JPS61155371A - ３−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ１発明の目的 鳳１」Ｊソ１駄乱！ 本発明の目的はすぐれた抗潰瘍作用を示す新規な３−ア
シルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−
メタノイソキノリン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍
剤を提供することにある。

風未立弦１ 抗潰瘍剤の開発は従来より盛んに行われており、現在シ
メチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）が欧米および国内
で、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ　）が欧米で市
販されている。

本発明目的化合物は新規であり、その抗潰瘍作用につい
ても本発明者らが始めて見出したものであるので、特に
関連する従来の技術はないが、もっとも近縁なものを例
示するとすれば、抗潰瘍作用を有するベンズアミド誘導
体がＪ　、　Ｍｅｄ　、　Ｃｈｅａ。

１４１９６３頁（１９７１）に報告きれている。

ａ１発明の構成 本発明者らは下記一般式（Ｉ）で示きれる３−アシルア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノ
イソキノリン誘導体またはその酸付加塩がすぐれた抗潰
瘍作用を有することを見出して本発明を完成した。

（式中、Ｒ１は水素またはアルコキシ１　Ｒ”はアルキ
ル、シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェ
ニルをそれぞれ表わす、） 上記定義において、アルコキシとしてはメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシ、ｓ＠ａ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ等のＣ１〜Ｃ，アルコキシなどが挙げられ、アルキル
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、、５ｅａ−ブチル、ｔａｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、　５ａＣ−
ペンチル、　ｎａｏ−ペンチル、ｔａｒｔ−ペンチル等
のＣ１〜Ｃ，アルキルなどが挙げられる。シクロアルキ
ルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ８〜Ｃ，
シクロアルキルなどを例示し得る。置換もしくは非置換
のフェニルにおいて、置換基としては、アルキル、アル
コキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル等が挙げられ、アルキルとは前記のＣ３〜Ｃ
＠アルキルを意味し、ｃ　、＃　Ｃｓアルキルが好まし
い、アルコキシは前記の０１〜Ｃ，アルコキシを意味し
、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが
挙げられる。

本発明目的化合物（Ｉ）は下記工程に従って製造し得る
。

工程 （Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ前記と同意義であり
、Ｘは反応性基、例えばハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素
等）、ヒドロキシ、エステル残基（アルキルエステル、
ｐ−トルエンスルホニルエステル等の残基）、または−
〇−Ｇｏ−Ｒ”（但し、Ｒ’はアルキルもしくはアルコ
キシ）を表わす、］アルキルエステルにおけるアルキル
、Ｒｓの定義におけるアルキルおよびアルコキシはそれ
ぞれ前記のＣ１〜Ｃ，アルキルおよびＣＩ””　Ｃ−ア
ルフキ・シを意味する。

化合物（Ｉ）をアシル化すると目的の３−アシルアミノ
−５，８，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタツイン
キノリン誘導体（Ｉ）が得られる９本工程はアシル化の
常法に従い、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）を適当な
溶媒中、必要に応じて塩基、脱水剤などを添加して行わ
れる。溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロルエタン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルメタ
ン等の芳香族系溶媒、ジブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられ
る。塩基としては、ピリジン、２，６−シメチルピリジ
ン、ビフリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルモルホリンなどの有機塩基、水酸化アル
カリ金Ｊｌ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、
炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、Ｊ２＃カリウム等
）などの無機塩基などを例示し得る。脱水剤としては、
塩化チオニル、オキシ塩化リン、アルキルスルホニルク
ロリド（メタンスルホニルクロリド、エタンスルトニル
クロリド等）、芳香族スルホニルクロリド（ヘンインス
ルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等
）、ジシクロへキシルカルボジイミド、トリフェニルホ
スフィンテトラブロモメタン、トリフェニルホスフィン
テトラクロルメタンなどが用いられる。

上記の溶媒、塩基、および脱水剤は化合物（Ｉｔ）およ
び化合物（１）の性質に応じて適宜選択して用いればよ
く、例えば化合物（１）として酸ハライドを使用すると
きは、先に例示した塩基を加えるのが好ましく、特に有
機塩基がよい、また化合物（ＩＮ）としてカルボン酸を
用いるときは上記の脱水剤を添加するか、またはハロゲ
ン化度化水素系溶媒（例えば、四塩化炭素など）中にト
リフェニルホスフィン等を混和したものを添加しておく
のが好ましく、化合物（ＩＩＩ）として酸無水物を用い
た場合は塩基の存在下に反応を行うのが好ましい。

化合物（Ｉ）においてＲ１が置換フェニルのときは、一
旦、目的化合物を得て、さらに置換基を導入したり、別
の置換基に置き換えるための反応に付したりすることも
可能である０例えば、ニトロ基を常法に従って還元して
アミン基とすることができる。

