収率８３壬）を得
た。
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＡ’３ ）δｐｐｍ：３．８
７（３Ｈ。
７（３Ｈ。
Ｓ）、４．６７と４．９２（１）１．ｄ、Ｊ＝１１）１
ｚ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．６３−５．３４（３
Ｈ，ｍ）、５．９０−６．２７（ＩＨ，ｍ）。
ｚ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．６３−５．３４（３
Ｈ，ｍ）、５．９０−６．２７（ＩＨ，ｍ）。
６．６２−７．５６（７Ｈ，ｍ ）、７．３１（ＩＯＨ
。
。
Ｓ ）
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ｖｔｙｎ−’ ： １６１
０参考例６ 参考例５の生成物１．０７ ！ｉ’ （２，４５ｍｍｏ
ｌｅ ）をメタノール３０ｒｒＬｌとジクロルエタン１
０ｄの混合溶媒に溶解し、−７８Ｃに冷却してオゾンガ
スを吹き込みながら１２分間攪拌した。次にソジウムボ
Ｏハイドライド０．９３５’ （２４，５ｍｍｏｌｅ）
の水溶液を滴下し、徐々に室温に戻した。室温で３０分
間攪拌したのち５０Ｃに加温し、発泡が収まったら反応
終了とする。その後の操作は参考例４とほぼ同様に行い
無色油状の標題化合物０．９７ｇ−（収率８７憾）が得
られた。
０参考例６ 参考例５の生成物１．０７ ！ｉ’ （２，４５ｍｍｏ
ｌｅ ）をメタノール３０ｒｒＬｌとジクロルエタン１
０ｄの混合溶媒に溶解し、−７８Ｃに冷却してオゾンガ
スを吹き込みながら１２分間攪拌した。次にソジウムボ
Ｏハイドライド０．９３５’ （２４，５ｍｍｏｌｅ）
の水溶液を滴下し、徐々に室温に戻した。室温で３０分
間攪拌したのち５０Ｃに加温し、発泡が収まったら反応
終了とする。その後の操作は参考例４とほぼ同様に行い
無色油状の標題化合物０．９７ｇ−（収率８７憾）が得
られた。
１−１−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３）δｐｐｍ：１．５
３（１１（。
３（１１（。
Ｓ ）、３．８６（３Ｈ９ｓ ）、４．０１ （２）１
．ｄ。
．ｄ。
Ｊ＝１１Ｈ２）、４．５６（１）１．ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ
）。
）。
４．７１と４．９９ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ １１
Ｈｚ ） 。
Ｈｚ ） 。
６．７０−７．５０ （７Ｈ、ｍ ）、７．３３
（１０Ｈ。
（１０Ｈ。
Ｓ ）
Ｉ Ｒ＋（ｎｅａｔ ） ｖｃｍ−’ ： ３４５
（１参考例７ 参考例６の生成物３１５呼（０，６，７ｍｍｏｌｅ）。
（１参考例７ 参考例６の生成物３１５呼（０，６，７ｍｍｏｌｅ）。
フタルイミド１４ Ｂｒｎ９（１，０１ｍｍｏｌｅ ’
）およびトリフェニルホスフィン２２８■（０，８７１
ｍ ｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン８１ｒＬｌＫ溶解
し、水冷下ジエチルアゾジカルボキシレート０．１８ｒ
ｎｌ（１，１４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。後の操作は参
考例３とほぼ同様に行い、無色半固体状の標題化合物３
１５ダ（収率８３係）を得た。
）およびトリフェニルホスフィン２２８■（０，８７１
ｍ ｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン８１ｒＬｌＫ溶解
し、水冷下ジエチルアゾジカルボキシレート０．１８ｒ
ｎｌ（１，１４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。後の操作は参
考例３とほぼ同様に行い、無色半固体状の標題化合物３
１５ダ（収率８３係）を得た。
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３）δｐｐｍ：３．６６（
ａＨ。
ａＨ。
ｓ ） 、 ４．１８ （２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ ）
、４．６５と４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１１（Ｚ）
、５．１７（Ｉ Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚ ）、 ６．
５３−７．８６（１１１−１，ｍ）、７．２４（ＩＯＨ
，ｓ）Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） シｏｎ−’ ：１７０８
．１７６８参考例８ 参考例７の生成物３１４Ｑ（０，５５２ｍｍｏｌｅ）を
エタノール５ ｒｕｌに溶解し、９０チヒドラジンー水
和物９６に／ （１，６６ｍｍｏｌｅ ）を加え、２時
間加熱還流した。冷却後溶媒を留去し、残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を沢去した。溶媒を除くと無色油状
物が得られ、これをシ１）カゲル力ラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標題化合物２３５■（収率９７憾
）が得られた。
、４．６５と４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１１（Ｚ）
、５．１７（Ｉ Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚ ）、 ６．
