JPH02304088A - シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法 - Google Patents
シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法Info
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- JPH02304088A JPH02304088A JP2101850A JP10185090A JPH02304088A JP H02304088 A JPH02304088 A JP H02304088A JP 2101850 A JP2101850 A JP 2101850A JP 10185090 A JP10185090 A JP 10185090A JP H02304088 A JPH02304088 A JP H02304088A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
一3=
最近、ヒンス(Vince)ら[バイオケミカル・アン
ト・バイオフィンカル・リサーチ・コミュ、二ケー/ヨ
ン(Biochem、Biophys。
ト・バイオフィンカル・リサーチ・コミュ、二ケー/ヨ
ン(Biochem、Biophys。
Re s、Comm、)上56 :1046 (19
88)]は、生体外HI Vの複製の効力のある選択的
阻害剤であるグアノンンのカルボン酸ヌクレオシド類似
体を記載した。この類似体、すなわち、炭素環式2″
、3′−ジデヒドロ−2’ 、3’ −シデオギノグア
ノンンは、カルボビル(Carb□vir)として普通
に知られている。
88)]は、生体外HI Vの複製の効力のある選択的
阻害剤であるグアノンンのカルボン酸ヌクレオシド類似
体を記載した。この類似体、すなわち、炭素環式2″
、3′−ジデヒドロ−2’ 、3’ −シデオギノグア
ノンンは、カルボビル(Carb□vir)として普通
に知られている。
本発明は、カルボビルの合成の新規な中間体、このよう
な中間体の調製方法およびこれらの中間体を利用するカ
ルボヒルの合成方法を提供する。
な中間体の調製方法およびこれらの中間体を利用するカ
ルボヒルの合成方法を提供する。
本発明の中間体および方法を使用することによって、カ
ルボビアは、従来可能であったより簡単にかつ非常に高
い収率でつくることかできる。
ルボビアは、従来可能であったより簡単にかつ非常に高
い収率でつくることかできる。
本発明は、要約ずれは、次の通りである二本発明は、抗
エイズ薬物であるカルボビル(CarbQvir)の調
製に有用である、新規なシクロペンテン力ルヒノール化
合物を提供する。このよう=4− な新規な化合物の調製方法およびカルボビアを調製する
化合物の使用は、また、提供される。
エイズ薬物であるカルボビル(CarbQvir)の調
製に有用である、新規なシクロペンテン力ルヒノール化
合物を提供する。このよう=4− な新規な化合物の調製方法およびカルボビアを調製する
化合物の使用は、また、提供される。
さらに詳しくは、本発明は、工程。
(a)式
式中、Rは水素または酸切り放し可能な保護基である、
の化合物を、水性ソジウムジチオナイ1〜と、アルカノ
ールおよび極性非ブロー・ン性溶媒の存在下に還流下に
、処理して、前記化合物の二I・口塞をアミノ基に還元
し、そして式 式中、Rは上に定義した通りである、 を生成し、そして (1))前記ジアミノを、 (1)前記化合物をホルミル化剤で、極性非プロトン性
溶媒中で非水性酸触媒の存在下に還流下に、処理し、そ
して (11)ホルミル化化合物を鉱酸で脱水する、ことによ
って環化する、 からなることを特徴とするカルボビル(Carbovi
r)を製造する方法を提供する。
ールおよび極性非ブロー・ン性溶媒の存在下に還流下に
、処理して、前記化合物の二I・口塞をアミノ基に還元
し、そして式 式中、Rは上に定義した通りである、 を生成し、そして (1))前記ジアミノを、 (1)前記化合物をホルミル化剤で、極性非プロトン性
溶媒中で非水性酸触媒の存在下に還流下に、処理し、そ
