JPS61161221A - Ｌｅｕ３表現型Ｔ細胞媒介性自己免疫病の治療用組成物 - Google Patents

Ｌｅｕ３表現型Ｔ細胞媒介性自己免疫病の治療用組成物

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JPS61161221A
JPS61161221A JP60299660A JP29966085A JPS61161221A JP S61161221 A JPS61161221 A JP S61161221A JP 60299660 A JP60299660 A JP 60299660A JP 29966085 A JP29966085 A JP 29966085A JP S61161221 A JPS61161221 A JP S61161221A
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leu
mice
cells
antibody
cell
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JP60299660A
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ローレンス　スタインマン
マシユー　ケー．ワルダー
サブラマニアン　スリラム
レオナルド　エイ．ハーゼンバーグ
レオノア　エイ．ハーゼンバーグ
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Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
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    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は製薬組成物の分野に属し、特に、　Ｌｅａ　３
表現型下細胞媒介性自己免疫病の治療用組成物に関する
。
（従来の技術） 自己免疫（自己抗原に対する免疫）は多くの免疫病にお
いて中心的役割を担っている。自己免疫は、Ｂ細胞の活
性とあるＴ細胞の活性とが免疫学的に不均衡になること
により生じ、特に、調節Ｔ細胞におけるサプレッサー活
性とヘルパー活性との間のバランスがくずれることによ
り生じることが知られている。自己免疫病のモデルある
いは患者におけるＴ細胞サブセットの分布を調べた研究
により、所定の自己免疫病には特別なＴ細胞ザブセット
が関与することが示唆されている。例えば。
Ｌｅｕ　３　　（Ｔ４）表現型（マウスではＬ３Ｔ４と
呼ばれている）のヒトヘルパーＴ細胞は、多発性硬化症
およびそれに対応する実験モデルである実験的アレルギ
ー性膜を髄炎（ＥＡＥ）の発病に関与する。
５ｃｉｅｎｃｅ　（１９８３）　２１９　：　３０８−
３１０゜Ｔ細胞枯渇実験動物はＥＡＥを進行させる能力
を欠失していることが示された。Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　
　（１９６２）　１１６　：　１７７−１８６および５
ｃｉｅｎｃｅ　（１９７４）　１８６　：　８３９−８
４１゜Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ　（１９８
３）　７４　：　３０−５６には。
Ｌ３Ｔ４表現型ネズミＴ細胞を認識し補体存在下で細胞
溶解性の高いラットモノクローナル抗体が記載されてい
る。Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　（１９８１）　１５３　：　
１９３−１９８には、これに相当するネズミモノクロー
ナル抗１．ｅｕ　３抗体が述べられている。Ｍｏｎｏｃ
ｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄ　Ｔ　Ｃｅ１