５３−７．８６（１１１−１，ｍ）、７．２４（ＩＯＨ
，ｓ）Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） シｏｎ−’ ：１７０８
．１７６８参考例８ 参考例７の生成物３１４Ｑ（０，５５２ｍｍｏｌｅ）を
エタノール５ ｒｕｌに溶解し、９０チヒドラジンー水
和物９６に／ （１，６６ｍｍｏｌｅ ）を加え、２時
間加熱還流した。冷却後溶媒を留去し、残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を沢去した。溶媒を除くと無色油状
物が得られ、これをシ１）カゲル力ラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標題化合物２３５■（収率９７憾
）が得られた。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ ）δｐｐｍ：１．５４（２Ｈ
。
。
ｓ ）、３．１２（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝＝８）１ｚ）、３
．８２（３Ｈ＝ ｓ ） ＋ ４−３３ （Ｉ Ｈ−ｔ
、Ｊ ＝８ Ｈｚ ） ＊４．６８と４．９９ （Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ ） 。
．８２（３Ｈ＝ ｓ ） ＋ ４−３３ （Ｉ Ｈ−ｔ
、Ｊ ＝８ Ｈｚ ） ＊４．６８と４．９９ （Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ ） 。
６．６５−７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．３０Ｃ１０）１
゜＝１６− Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） ｖｃｍ−’ ６１５８４参考
例９ 参考例８の生成物２３３ ｍｑ（０，５３１ｍ ｍｏｌ
ｅ）をピリジン５ａｌ？に溶解し、水冷下酢酸ギ酸混合
無水物０．１０ ｍｌ （２，１２ｍｍｏｌｅ ）を滴
下した。同温度で４５分間攪拌後、減圧下ピリジンを留
去し、残渣をエーテルに溶解した。その後の操作は参考
例４に準じて精製処理を行い、無色ガラス状の標題化合
物２２２ｒＲｇ（収率９０壬）を得た。
゜＝１６− Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） ｖｃｍ−’ ６１５８４参考
例９ 参考例８の生成物２３３ ｍｑ（０，５３１ｍ ｍｏｌ
ｅ）をピリジン５ａｌ？に溶解し、水冷下酢酸ギ酸混合
無水物０．１０ ｍｌ （２，１２ｍｍｏｌｅ ）を滴
下した。同温度で４５分間攪拌後、減圧下ピリジンを留
去し、残渣をエーテルに溶解した。その後の操作は参考
例４に準じて精製処理を行い、無色ガラス状の標題化合
物２２２ｒＲｇ（収率９０壬）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δＩ）Ｔ）ｍ ： ３．３
６ （２１−１。
６ （２１−１。
ｍ）、３．８１（３ｔ−１，ｓ ’）、４．４７（１）
１．ｄ。
１．ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ ） 、 ４．７１と４．９９（ｌｌｉ、ｄ
、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．５３（
ＩＨ，ｓ）、６．５３−７．５０（７Ｈ，ｍ）。
、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．５３（
ＩＨ，ｓ）、６．５３−７．５０（７Ｈ，ｍ）。
７．２９（１０Ｈ，ｓ）、７，９６（ＩＨ，ｄ）ＩＲ（
ｎｅａｔ）ｖｃｍ−’ ：３２９０．１６７０参考例１
０ Ｎ−メチル−２−（４−ペンジルオキシフェニ参考例９
の生成物２２４’１ｌｒ９ （０，４８ｍｍｏｌｅ ’
）をテトラヒドロフラン５ ｍｌに溶解し、水冷下リチ
ウムアルミニウムハイドライド９１■（２，４０ｍｍｏ
ｌｅ ）を加え、３時間加熱還流した。水冷下アンモニ
ア水２ゴを注意深く滴下し、エーテル２０ゴで希釈した
後、セライト０．５ ％を加えた。無水芒硝層に通しな
がら吸引濾過し、溶媒を留去すると無色油状の標題化合
物１９４η（収率８９憾）が得られた。
ｎｅａｔ）ｖｃｍ−’ ：３２９０．１６７０参考例１
０ Ｎ−メチル−２−（４−ペンジルオキシフェニ参考例９
の生成物２２４’１ｌｒ９ （０，４８ｍｍｏｌｅ ’
）をテトラヒドロフラン５ ｍｌに溶解し、水冷下リチ
ウムアルミニウムハイドライド９１■（２，４０ｍｍｏ
ｌｅ ）を加え、３時間加熱還流した。水冷下アンモニ
ア水２ゴを注意深く滴下し、エーテル２０ゴで希釈した
後、セライト０．５ ％を加えた。無水芒硝層に通しな
がら吸引濾過し、溶媒を留去すると無色油状の標題化合
物１９４η（収率８９憾）が得られた。
Ｈ−Ｎ Ｍ １％ （ＣＤ Ｃ１３）δｐＴ）ｍ：１．
９３（ＩＨ。
９３（ＩＨ。
ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．６０（ＩＨ
，ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６９と４．９８（Ｉ Ｈ、
ｄ 、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ ） 、 ６．６３−７．
５６（７１４，ｍ）、７．３２（ＩＯＨ，ｓ）参考例１
１ ルオキシフェニル）−２−（２−ベンジルオキシ成 参考例１０の生成物９３１！（０，２０ｍｍｏｌｅ ）