して (11)ホルミル化化合物を鉱酸で脱水する、ことによ
って環化する、 からなることを特徴とするカルボビル(Carbovi
r)を製造する方法を提供する。
本発明は、さらに、式
式中、Rは上に定義した通りである、
の化合物を、式
て、極性非ブロー・ン性溶媒中の第三アルキルアミンの
存在下に反応させることからなる、式IIIの化合物を
調製する方法を提供する。
存在下に反応させることからなる、式IIIの化合物を
調製する方法を提供する。
式IIIの化合物およびIVの中間体は、新規な粗生成
物でありそして、また、本発明の範囲内に入る。
物でありそして、また、本発明の範囲内に入る。
本発明の新規な方法および化合物は、2種類の主な出発
物質、ずなわち、式■およびIIの化合物の使用に基づ
く。Rが水素である式Iの化合物は、後述するように、
メチルシス−4−アセトアミドシクロペン1−−2−エ
ンカルボキンレー)・をB a (OH) 2・8 H
2Oの存在下に還流させることによって調製することが
できる。商業的に入手可能な2−アミノル4.6−ジク
ロロピリミジンからの式■1の化合物の調製は、コンス
タンI・(Constant)ら(J、 He t e
rocyc Iic Chem、22:l035
(1985)]に記載されているように実施することが
できる。
物質、ずなわち、式■およびIIの化合物の使用に基づ
く。Rが水素である式Iの化合物は、後述するように、
メチルシス−4−アセトアミドシクロペン1−−2−エ
ンカルボキンレー)・をB a (OH) 2・8 H
2Oの存在下に還流させることによって調製することが
できる。商業的に入手可能な2−アミノル4.6−ジク
ロロピリミジンからの式■1の化合物の調製は、コンス
タンI・(Constant)ら(J、 He t e
rocyc Iic Chem、22:l035
(1985)]に記載されているように実施することが
できる。
式IIIの化合物を生成する式IおよびIIの化合物の
反応は、無水条件下に極性非プロトン性溶媒中で第三ア
ルキルアミンの存在下に実施する。
反応は、無水条件下に極性非プロトン性溶媒中で第三ア
ルキルアミンの存在下に実施する。
適当な極性非プロトン性溶媒は、例えば、ジメヂルアセ
トアミド、ジメチルスルホギンドおよびンメチルホルム
アミドを包含する。使用することができる第三アルギル
アミンは、例えば、1−リメヂルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミノを包含する。
トアミド、ジメチルスルホギンドおよびンメチルホルム
アミドを包含する。使用することができる第三アルギル
アミンは、例えば、1−リメヂルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミノを包含する。
置換反応は約0〜約80°Cの温度において実施するこ
とができるが、最も便利には室温において実施する。
とができるが、最も便利には室温において実施する。
試薬の最も効率よい使用は等モル比の式■およびIIの
化合物および第三アミンに基づくが、この置換反応は、
好ましくは、約1.5当量の式Iの化合物を使用して、
式IIの化合物との反応を完全にしかつ生成物の精製を
促進する。
化合物および第三アミンに基づくが、この置換反応は、
好ましくは、約1.5当量の式Iの化合物を使用して、
式IIの化合物との反応を完全にしかつ生成物の精製を
促進する。
式IVの化合物を生成する式IIIの化合物の二1・四
基の還元は、はぼ等しい体積比率の水性ソジウムジチオ
ナイ)・、低級アルカノールおよび極性非プロトン性溶
媒の混合物中で実施する。使用することができる低級ア
ルカノールは、約5個以下のの炭素原子を有するもの、
例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、イン
プロパツール、ブタノールなとを包含する。適当な極性
非ズロトン性溶媒は前述のものである。この反応は便利
には還流下に実施する。
基の還元は、はぼ等しい体積比率の水性ソジウムジチオ
ナイ)・、低級アルカノールおよび極性非プロトン性溶
