JPH02304088A - シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法 - Google Patents

シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法

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JPH02304088A
JPH02304088A JP2101850A JP10185090A JPH02304088A JP H02304088 A JPH02304088 A JP H02304088A JP 2101850 A JP2101850 A JP 2101850A JP 10185090 A JP10185090 A JP 10185090A JP H02304088 A JPH02304088 A JP H02304088A
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JP
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formula
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amino
acid
polar aprotic
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JP2101850A
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English (en)
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Alan Schwartz
アラン・シユワルツ
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一３＝ 最近、ヒンス（Ｖｉｎｃｅ）ら［バイオケミカル・アン
ト・バイオフィンカル・リサーチ・コミュ、二ケー／ヨ
ン（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅ　ｓ、Ｃｏｍｍ、）上５６　：１０４６　　（１９
８８）］は、生体外ＨＩ　Ｖの複製の効力のある選択的
阻害剤であるグアノンンのカルボン酸ヌクレオシド類似
体を記載した。この類似体、すなわち、炭素環式２″　
、３′−ジデヒドロ−２’　、３’　−シデオギノグア
ノンンは、カルボビル（Ｃａｒｂ□ｖｉｒ）として普通
に知られている。
本発明は、カルボビルの合成の新規な中間体、このよう
な中間体の調製方法およびこれらの中間体を利用するカ
ルボヒルの合成方法を提供する。
本発明の中間体および方法を使用することによって、カ
ルボビアは、従来可能であったより簡単にかつ非常に高
い収率でつくることかできる。
本発明は、要約ずれは、次の通りである二本発明は、抗
エイズ薬物であるカルボビル（ＣａｒｂＱｖｉｒ）の調
製に有用である、新規なシクロペンテン力ルヒノール化
合物を提供する。このよう＝４− な新規な化合物の調製方法およびカルボビアを調製する
化合物の使用は、また、提供される。
さらに詳しくは、本発明は、工程。
（ａ）式 式中、Ｒは水素または酸切り放し可能な保護基である、 の化合物を、水性ソジウムジチオナイ１〜と、アルカノ
ールおよび極性非ブロー・ン性溶媒の存在下に還流下に
、処理して、前記化合物の二Ｉ・口塞をアミノ基に還元
し、そして式 式中、Ｒは上に定義した通りである、 を生成し、そして （１））前記ジアミノを、 （１）前記化合物をホルミル化剤で、極性非プロトン性
溶媒中で非水性酸触媒の存在下に還流下に、処理し、そ
して （１１）ホルミル化化合物を鉱酸で脱水する、ことによ
って環化する、 からなることを特徴とするカルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉ
ｒ）を製造する方法を提供する。
本発明は、さらに、式 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の化合物を、式 て、極性非ブロー・ン性溶媒中の第三アルキルアミンの
存在下に反応させることからなる、式ＩＩＩの化合物を
調製する方法を提供する。
式ＩＩＩの化合物およびＩＶの中間体は、新規な粗生成
物でありそして、また、本発明の範囲内に入る。
本発明の新規な方法および化合物は、２種類の主な出発
物質、ずなわち、式■およびＩＩの化合物の使用に基づ
く。Ｒが水素である式Ｉの化合物は、後述するように、
メチルシス−４−アセトアミドシクロペン１−−２−エ
ンカルボキンレー）・をＢ　ａ　（ＯＨ）　２・８　Ｈ
２Ｏの存在下に還流させることによって調製することが