をピリジン１．５コに溶解し、水冷下酢酸ギ酸混合無水
物０．０４１１１１（０，８０ｍｍｏｌｅ ）を滴下し
た。
，ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６９と４．９８（Ｉ Ｈ、
ｄ 、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ ） 、 ６．６３−７．
５６（７１４，ｍ）、７．３２（ＩＯＨ，ｓ）参考例１
１ ルオキシフェニル）−２−（２−ベンジルオキシ成 参考例１０の生成物９３１！（０，２０ｍｍｏｌｅ ）
をピリジン１．５コに溶解し、水冷下酢酸ギ酸混合無水
物０．０４１１１１（０，８０ｍｍｏｌｅ ）を滴下し
た。
４０分間反応後、エーテルに溶解した。その後の操作は
参考例４に準じて精製処理を行い、無色ガラス状の標題
化合物８２ｒｎＱ（収率８５１１）を得た。
参考例４に準じて精製処理を行い、無色ガラス状の標題
化合物８２ｒｎＱ（収率８５１１）を得た。
ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δｐｐｍ：２．６０と
２．６６（３Ｈ，ｓ ） 、 ３．６４ （２Ｈ，、ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ）。
２．６６（３Ｈ，ｓ ） 、 ３．６４ （２Ｈ，、ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ）。
３．８２（３Ｈ，ｓ ）、４．５３（ＩＨ，ｔ 、Ｊ＝
８Ｈｚ）、４．７０と４．９６（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１１
Ｈｚ） 、４．９６（２Ｈ，ｓ ） 、６．６３−７．
５０（７Ｈ，ｍ）、７．３１（１０１−１，ｓ）、７．
６７７．８２（ＩＨ９ｓ） Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） ｖｃｍ−’： １６７８実施例
１ 参考例１１で得た化合物３２ｍ９（０，０６７ｍｍｏｌ
ｅ ）をベンゼン１．５コに溶解し、オキシ塩化りｙｏ
、０４ｍＡ！（０，３４ｍｍｏｌｅ）を加え４５分間加
熱還流した。減圧下ベンゼンを留去し、残渣をｎ−ヘキ
サン２ｍノで３回洗浄し、標題化合物を得た。
８Ｈｚ）、４．７０と４．９６（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１１
Ｈｚ） 、４．９６（２Ｈ，ｓ ） 、６．６３−７．
５０（７Ｈ，ｍ）、７．３１（１０１−１，ｓ）、７．
６７７．８２（ＩＨ９ｓ） Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ ） ｖｃｍ−’： １６７８実施例
１ 参考例１１で得た化合物３２ｍ９（０，０６７ｍｍｏｌ
ｅ ）をベンゼン１．５コに溶解し、オキシ塩化りｙｏ
、０４ｍＡ！（０，３４ｍｍｏｌｅ）を加え４５分間加
熱還流した。減圧下ベンゼンを留去し、残渣をｎ−ヘキ
サン２ｍノで３回洗浄し、標題化合物を得た。
実施例２
実施例１で得た物全量を１０蛎含水メタノール２ゴに溶
解し、水冷下ソジウムボロハイドライド２５ ｍｑ’（
０，”６７ ｍ ｍｏｌｅ ’）を加え、同温度で１時
間攪拌した。５０Ｃに加温して発泡が収ったら、減圧下
溶媒を留去し、残漬をエーテル１０ｍ１に溶解し、水５
ｍｌ、飽和食塩水５ ｍｌで洗浄した。無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去し、無色油状物２７ｍ９を得た。これを分
取薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色油状の標
題化合物１６■（収率５１＝２〇− 憾）を得た。
解し、水冷下ソジウムボロハイドライド２５ ｍｑ’（
０，”６７ ｍ ｍｏｌｅ ’）を加え、同温度で１時
間攪拌した。５０Ｃに加温して発泡が収ったら、減圧下
溶媒を留去し、残漬をエーテル１０ｍ１に溶解し、水５
ｍｌ、飽和食塩水５ ｍｌで洗浄した。無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去し、無色油状物２７ｍ９を得た。これを分
取薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色油状の標
題化合物１６■（収率５１＝２〇− 憾）を得た。
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＩ） （Ｊ３ ）δＩ）Ｉ）ｍ：２
．２６（３Ｈ。
．２６（３Ｈ。
ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４１−１ｚ）、３．３
０と３．８５（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．８０
（３１−１，ｓ）、３．９１と４．８０（ＩＩ−１，ｄ
。
０と３．８５（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．８０
（３１−１，ｓ）、３．９１と４．８０（ＩＩ−１，ｄ
。
Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．２３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
４．９２（２Ｈ１ｓ）、６．６０−７．４５Ｃ７Ｈ，ｍ
）、７．２１（ＩＯＨ，ｓ）Ｍ８ ： ｍ／ｅ ＝４６
５ （Ｍ ）（計算値４６５）実施例３ 実施例２の方法で得た（４）の化合物９４Ｔｎｑ（０，
２０２ｍｍｏｌｅ ’）をエタノール５ゴに溶解し１０