媒の混合物中で実施する。使用することができる低級ア
ルカノールは、約5個以下のの炭素原子を有するもの、
例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、イン
プロパツール、ブタノールなとを包含する。適当な極性
非ズロトン性溶媒は前述のものである。この反応は便利
には還流下に実施する。
この還元は約25〜約100℃の温度において実施する
ことができるか、便利には還流において実施する。好ま
しくは、この反応はジヂオナイト刻式IIIの化合物の
化合物の約2〜約5当量比を使用して、水性ジメチルホ
ルムアミド中で還流において実施する。
ことができるか、便利には還流において実施する。好ま
しくは、この反応はジヂオナイト刻式IIIの化合物の
化合物の約2〜約5当量比を使用して、水性ジメチルホ
ルムアミド中で還流において実施する。
こうして生成する式IVのジアミノ化合物は、そのスペ
クトル性質により同一されたが、このような化合物の特
性として、不安定であった。こうして、この化合物は好
ましくは調製し、そして前の単離なしに使用する。式I
Vの化合物の環化(J2つの工程において実施する。
クトル性質により同一されたが、このような化合物の特
性として、不安定であった。こうして、この化合物は好
ましくは調製し、そして前の単離なしに使用する。式I
Vの化合物の環化(J2つの工程において実施する。
第1に、ヘテロ環の5位置においてアミノ基をポルミル
化剤で、極性非プロ]・ン性溶媒中で非水性酸触媒の存
在下に処理する。適当な極性非プロトン性溶媒は前述の
ものである。有用なホルミル化剤は、例えは、l−リエ
チルオルトポルメーi・、トリメデルオルトホルメート セタール、例えば、ジメチルアセタールまたはジエチル
アセタールを包含する。非水性酸触媒、例えは、p−ト
ルエンスルホン酸を使用し、そしてこの反応は便利に還
流下に実施する。ホルミル化は、便利には、ホルミル化
剤(例えは、トリエチルオル1−ホルメート)を溶媒と
して使用する条件下に実施し、式IVの化合物の粗製還
元生成物を最小量のジメチルホルムアミド中に溶解し、
そしてこの混合物を酸触媒とどもに一夜還流加熱する。
化剤で、極性非プロ]・ン性溶媒中で非水性酸触媒の存
在下に処理する。適当な極性非プロトン性溶媒は前述の
ものである。有用なホルミル化剤は、例えは、l−リエ
チルオルトポルメーi・、トリメデルオルトホルメート セタール、例えば、ジメチルアセタールまたはジエチル
アセタールを包含する。非水性酸触媒、例えは、p−ト
ルエンスルホン酸を使用し、そしてこの反応は便利に還
流下に実施する。ホルミル化は、便利には、ホルミル化
剤(例えは、トリエチルオル1−ホルメート)を溶媒と
して使用する条件下に実施し、式IVの化合物の粗製還
元生成物を最小量のジメチルホルムアミド中に溶解し、
そしてこの混合物を酸触媒とどもに一夜還流加熱する。
第2に、ポルミル化中間体を鉱酸、例えば、塩酸、硫酸
またはリン酸で脱水して、新しい環の生成を完結する。
またはリン酸で脱水して、新しい環の生成を完結する。
上の反応は、Rが酸切り放し可能な保護基、例えは、ト
リアルギルシリル基である、式1.IIlおよびIVの
化合物を使用して実施することができる。このような基
の例は、t−プチルメチルンリル、【−ブチルジフェニ
ルシリル、]・リフェニルシリル、トリエチルシリル、
ジフェニルメチルンリル基である。このような化合物は
、Rか水素である式Iの化合物を対応するl・リアルキ
ルシリルクロライド化合物と、第三アミンの存在下lこ
、等モル量で非プロ1−ン性溶媒、例えば、シフl’l
t’:1メタン、トルエン、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中で、反応させることによって容易に調製す
ることができる。この反応は約0 ’O〜還流温度にお
いて実施することができるか、室温は便利である。それ
らは、また、Rが水素である化合物をヘキサメチルジシ
ラザンと還流において反応させて調製することができる
。
リアルギルシリル基である、式1.IIlおよびIVの