原料化合物（Ｉｔ）は次に示す方法により製造し得る。

ＪＬｕ化合　（１）の　造法Ａ　Ｒ１が水　のとき）以
下に第１工程から第４工程についてそれぞれ説明する。

亀エエ１ ５．８−ジヒドロ−５，８−メタノイソキノリン（ＩＶ
）［Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈａａ＋、　４９巻（Ｎｏ、１４
）、２５２７（１９Ｂ４）］を還元して５，６，７゜８
−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリン（Ｖ）を
得る工程である０本工程における還元反応は、例えば接
触還元［水素とニッケル系、プラチナ系、パラジウム系
、またはイリジウム系などの触媒；ヒドラジンとニッケ
ルなど］；酸−金属系還元［塩酸または硫酸と鉄、スズ
、または亜鉛；酢酸と鉄など］などを行い得る０反応は
メタノール、エタノール、インプロパツール等のアルコ
ール系溶媒、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ジク
ロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素系溶媒などの溶媒から各還元剤の性質に応じた
溶媒を用い、室温から加熱下の温度で、必要に応じて加
圧するなどして行えば数十分から数時間で完了する。

１主工１ ５．６，７．８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキ
ノリン（Ｖ）をＮ−オキシト体にする工程である。

化合物（Ｙ）を適当な溶媒中、冷却下の温度で過酸化物
を加えた後、冷却下の温度から室温にて数時間反応させ
ればＮ−オキシト体（Ｖｌ）が得られる１反応に用いら
れ得る溶媒としてはジクロルメタン、ジクロルエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪酸系溶媒、ジ
ブデルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の非プロトン性溶媒などが挙げられ、
用いる過酸化物の性質に応じて適宜選択して用いればよ
い、過酸化物としては、過酸化水素、ヒドロ過酸化エチ
ル、ヒドロ過酸化ｔ＠ｒｔ−ブチルなとのヒドロ過酸化
物；または過酢酸、過安息香酸、過フタル酸、ハロゲン
化過安息香酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸など）など
の過酸を用い得る。またヒドロ過酸化物を用いる場合は
適当な酸触媒を用いれば反応が促進辿れるこ七がある。

本工程は次の第３工程において求電子置換を円滑に進行
させるために実施きれる。ゆえにピリジン環に電子を供
与し、後に容易に脱離きれる基を有する化合物を得るこ
とが目的であるので、Ｎ−オキシト体（ＶＩ）を製造す
る方法を記載したが、上記の目的を達成し得るものであ
ればＮ−オキシト体（■ンに限定する必要はない。

亀王工１ Ｎ−オキシト体（■）をニトロ化して３−ニトロ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリ
ン（■）を得る工程である。

Ｎ−オキシド体（ＶＩ）と発煙硝酸または硝酸と硫酸の
混酸とを、溶媒の存在または不存在下に、室温から加熱
下の温度で数時間から数十時間反応許せれば化合物（■
）が得られる０発煙硝酸による反応の反応時間を短くす
ると３−ニトロ−５，６゜７．８−テトラヒドロ−５，
８−メタツインキノリンＮ−オキシトが得られるが、こ
の場合、適当な還元反応（例えば、トリフェニルホスフ
ィンまたはジデオリン酸エステルなどによる還元反応）
に付せば化合物（■）が得られる。

溶媒を用いる場合は、第１工程において用い得る溶媒を
同様に使月すればよい。

１土工１ ３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−
メタノイソキノリン（■）を還元して３−アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリ
ン（Ｉ、）を得る工程である。

本工程における還元反応は第１工程と同様に行えばよい
、即ち、接触還元［水素とニッケル系、プラチナ系、パ
ラジウム系、またはイリジウム系などの触媒：ヒドラジ
ンとニッケルなど］；酸−金属系還元［塩酸または硫酸
と鉄、スズ、または亜鉛；酢酸と鉄など］；アンモニウ
ムポリスルフィド（ＮＨ＝Ｓ！Ｈ）による還元［硫化水
素とアンモニウムなどコ；硫黄化合物による還元［硫化
ナトリウム、二硫化ナトリウムなどコ；水常化金属によ
る還元［水素化アルミニウムリチウムなど］を行い得る
０反応はメタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール系溶媒、ジプチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化羨化水素系溶媒などの溶媒から各還元剤の性質
に応じた溶媒を用い、室温から加熱下の温度で、必要に
応じて加圧するなどして行えば数十分から数時間で完了
する。

化合物（］ＶＩのうちＲ’がアルコキシである場合は次
のようにして製造される。

二亙工ｌ （式中、Ｒ１゛はアルコキシを表わす、）以下に第１工
程から第４工程についてそれぞれ説明する。

基１孟１ ７−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−
メタノイソキノリン（ａ　）　［Ｊ　、　Ｏｒｇ。

Ｃｈａｍ、　４９巻（Ｎｏ、　１４　＞、　２５２７　
（１９Ｂ　４　）コをＮ−オキシト体にする工程であり
、原料化合物（Ｉ［）の製造法Ａの第２工程と同様の反
応を行えばよい。

五主工１ ７−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−
メタノイソキノリンＮ−オキシト（ｂ）をニトロ化して
３−ニトロ−７−クロロ−５，６１７，８−テトラヒド
ロ−５，８−メタノイソキノリン（ｃ）を得る工程であ
り、原料化合物（Ｉ）の製造法Ａの第３工程と同様の反
応を行い得る。