ｌ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　　（１９Ｂ２）ＣＲＣＰｒｅ
ｓｓ、Ｋａｔｚ。
Ｄ、Ｉ＋、、　Ｅｄ、、　ｐｐ７１−８９には、ヒトヘ
ルパー／インデューサーＴ・細胞を選択的に認識するネ
ズミモノ番 クローナル抗体が記載され、これは０ＫＴ４と命名され
ている。この文献には、慢性関節リウマチ。
全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、スウェーデン
病、甲状腺疾患および重症筋無力症を含む自己免疫病の
一般的な特徴として、　０ＫＴ８”　Ｔ細胞（サプレッ
サー／細胞障害性子細胞）に対する０ＫＴ４　”Ｔ細胞
の割合が増加することあるいはＴ細胞サブセット間の相
互関係が欠失することが示されている。
Ｎａｔｕｒｅ　（１９８４）　３￥２　：　５４Ｂ−５
５１には、抗１，３Ｔ４抗体を器官移植の際の免疫抑制
薬として用いることが述べられている。
（問題点を解決するための手段） 本発明の組成物は、　Ｌｅｕ　３表現型Ｔ細胞媒介性の
自己免疫病の治療に用いられる組成物であって。
Ｔ細胞に対し細胞障害性を有しかつ補体結合するイソタ
イプの抗Ｌｅｕ　３抗体を含有する。
“Ｌｅｕ　３　”という言葉は、ここでヒ（・の治療に
関連して用いられるように、ヒトヘルパーＴ細胞に限定
される特別な膜抗原を意味するものとする。
この抗原はＪ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　（１９８１）　１５３
　二１９３−１９８に記載されている。便宜上“Ｌｅｕ
　３　”という言葉は。
上記ヒ）Ｔ細胞膜抗原のみでなく他の種に見られるこれ
と相同なＴ細胞膜抗原をも指して用いられる場合がある
。
“モノクローナル抗体”という言葉はここでは。
相同な抗体集団を持つ抗体成分を意味し、この集団のメ
ンバーは同一の抗原決定基に結合する。
“治療する（　ｔｒｅａ　ｔ）”および“治療（ｔｈｅ
ｒａｐｙ）”という言葉およびその同原語はここでは、
予防あるいは現疾患の減弱化を意味するものとする。従
って９本発明の方法はＬｅｕ　３・Ｔ細胞媒介性の自□
　　己免疫病を予防あるいは軽減するために用いること
ができる。
Ｔ細胞サブセットを特徴づける膜抗原は哺乳動物種間で
は非常によく保存されていると考えられている。よって
、　Ｌｅｕ　３相同物が他の哺乳動物種に存在する。そ
こで１本発明の組成物は、ヒトの場合は抗Ｌｅｕ　３を
用い、他の種ではＬｅｕ３相同物に対する抗体を用いる
ことにより、ＵｐＡ乳動物一般に対して自己免疫病の治
療に利用することができる。ここで、まず第一にヒトの
治療に用いられ。
次いで、家畜、ペットおよび競技用動物の治療に用いら
れることは言うまでもない。
指摘されているように２本発明の組成物を用いて治療す
ることが可能な自己免疫病はＬｅｕ’３表現型Ｔ細胞媒
介性のものである。このような病気には、多発性硬化症
、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癲、
若年型糖尿病、スウェーデン病、甲状腺疾患゛および重
症筋無力症が含まれる。
抗Ｌｅｕ　３抗体はモノクローナル抗体もしくは精製ポ
リクローナル抗体であってよいが、モノクローナル抗体
の方が好ましい。抗Ｌｅｕ−３は種間で抗原交叉応答を
引き起こすことはないらしいので。
抗体の哺乳動物種は重要ではない。現在興味をもたれて
いるモノクローナル抗体はマウスもしくはラット由来の
ものが典型的である。これは、＋Ｗ歯頻の腫瘍融合パー
トナ−が交雑に有効であるからである。モノクローナル
抗体はＫｏｈｌｅｒ、　Ｇ、　ａｎｄＭｉｌｓｔｅｉｎ
、　Ｃ，、Ｎａｔｕｒｅ　（１９７５）　２５６　：　
４９５−４９７に最初に記載された体細胞交雑法により
作ることができる。抗Ｌｅｕ　３産生リンパ球融合パー
トナーは。
ヒト末梢血液リンパ球あるいはＴ細胞が濃縮されたヒト
末梢血液リンパ球を用いて適当な宿主動物を免疫化して