化合物を使用して実施することができる。このような基
の例は、t−プチルメチルンリル、【−ブチルジフェニ
ルシリル、]・リフェニルシリル、トリエチルシリル、
ジフェニルメチルンリル基である。このような化合物は
、Rか水素である式Iの化合物を対応するl・リアルキ
ルシリルクロライド化合物と、第三アミンの存在下lこ
、等モル量で非プロ1−ン性溶媒、例えば、シフl’l
t’:1メタン、トルエン、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中で、反応させることによって容易に調製す
ることができる。この反応は約0 ’O〜還流温度にお
いて実施することができるか、室温は便利である。それ
らは、また、Rが水素である化合物をヘキサメチルジシ
ラザンと還流において反応させて調製することができる
。
カルボビルの製造において、保護基は鉱酸の処理工程の
間に除去する。
間に除去する。
次の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する
。
。
実施例I
メチルシス−4−アセ]・アミドソクロペント一2−エ
ンカルボキンレ〜1・ 0°Cに冷却した2、41!、の新しく蒸留した/クロ
ペンタジェンに、340.9gのトシルンアニドを一度
に添加し、そしてこの懸濁液を外部の加熱なしに2時間
かけて撹拌した。生ずる淡黄色の半透明溶液を蒸発(3
5°C)させて濃厚な白色粒状残留物を得た。
ンカルボキンレ〜1・ 0°Cに冷却した2、41!、の新しく蒸留した/クロ
ペンタジェンに、340.9gのトシルンアニドを一度
に添加し、そしてこの懸濁液を外部の加熱なしに2時間
かけて撹拌した。生ずる淡黄色の半透明溶液を蒸発(3
5°C)させて濃厚な白色粒状残留物を得た。
残留物をO′C以下に15分間アルゴン下に冷却し、5
00m(2の冷(約17°C)氷酢酸を添加し、そして
この混合物をを周囲温度において10分間撹拌した。こ
の鮮明な黄色の酢酸混合物を約5°Cに冷却した。60
0mffの冷4NHC1を添加し、そしてこの混合物を
を5°Cにおいて3時間撹拌し、次いで室温において一
夜撹拌した。この混合物は徐々に暗褐色になり、そして
固体が沈澱しIこ。
00m(2の冷(約17°C)氷酢酸を添加し、そして
この混合物をを周囲温度において10分間撹拌した。こ
の鮮明な黄色の酢酸混合物を約5°Cに冷却した。60
0mffの冷4NHC1を添加し、そしてこの混合物を
を5°Cにおいて3時間撹拌し、次いで室温において一
夜撹拌した。この混合物は徐々に暗褐色になり、そして
固体が沈澱しIこ。
この溶液をセライトで濾過し、そして3つの25Qm1
2の体積の水で洗浄した。−緒にした水性層を3X50
0mffの体積のエーテルで抽出し、そして−緒にした
水性層を濃縮して黄色残留物が得られ、これを3X60
0mK+の体積のトルエンとともに共沸蒸発して、乾燥
した非晶質残留物を得 lこ 。
2の体積の水で洗浄した。−緒にした水性層を3X50
0mffの体積のエーテルで抽出し、そして−緒にした
水性層を濃縮して黄色残留物が得られ、これを3X60
0mK+の体積のトルエンとともに共沸蒸発して、乾燥
した非晶質残留物を得 lこ 。
残留物を1.51の無水メタノール中に溶解し、1−(
CI)Jスをこの溶液中に5分間泡立てて通人してこの
溶液を飽和し、そしてこの混合物を一夜還流した。次い
で、この暗色溶液を濃縮して暗色残留物が得られ、これ
に1.21のピリジンを添加した。この暗色溶液を水浴
中で5°Cに冷却し、次いで750mffの酢酸無水物
を添加した。水浴を除去し、そしてこの溶液を一夜撹拌
した。
CI)Jスをこの溶液中に5分間泡立てて通人してこの
溶液を飽和し、そしてこの混合物を一夜還流した。次い
で、この暗色溶液を濃縮して暗色残留物が得られ、これ
に1.21のピリジンを添加した。この暗色溶液を水浴
中で5°Cに冷却し、次いで750mffの酢酸無水物
を添加した。水浴を除去し、そしてこの溶液を一夜撹拌
した。
この暗色溶液を蒸発させて暗褐色シロップを得た。シロ
ップを1.2m(lのCl12CI2中に溶解し、まず
2XIAの体積の水で、次いで3×500mI2の1.