４のパラジウム炭素触媒２５卿を加え、水素気流中５５
Ｃに加温して２４時間攪拌した。セライト層に通しなが
ら吸引濾過し、黄褐色結晶を得た。これをエタノール３
ゴより再結晶して黄色プリズム状結晶の（±）−ラティ
フィン４９η（収率８５４）を得た。
４．９２（２Ｈ１ｓ）、６．６０−７．４５Ｃ７Ｈ，ｍ
）、７．２１（ＩＯＨ，ｓ）Ｍ８ ： ｍ／ｅ ＝４６
５ （Ｍ ）（計算値４６５）実施例３ 実施例２の方法で得た（４）の化合物９４Ｔｎｑ（０，
２０２ｍｍｏｌｅ ’）をエタノール５ゴに溶解し１０
４のパラジウム炭素触媒２５卿を加え、水素気流中５５
Ｃに加温して２４時間攪拌した。セライト層に通しなが
ら吸引濾過し、黄褐色結晶を得た。これをエタノール３
ゴより再結晶して黄色プリズム状結晶の（±）−ラティ
フィン４９η（収率８５４）を得た。
融点：２１２−２１５Ｃ（分解）
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＩ）３０ Ｄ ）δｐｐｍ ： ２
．３１ （３Ｈ。
．３１ （３Ｈ。
！１．２．６３と２．８９（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１０Ｈｚ
）、３．４３と３．６３（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２４（ＩＨ，ｔ。
）、３．４３と３．６３（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２４（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６１と６．８２（ＩＨｌｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、６．６２と６．８８（２）ｉ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈ
ｚ ）
Ｈｚ）、６．６２と６．８８（２）ｉ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈ
ｚ ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示される（±）−ラティフィンを製造するに際し、一
般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ａは水酸基の保護基を表わす）で示されるホル
ムアミド化合物を、脱水剤の存在下に加熱縮合し、一般
式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ａは前記に同じ。Ｘ＾−は酸により形成される
陰イオンを表す）で示されるイミニウム塩とし、次いで
これを還元し、一般式（４）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（４） （式中、Ａは前記に同じ）で示されるテトラヒドロイソ
キノリン化合物とし、最後に水酸基の保護基をはずすこ
とを特徴とする前記式（１）で示される（±）−ラティ
フィンの製造方法。 ２、水酸基の保護基がベンジル基である特許請求の範囲
第１項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60022406A JPS61183269A (ja) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | ラテイフインの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60022406A JPS61183269A (ja) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | ラテイフインの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61183269A true JPS61183269A (ja) | 1986-08-15 |
Family
ID=12081782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60022406A Pending JPS61183269A (ja) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | ラテイフインの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61183269A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215566A (ja) * | 2009-03-17 | 2010-09-30 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、抗老化剤、中性脂肪蓄積抑制剤、美白剤、抗炎症剤、皮膚外用剤、経口用剤 |
-
1985
- 1985-02-07 JP JP60022406A patent/JPS61183269A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215566A (ja) * | 2009-03-17 | 2010-09-30 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、抗老化剤、中性脂肪蓄積抑制剤、美白剤、抗炎症剤、皮膚外用剤、経口用剤 |
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