作ることができる。
抗Ｌｅｕ　３抗体はヒト補体を結合するイソタイプのも
ので、かつ標的Ｌｅｕ　３”　ＴＩＢｌｇＪに対し強い
細胞障害性を有する。抗体の結合定数は正常では少なく
とも１０’Ｌ／ｍｏ１程度であり、普通１０７〜１０１
ＩＬ／ｌｌ１ｏ１である。
抗体は、注射投与用として、製剤的に投与しやすくする
ための従来の非経口賦形剤とともに処方してもよい。こ
のような賦形剤には９本来、毒性も治療効果もない。例
えば、水１食塩水、リンガー溶液、ブドウＩ！溶液およ
びバンク溶液がある。
製剤組成として２等張性を維持する物質、生理学的ｐｌ
＋を維持する物質（例えば、緩衝剤）および安定性を維
持する物質（防腐剤）のような添加物を微量含有しても
よい。抗体は、実質的に凝集物および他の蛋白質を含ま
ない精製状態で、約０．１〜１０＋ｗ／ｍβの濃度で処
方するのが好ましい。抗体は非経口投与１代表的には静
注投与してもよく、このとき巨丸剤として１回投与して
もあるいは間欠もしくは連続投与してもよい。投与量は
患者および患者の既往歴に依る。投与量は、患者のＬｅ
ｕ　３’Ｔ細胞集団の実質量部、普通その約９０％以上
を枯渇させるに十分な量でなければならない。代表的な
成人用量は約１０■と１００■の範囲内にある。小児用
量または他の動物種への投与量は成人用量から相対体重
に基づいて換算する。
（実施例） 抗Ｌ３Ｔ４によるＥ号の予防 感受性マウスＳＪＬ／Ｊの尾部静脈に、百日咳菌（Ｂｏ
ｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の生菌３０Ｘ
１０９を含むリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）　０．５　ｍ
７！を注射した。次いで、マウスを髄ボモジネート（Ｍ
ＳＣｌｌ）　５ｍｇを、　Ｆｒｅｕｎｄの完全アジュバ
ントと４■／ｍρ　１１３７　Ｒａマイコバクテリウム
含有ＰＢＳの１：１エマルジョン０．１ｍｊ！に懸濁し
、後肢パッドに注射して、マウスを免疫化した。２日月
、再度百日咳生菌を注射した。このようにして誘導され
たＥＡＥは次のような特徴的な臨床経過を示す。免疫処
理１２〜１５日後に症状の最初の徴候（体重が減少し１
毛がぼうぼうとなりそして尾が弱々しくなる）が出現し
、その５〜７日後にわたり後肢麻痺が進行しときには完
全な麻痺状態となる。そしてマウスは、２１日後までに
は。
死亡するかあるいは回復して本質的に無症候性となるか
のいずれかである。
ハイブリドーマＧＫ１．５はＤｒ、　Ｆ、　Ｗ、　Ｐｉ
ｔｃｈから入手した。このハイブリドーマはサブクラス
ＩｇＧ２ｂのラット抗体を産生ずる。この抗体はネズミ
ヘルパーＴ細胞のＬ３Ｔ４細胞表面抗原を認識する。
Ｌ３Ｔ４は、ヒトＴ細胞の細胞表面抗原Ｌｅｕ　３に対
応する。ネズミでの相同物である。これらハイブリドー
マ、抗体および抗原に関してはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌＲｅｖ　（１９８３）　７４　：　２９−５６に詳
述されている。ハイブリドーマＧＫ１．５を血清無添加
１１８ＩＯＩ培地で増殖させた。培養上清を５０％飽和
硫酸アンモニウムで沈澱させ、透析により残った硫酸ア
ンモニウムを除去し、　ＱＡＥセファデックス八−へ０
イオン交換ゲルを用いたクロマトグラフィーにより純度
〉９５％のモノクローナル抗Ｌ３Ｔ４を精製した。緩衝
液は５０ｍＭ　ｌ−リス、　１５０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐ
ｌ＋　８．２を用いた。抗体ヲＰＢＳで０．２■７ｍ７
！に稀釈し免疫マウスへの投与に用いた。
免疫マウスに抗体１００μｇを様々な注射レジタに従っ
て注射した。ＰＢＳのみを注射したものを対照群とした
。少なくとも３２日間にわたりマウスを検査し、それら
が何らかの症候を示した場合には病気として記録した。
試験の最後に１組織学的に病変の有無を調べた。各マウ