5N H2SO,で抽出し、次いで有機層を無水に2
CO3で乾燥した。
ップを1.2m(lのCl12CI2中に溶解し、まず
2XIAの体積の水で、次いで3×500mI2の1.
5N H2SO,で抽出し、次いで有機層を無水に2
CO3で乾燥した。
溶媒の蒸発後、粗生成物を結晶化して364゜4gを得
た。この粗生成物を300gのシリカゲルに吸着させ、
そして300gのシリカゲルの短いパッド上に配置した
。E(○ACで溶離後、均質な分画を一緒にしそして溶
媒を蒸発させると、230gの生成物が得られた、融点
57−59°c0赤外、核磁気共鳴および質量スペクト
ルは、期待する構造と一致した。
た。この粗生成物を300gのシリカゲルに吸着させ、
そして300gのシリカゲルの短いパッド上に配置した
。E(○ACで溶離後、均質な分画を一緒にしそして溶
媒を蒸発させると、230gの生成物が得られた、融点
57−59°c0赤外、核磁気共鳴および質量スペクト
ルは、期待する構造と一致した。
実施例2
(±)−(lα、4α) −1−[(2−アミノ−1,
6−−ジヒドロー5−二トロー6−オキソ−4−ピリミ
ジニル)アミノコ−2−シクロペンタンカルヒノール 1.2Pの水中の14.65gのメチルシス−4−アセ
トアミドシクロペント−2−エンヵルポギシレ−1・お
よび120.0gのBa(0■()2・81(20の混
合物を、−夜還流させた。次の目に、この混合物を室温
に冷却し、そして過剰のドライアイスを添加してこの混
合物を中和した。沈澱したJ3aCO,を濾過し、そし
て水溶液を濃縮するど淡褐色油か得られた。100m1
2の無水エタノールを添加した固体を再び沈澱させ、こ
れを濾過し、そして濾液を前のように濃縮して、淡褐色
油を得た。
6−−ジヒドロー5−二トロー6−オキソ−4−ピリミ
ジニル)アミノコ−2−シクロペンタンカルヒノール 1.2Pの水中の14.65gのメチルシス−4−アセ
トアミドシクロペント−2−エンヵルポギシレ−1・お
よび120.0gのBa(0■()2・81(20の混
合物を、−夜還流させた。次の目に、この混合物を室温
に冷却し、そして過剰のドライアイスを添加してこの混
合物を中和した。沈澱したJ3aCO,を濾過し、そし
て水溶液を濃縮するど淡褐色油か得られた。100m1
2の無水エタノールを添加した固体を再び沈澱させ、こ
れを濾過し、そして濾液を前のように濃縮して、淡褐色
油を得た。
この油を]00m12の無水ジメチルホルムアミド(3
Aのモレギュラシーブの存在下に30日間貯蔵して乾燥
した)中に溶解し、次いで35m(!の1−リエチルア
ミンを添加した。次に、11.6gの2−アミノ−6−
クロロ−5−二1・ロー4(3H)−ピリミジノン全添
加し、そして均質配合物を室温において一夜撹拌した。
Aのモレギュラシーブの存在下に30日間貯蔵して乾燥
した)中に溶解し、次いで35m(!の1−リエチルア
ミンを添加した。次に、11.6gの2−アミノ−6−
クロロ−5−二1・ロー4(3H)−ピリミジノン全添
加し、そして均質配合物を室温において一夜撹拌した。
この混合物を濃縮すると、暗色油が得られた。水(1,
IOmC)を暗色油に添加し、そしてこの混合物を15
分間放置し、次いで濾過して粗生成物を褐色固体として
集めた。この固体を300mffのアセトン中に懸濁さ
せ、加温して還流さ七、室温に冷却し、そして濾過した
。固体を25m4のアセl−ンで洗浄しtこ。
IOmC)を暗色油に添加し、そしてこの混合物を15
分間放置し、次いで濾過して粗生成物を褐色固体として
集めた。この固体を300mffのアセトン中に懸濁さ
せ、加温して還流さ七、室温に冷却し、そして濾過した
。固体を25m4のアセl−ンで洗浄しtこ。
20°C’/20mmHHにおいて乾燥し、12゜65
gの固体、融点205−207°C1か得られ、そして
TLC(4: lのCHCI 3 : M e OH)
によると均質であった。母液を回転蒸発器で濃縮乾固し
、そして15mαのアセ1〜ン中に懸濁した。
gの固体、融点205−207°C1か得られ、そして
TLC(4: lのCHCI 3 : M e OH)
によると均質であった。母液を回転蒸発器で濃縮乾固し
、そして15mαのアセ1〜ン中に懸濁した。
固体の洗浄および乾燥後、追加の0.66gの等しく精
製な物質かこうして生成した、合計の収率90%。赤外
、核磁気共鳴および質量スペクトルは、期待する構造と
一致した。
製な物質かこうして生成した、合計の収率90%。赤外
、核磁気共鳴および質量スペクトルは、期待する構造と
一致した。
実施例3
炭素環式2’ 、3’ −ジデヒドロ−2’ 、3’一
ジデオキシグアノシン 13.32gの(±)−(lα、4α)−4−[(2−
アミノ−1,6−シヒドロー5−二トロー6−オキソ−
4−ピリミジニル)アミノ1−2−7クロベンクンカル
ヒノール、335mQのジメチルホルl、アミドおよび
250mQのメタノールの溶液を還流加熱し、その間2
50m(lの水中の39.2gのNa2S20Hの溶液
を一度に添加した。この懸濁液は、30分間還流さゼる