できる。商業的に入手可能な２−アミノル４．６−ジク
ロロピリミジンからの式■１の化合物の調製は、コンス
タンＩ・（Ｃｏｎｓｔａｎｔ）ら（Ｊ、　Ｈｅ　ｔ　ｅ
　ｒｏｃｙｃ　Ｉｉｃ　　Ｃｈｅｍ、２２：ｌ０３５　
（１９８５）］に記載されているように実施することが
できる。
式ＩＩＩの化合物を生成する式ＩおよびＩＩの化合物の
反応は、無水条件下に極性非プロトン性溶媒中で第三ア
ルキルアミンの存在下に実施する。
適当な極性非プロトン性溶媒は、例えば、ジメヂルアセ
トアミド、ジメチルスルホギンドおよびンメチルホルム
アミドを包含する。使用することができる第三アルギル
アミンは、例えば、１−リメヂルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミノを包含する。
置換反応は約０〜約８０°Ｃの温度において実施するこ
とができるが、最も便利には室温において実施する。
試薬の最も効率よい使用は等モル比の式■およびＩＩの
化合物および第三アミンに基づくが、この置換反応は、
好ましくは、約１．５当量の式Ｉの化合物を使用して、
式ＩＩの化合物との反応を完全にしかつ生成物の精製を
促進する。
式ＩＶの化合物を生成する式ＩＩＩの化合物の二１・四
基の還元は、はぼ等しい体積比率の水性ソジウムジチオ
ナイ）・、低級アルカノールおよび極性非プロトン性溶
媒の混合物中で実施する。使用することができる低級ア
ルカノールは、約５個以下のの炭素原子を有するもの、
例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、イン
プロパツール、ブタノールなとを包含する。適当な極性
非ズロトン性溶媒は前述のものである。この反応は便利
には還流下に実施する。
この還元は約２５〜約１００℃の温度において実施する
ことができるか、便利には還流において実施する。好ま
しくは、この反応はジヂオナイト刻式ＩＩＩの化合物の
化合物の約２〜約５当量比を使用して、水性ジメチルホ
ルムアミド中で還流において実施する。
こうして生成する式ＩＶのジアミノ化合物は、そのスペ
クトル性質により同一されたが、このような化合物の特
性として、不安定であった。こうして、この化合物は好
ましくは調製し、そして前の単離なしに使用する。式Ｉ
Ｖの化合物の環化（Ｊ２つの工程において実施する。
第１に、ヘテロ環の５位置においてアミノ基をポルミル
化剤で、極性非プロ］・ン性溶媒中で非水性酸触媒の存
在下に処理する。適当な極性非プロトン性溶媒は前述の
ものである。有用なホルミル化剤は、例えは、ｌ−リエ
チルオルトポルメーｉ・、トリメデルオルトホルメート セタール、例えば、ジメチルアセタールまたはジエチル
アセタールを包含する。非水性酸触媒、例えは、ｐ−ト
ルエンスルホン酸を使用し、そしてこの反応は便利に還
流下に実施する。ホルミル化は、便利には、ホルミル化
剤（例えは、トリエチルオル１−ホルメート）を溶媒と
して使用する条件下に実施し、式ＩＶの化合物の粗製還
元生成物を最小量のジメチルホルムアミド中に溶解し、
そしてこの混合物を酸触媒とどもに一夜還流加熱する。
第２に、ポルミル化中間体を鉱酸、例えば、塩酸、硫酸
またはリン酸で脱水して、新しい環の生成を完結する。
上の反応は、Ｒが酸切り放し可能な保護基、例えは、ト
リアルギルシリル基である、式１．ＩＩｌおよびＩＶの
化合物を使用して実施することができる。このような基
の例は、ｔ−プチルメチルンリル、【−ブチルジフェニ
ルシリル、］・リフェニルシリル、トリエチルシリル、
ジフェニルメチルンリル基である。このような化合物は
、Ｒか水素である式Ｉの化合物を対応するｌ・リアルキ
ルシリルクロライド化合物と、第三アミンの存在下ｌこ
、等モル量で非プロ１−ン性溶媒、例えば、シフｌ’ｌ
　ｔ’：１メタン、トルエン、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中で、反応させることによって容易に調製す
ることができる。この反応は約０　’Ｏ〜還流温度にお
いて実施することができるか、室温は便利である。それ
らは、また、Ｒが水素である化合物をヘキサメチルジシ
ラザンと還流において反応させて調製することができる
。
カルボビルの製造において、保護基は鉱酸の処理工程の
間に除去する。
次の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する
。
実施例Ｉ メチルシス−４−アセ］・アミドソクロペント一２−エ
ンカルボキンレ〜１・ ０°Ｃに冷却した２、４１！、の新しく蒸留した／クロ
ペンタジェンに、３４０．９ｇのトシルンアニドを一度
に添加し、そしてこの懸濁液を外部の加熱なしに２時間
かけて撹拌した。生ずる淡黄色の半透明溶液を蒸発（３
５°Ｃ）させて濃厚な白色粒状残留物を得た。