スについて、　　ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）　（１９８１）ユ
ニ　７１１１およびＪ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　（１９８５）
１５８　：　１３６２に記載の方法に従って、脳および
を髄の６つの標準切片を作成し検査した。スライドにコ
ードをつけ、処理プロトコールを知らない観察者が判定
した。これら試験の結果を下記表１に示す。
これら試験から、　ＥＡＥを引き起こす能ノｊをもつＴ
細胞が既に生成された後でも抗Ｌ３Ｔ４抗体を投与する
と、この抗体により［！ＡＥの出現が臨床的にも組織学
的にも妨げられることがわかる。ＭＳＣＩ＋で免疫化し
て９日後、既にマウスには、健常受容体にＥＡＥを引き
起こす能力をもつＴ細胞が生成されていた。このように
Ｍ　Ｓ　ＣＩで免疫化されたマウスに、９日目から始め
て繰り返し抗ｌ、３Ｔ４を注射するとＥＡＥは出現しな
かった。ＥＡＥ誘導用の免疫処理前２日問および処理翌
日に抗Ｌ３Ｔ４を注射した場合、２週間経ってもマウス
は１匹も症状を示さなかった。この２週間というのはＰ
ＢＳを注射した対照群の約９０％が麻痺状態を示した時
期である。
抗Ｌ３Ｔ４によるＥＡＩ！の逆云 ＳＪＬ／Ｊマウスを上記同様に免疫化した。抗体処理は
マウスが軽度のＥＡＥ症状を示したときく代表的には１
２〜１４日目）に開始した。その時点で、３００μｇの
抗Ｌ３Ｔ４をマウスに腹腔内注射した。処理開始に続く
２日間は、それぞれ１００μｇの抗Ｌ３Ｔ４を注射した
。
処理開始７２時間後、マウスの臨床状態を次の段階に従
って類別した。神経症状が無いかあるいはわずかな尾部
虚弱化とそれに伴う体重増加を示した場合は“無”、弛
緩性尾部および体重減少を伴う不全対麻痺および毛組織
の質低下を示した場合は“軽度”、そして後肢シザリン
グを伴う四肢麻痺を示した場合は“重症”とした。臨床
状態は。
処理プロトコールを知らない観察者が類別した。
７日目に死亡したマウスの数を記録した。
これら試験の結果を下記表２に示す。
表２ 臨床症状を示したマウスの数 表２に示される通り、抗Ｌ３Ｔ４による処理は。
マウスにＥＡＥの最初の徴候が出現した後でこの抗体を
注射しても、有効であった。対照群のマウスとは異なり
、抗Ｌ３Ｔ４処理マウスは後肢麻痺、四肢麻痺あるいは
死亡まで進行せず、抗Ｌ３Ｔ４処理を開始して７２時間
後までには、処理マウスの９０％に臨床上の改善が見ら
れわずかな神経性欠陥も示さなかった。四肢麻痺マウス
あるいは瀕死マウスを抗Ｌ３Ｔ４で処理した場合、麻痺
は改善されず。
死亡も防げなかった。
（発明の概要） 多発性硬化症、慢性関節リウマチおよび全身性エリテマ
トーデスのようなある自己免疫病は、　Ｌｅｕ　３表現
型子細胞に対し細胞障害性を有しかつヒト補体を結合す
るイソタイプの抗Ｌｅｕ　３抗体を用いた治療により、
予防あるいは減弱される可能性がある。
本発明はアメリカ合衆国政府の援助のもとになされた。
　　ＮＩＨより交付番号ＮＳ−５７１，ＭＳ−１８２３
５゜ＧＭ−１７３６７、１１０−０１２８７，およびＣ
八−０４６８１で援助金を受けた。アメリカ合衆国政府
は本発明に対し何らかの権利を有する。
以上

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １、Ｌｅｕ３表現型Ｔ細胞媒介性の自己免疫病の治療に
    用いられる組成物であって、Ｔ細胞に対し細胞障害性を
    有しかつ補体結合するイソタイプの抗Ｌｅｕ３抗体と、
    製剤的に投与しやすくするための賦形剤とを含有する組
    成物。
JP60299660A 1984-12-26 1985-12-25 Ｌｅｕ３表現型Ｔ細胞媒介性自己免疫病の治療用組成物 Pending JPS61161221A (ja)

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