間、徐々に均質になった。TLC(4: lのCHCl
3: M e OH)分析により、出発物質のすへては
消費されたことか示された。
ジデオキシグアノシン 13.32gの(±)−(lα、4α)−4−[(2−
アミノ−1,6−シヒドロー5−二トロー6−オキソ−
4−ピリミジニル)アミノ1−2−7クロベンクンカル
ヒノール、335mQのジメチルホルl、アミドおよび
250mQのメタノールの溶液を還流加熱し、その間2
50m(lの水中の39.2gのNa2S20Hの溶液
を一度に添加した。この懸濁液は、30分間還流さゼる
間、徐々に均質になった。TLC(4: lのCHCl
3: M e OH)分析により、出発物質のすへては
消費されたことか示された。
(±)−(1α、4α) 4 [(2,5−ジアミ
ノ−1,6−シヒドロー5−二トロー6−オキソ−4−
ピリミジニル)アミノコ−2−シクロペンタンツノルビ
ノールを室温に冷却し、そして固体の黄褐色残留物が得
られた。残留物を250mQの無水ジメチルホルムアミ
ドおよび250m(2のトリエチルオルトクロ口ホルメ
ートの混合物中に1.、ogのp−トルエンスルホン酸
・H2Oとともに懸濁させ、そしてアルゴン下に一夜加
熱還流した。この混合物を濃縮すると、暗色褐色固体が
得られ、これを500m(2の0.5NHC1中に溶解
し、そして室温において3時間撹拌した。
ノ−1,6−シヒドロー5−二トロー6−オキソ−4−
ピリミジニル)アミノコ−2−シクロペンタンツノルビ
ノールを室温に冷却し、そして固体の黄褐色残留物が得
られた。残留物を250mQの無水ジメチルホルムアミ
ドおよび250m(2のトリエチルオルトクロ口ホルメ
ートの混合物中に1.、ogのp−トルエンスルホン酸
・H2Oとともに懸濁させ、そしてアルゴン下に一夜加
熱還流した。この混合物を濃縮すると、暗色褐色固体が
得られ、これを500m(2の0.5NHC1中に溶解
し、そして室温において3時間撹拌した。
水溶液を濃縮すると暗色固体か得られ、これをシリカゲ
ルの300gのパッド上に吸着させ、そして4:lのC
HCl 3 : M e OHで溶離して、有機部分を
得た。約15gのオレンジ色固体が得られた。この固体
をフラッシュシリカ(30〜40μ)のクロマ1−グラ
フィーにかけて、5.2g(40%)の生成物のカルボ
ヒル(Carbovlr)、融点245−246°C1
が得られた。赤外、核磁気共鳴および質量スペクトルは
、期待する構造と一致した。
ルの300gのパッド上に吸着させ、そして4:lのC
HCl 3 : M e OHで溶離して、有機部分を
得た。約15gのオレンジ色固体が得られた。この固体
をフラッシュシリカ(30〜40μ)のクロマ1−グラ
フィーにかけて、5.2g(40%)の生成物のカルボ
ヒル(Carbovlr)、融点245−246°C1
が得られた。赤外、核磁気共鳴および質量スペクトルは
、期待する構造と一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、工程: (a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Rは水素または酸切り放し可能な保護基である、 の化合物を、水性ソジウムジチオナイトと、アルカノー
ルおよび極性非プロトン性溶媒の存在下に還流下に、処
理して、前記化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、そ
して式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Rは上に定義した通りである、 を生成し、そして (b)前記ジアミノを、 (i)前記化合物をホルミル化剤で、極性非プロトン性
溶媒中で非水性酸触媒の存在下に還流下に、処理し、そ
して (ii)ホルミル化化合物を鉱酸で脱水する、ことによ
って環化する、 からなることを特徴とするカルボビル(Carbovi
r)を製造する方法。 2、Rは水素である、上記第1項記載の方法。 3、工程(a)において、アルカノールはメタノールで
あり、そして極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムア
ミドである、上記第1項記載の方法。 4、式IIIの化合物は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Rは上記第1項記載の意味を有する、の化合物を
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II で、極性非プロトン性溶媒中の第三アルキルアミンの存
在下に反応させることによって調製する、上記第1項記
載の方法。 5、Rは水素である、上記第4項記載の方法。 6、極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドであ
り、そして第三アルキルアミンはトリエチルアミンであ