残留物をＯ′Ｃ以下に１５分間アルゴン下に冷却し、５
００ｍ（２の冷（約１７°Ｃ）氷酢酸を添加し、そして
この混合物をを周囲温度において１０分間撹拌した。こ
の鮮明な黄色の酢酸混合物を約５°Ｃに冷却した。６０
０ｍｆｆの冷４ＮＨＣ１を添加し、そしてこの混合物を
を５°Ｃにおいて３時間撹拌し、次いで室温において一
夜撹拌した。この混合物は徐々に暗褐色になり、そして
固体が沈澱しＩこ。
この溶液をセライトで濾過し、そして３つの２５Ｑｍ１
２の体積の水で洗浄した。−緒にした水性層を３Ｘ５０
０ｍｆｆの体積のエーテルで抽出し、そして−緒にした
水性層を濃縮して黄色残留物が得られ、これを３Ｘ６０
０ｍＫ＋の体積のトルエンとともに共沸蒸発して、乾燥
した非晶質残留物を得　ｌこ　。
残留物を１．５１の無水メタノール中に溶解し、１−（
ＣＩ）Ｊスをこの溶液中に５分間泡立てて通人してこの
溶液を飽和し、そしてこの混合物を一夜還流した。次い
で、この暗色溶液を濃縮して暗色残留物が得られ、これ
に１．２１のピリジンを添加した。この暗色溶液を水浴
中で５°Ｃに冷却し、次いで７５０ｍｆｆの酢酸無水物
を添加した。水浴を除去し、そしてこの溶液を一夜撹拌
した。
この暗色溶液を蒸発させて暗褐色シロップを得た。シロ
ップを１．２ｍ（ｌのＣｌ１２ＣＩ２中に溶解し、まず
２ＸＩＡの体積の水で、次いで３×５００ｍＩ２の１．
５Ｎ　　Ｈ２ＳＯ，で抽出し、次いで有機層を無水に２
ＣＯ３で乾燥した。
溶媒の蒸発後、粗生成物を結晶化して３６４゜４ｇを得
た。この粗生成物を３００ｇのシリカゲルに吸着させ、
そして３００ｇのシリカゲルの短いパッド上に配置した
。Ｅ（○ＡＣで溶離後、均質な分画を一緒にしそして溶
媒を蒸発させると、２３０ｇの生成物が得られた、融点
５７−５９°ｃ０赤外、核磁気共鳴および質量スペクト
ルは、期待する構造と一致した。
実施例２ （±）−（ｌα、４α）　−１−［（２−アミノ−１，
６−−ジヒドロー５−二トロー６−オキソ−４−ピリミ
ジニル）アミノコ−２−シクロペンタンカルヒノール １．２Ｐの水中の１４．６５ｇのメチルシス−４−アセ
トアミドシクロペント−２−エンヵルポギシレ−１・お
よび１２０．０ｇのＢａ（０■（）２・８１（２０の混
合物を、−夜還流させた。次の目に、この混合物を室温
に冷却し、そして過剰のドライアイスを添加してこの混
合物を中和した。沈澱したＪ３ａＣＯ，を濾過し、そし
て水溶液を濃縮するど淡褐色油か得られた。１００ｍ１
２の無水エタノールを添加した固体を再び沈澱させ、こ
れを濾過し、そして濾液を前のように濃縮して、淡褐色
油を得た。
この油を］００ｍ１２の無水ジメチルホルムアミド（３
Ａのモレギュラシーブの存在下に３０日間貯蔵して乾燥
した）中に溶解し、次いで３５ｍ（！の１−リエチルア
ミンを添加した。次に、１１．６ｇの２−アミノ−６−
クロロ−５−二１・ロー４（３Ｈ）−ピリミジノン全添
加し、そして均質配合物を室温において一夜撹拌した。
この混合物を濃縮すると、暗色油が得られた。水（１，
ＩＯｍＣ）を暗色油に添加し、そしてこの混合物を１５
分間放置し、次いで濾過して粗生成物を褐色固体として
集めた。この固体を３００ｍｆｆのアセトン中に懸濁さ
せ、加温して還流さ七、室温に冷却し、そして濾過した
。固体を２５ｍ４のアセｌ−ンで洗浄しｔこ。
２０°Ｃ’／２０ｍｍＨＨにおいて乾燥し、１２゜６５
ｇの固体、融点２０５−２０７°Ｃ１か得られ、そして
ＴＬＣ（４：　ｌのＣＨＣＩ　３　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ）
によると均質であった。母液を回転蒸発器で濃縮乾固し
、そして１５ｍαのアセ１〜ン中に懸濁した。
固体の洗浄および乾燥後、追加の０．６６ｇの等しく精
製な物質かこうして生成した、合計の収率９０％。赤外
、核磁気共鳴および質量スペクトルは、期待する構造と
一致した。
実施例３ 炭素環式２’　、３’　−ジデヒドロ−２’　、３’一
ジデオキシグアノシン １３．３２ｇの（±）−（ｌα、４α）−４−［（２−
アミノ−１，６−シヒドロー５−二トロー６−オキソ−
４−ピリミジニル）アミノ１−２−７クロベンクンカル
ヒノール、３３５ｍＱのジメチルホルｌ、アミドおよび
２５０ｍＱのメタノールの溶液を還流加熱し、その間２
５０ｍ（ｌの水中の３９．２ｇのＮａ２Ｓ２０Ｈの溶液
を一度に添加した。この懸濁液は、３０分間還流さゼる
間、徐々に均質になった。ＴＬＣ（４：　ｌのＣＨＣｌ
３：　Ｍ　ｅ　ＯＨ）分析により、出発物質のすへては
消費されたことか示された。
（±）−（１α、４α）　　４　　［（２，５−ジアミ
ノ−１，６−シヒドロー５−二トロー６−オキソ−４−
ピリミジニル）アミノコ−２−シクロペンタンツノルビ
ノールを室温に冷却し、そして固体の黄褐色残留物が得