る、上記第4項記載の方法。 7、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物。 8、(±)−(1α,4α)−4−[(2−アミノ−1
,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4−ピリミ
ジニル)アミノ]−2−シクロペンタンカルビノール。 9、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは水素または酸切り放し可能な保護基である、 の化合物。 10、(±)−(1α,4α)−4−[(2,5−ジア
ミノ−1,6−ジヒドロ−5−ニトロ−6−オキソ−4
−ピリミジニル)アミノ]−2−シクロペンタンカルビ
ノール。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US340648 | 1989-04-20 | ||
US07/340,648 US4939252A (en) | 1989-04-20 | 1989-04-20 | Novel intermediates for the preparation of Carbovir |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02304088A true JPH02304088A (ja) | 1990-12-17 |
Family
ID=23334348
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2101850A Pending JPH02304088A (ja) | 1989-04-20 | 1990-04-19 | シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4939252A (ja) |
EP (1) | EP0393499A1 (ja) |
JP (1) | JPH02304088A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1334654C (en) * | 1987-11-30 | 1995-03-07 | Masayasu Kurono | Intermediates for synthesizing bh _and its derivatives |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
JPH09301958A (ja) * | 1996-05-09 | 1997-11-25 | Nippon Shoji Kk | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 |
KR100580940B1 (ko) * | 2002-07-08 | 2006-05-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1h)-피리미디논의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4339453A (en) * | 1979-07-23 | 1982-07-13 | Merck & Co., Inc. | Antimicrobial aminopyrimidinium salts |
IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ES2001094A6 (es) * | 1985-08-16 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de guanina |
US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
CH679152A5 (ja) * | 1988-01-20 | 1991-12-31 | Univ Minnesota | |
NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
-
1989
- 1989-04-20 US US07/340,648 patent/US4939252A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-11 EP EP90106989A patent/EP0393499A1/de not_active Withdrawn
- 1990-04-19 JP JP2101850A patent/JPH02304088A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0393499A1 (de) | 1990-10-24 |
US4939252A (en) | 1990-07-03 |
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