られた。残留物を２５０ｍＱの無水ジメチルホルムアミ
ドおよび２５０ｍ（２のトリエチルオルトクロ口ホルメ
ートの混合物中に１．、ｏｇのｐ−トルエンスルホン酸
・Ｈ２Ｏとともに懸濁させ、そしてアルゴン下に一夜加
熱還流した。この混合物を濃縮すると、暗色褐色固体が
得られ、これを５００ｍ（２の０．５ＮＨＣ１中に溶解
し、そして室温において３時間撹拌した。
水溶液を濃縮すると暗色固体か得られ、これをシリカゲ
ルの３００ｇのパッド上に吸着させ、そして４：ｌのＣ
ＨＣｌ　３　：　Ｍ　ｅ　ＯＨで溶離して、有機部分を
得た。約１５ｇのオレンジ色固体が得られた。この固体
をフラッシュシリカ（３０〜４０μ）のクロマ１−グラ
フィーにかけて、５．２ｇ（４０％）の生成物のカルボ
ヒル（Ｃａｒｂｏｖｌｒ）、融点２４５−２４６°Ｃ１
が得られた。赤外、核磁気共鳴および質量スペクトルは
、期待する構造と一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、工程： （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒは水素または酸切り放し可能な保護基である、 の化合物を、水性ソジウムジチオナイトと、アルカノー
    ルおよび極性非プロトン性溶媒の存在下に還流下に、処
    理して、前記化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、そ
    して式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒは上に定義した通りである、 を生成し、そして （ｂ）前記ジアミノを、 （ｉ）前記化合物をホルミル化剤で、極性非プロトン性
    溶媒中で非水性酸触媒の存在下に還流下に、処理し、そ
    して （ｉｉ）ホルミル化化合物を鉱酸で脱水する、ことによ
    って環化する、 からなることを特徴とするカルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉ
    ｒ）を製造する方法。 ２、Ｒは水素である、上記第１項記載の方法。 ３、工程（ａ）において、アルカノールはメタノールで
    あり、そして極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムア
    ミドである、上記第１項記載の方法。 ４、式IIIの化合物は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは上記第１項記載の意味を有する、の化合物を
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II で、極性非プロトン性溶媒中の第三アルキルアミンの存
    在下に反応させることによって調製する、上記第１項記
    載の方法。 ５、Ｒは水素である、上記第４項記載の方法。 ６、極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドであ
    り、そして第三アルキルアミンはトリエチルアミンであ
    る、上記第４項記載の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物。 ８、（±）−（１α，４α）−４−［（２−アミノ−１
    ，６−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリミ
    ジニル）アミノ］−２−シクロペンタンカルビノール。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素または酸切り放し可能な保護基である、 の化合物。 １０、（±）−（１α，４α）−４−［（２，５−ジア
    ミノ−１，６−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−４
    −ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンタンカルビ
    ノール。
JP2101850A 1989-04-20 1990-04-19 シクロペンテンカルビノール化合物およびその製造方法 Pending JPH02304088A (ja)

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US07/340,648 US4939252A (en) 1989-04-20 1989-04-20 Novel intermediates for the preparation of Carbovir

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