基１盃鳳 化合物（Ｃ）を還元して３−アミノ−７−クロロ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタツインキノリ
ン（ｄ）を得る工程であり、原料化合物（ｆｆ＞の製造
法Ａの第４工程と同様の還元反応を行えばよい。

匙土工１ 化合物＜ｄ）の７位の塩素をアルコキシで置換して３−
アミノ−７−アルフキシー５，６．７．８−テトテヒド
Ｏ−５，８−メタノイソキノリン〈■、）を得る工程で
ある。

化合物（ｄ）とアルカリ金属アルコキシドとを加熱還流
下に数時間から数十時間反応させれば化合物（１１）が
得られる。

アルカリ金属アルフキシトはメタノール、エタノール、
プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブタノール、イ
ンブタノール、５ａｃ−フタノール、ｔａｒｔ−ブタノ
ール等のアルカリ系溶媒中のナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属として用いればよい。

なお、化合物（ａ）の代わりに７−ブロモ−５゜ｆｉ、
７．８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリンを
用いて第１工程から同様の反応を行うこ七もできる。

また、５．８．７．８−テトラヒドロ−５，８−メタツ
インキノリン（Ｖ）および７−クロロ−５，６，７，Ｂ
−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリン（Ｊｌ）
をそれぞれＣｂｉｃｂｉｂａｂｉｎ反応に付して対応す
る３−アミン化合物（１、）および（ｄ）を得ることが
できる。

本発明目的化合物（Ｉ）は製薬上許容される酸付加塩に
変換可能であり、これら酸付加塩も有効成分であり、本
発明に包含される。このような塩を形成し得る酸として
は、ハロゲン化水素＃（塩酸、臭化水ｌ！：酸など）、
硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、フハク厳、グルタル酸、ア
ジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン厳
、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸などを例示
し得る。

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る０例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与される。こ
れらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定
剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐
剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造移れる
。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロー
ス、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなど
がそれぞれ例示される。

化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療に使用する
場合、１日約１〜１００　ｍｇ／　ｋｇを１回または数
回に分けて経口的または非経口的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を挙げて本発明実
施の態様を明らかにする。

実施例、表、および参考例中で用いる略号はそれぞれ次
の意味を有するものとする。

Ｍｅ；メチル；ｆｌｔＨエチル；（−Ｐｒ：インブロビ
ルＨＭｅＯＨ：メタノール；ＣＨ＊Ｃ１＊ニジクロルメ
タンＨＣＨＣＩｓ：クロロホルム。

夾１亘ユ ３−ベンズアミド−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，８−メタノイソキノリンｆ−１の製造３−アミノ−５
，６，７，８−テトヲヒドａ−５，８−メタツインキノ
リンｌ工５０１ｍｇとピリジン０　、２　ｍｌをジクロ
ルメタン１０ｍ１に溶かし、室温で攪拌しながら塩化ベ
ンゾイル１．３３ｇを加え、１０分間反応きせる０反応
液を炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した後、減圧留去す
る。残渣にエタノール１０ｍ１．３５％塩酸１ｍｌ、お
よび水９ｍｌを加え、１時間還流後、減圧にてエタノー
ルを留去する。残りの水溶液を炭酸ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、ジクロルメタンで抽出後、乾燥浮せ、
きらに溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤：ベンゼン〈４）：酢酸エチル（
１））に付し、ジクロルメタン−ヘキサンより再結晶し
て標題化合物１１−１６２８ｍｇ（収率ニア６％）を得
る。

ｍ、ｐ、：１４２．５〜１４３．５℃。

元素分析 計算値（％）（Ｃ、＝ＨｗＮＩＯとして）：Ｃ，７７，
２５，Ｈ，６，１０，Ｎ、１０．６０実測値（％）：Ｃ
，７７，３１；Ｈ，６，１０；Ｎ、１０．５４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｓ： １．０〜２．０（ｍ、６Ｈ）、３．２゜３．３（ｍ、２
Ｈ）、　　　７．３−７．５゜７．８〜８．０（ｒｎ、
５Ｈ）。

７．６　（ｓ、Ｉ　Ｈ）、８．３　（１，Ｉ　Ｈ）。

叉１ヱしＬユエユ （式中、Ｒ″は前記と同意義である。）アミノ体（ＩＩ
　Ｉ）２ミリモル、ピリジン０　、２　ｍｌをジクロル
メタン５ｍｌに溶解し、室温下に攪拌しながらアミン体
（Ｉ、）の３倍モル量の酸クロリド＜ＩＩ［、）を加え
、１０分間反応させる０反応液を炭酸ナトリウム水溶液
にて洗浄後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタノール１
０ｎ＋１、濃塩酸１ｍｌ、および水９ｍｌを加え、１時
間還流後、減圧下にエタノールを留去する。残りの水溶
液をＪｊ！酸ナトナトリウム水溶液ルカリ性とし、ジク
ロルメタンで抽出後、乾燥させ、さらに溶媒を留去する
。残渣をローバー（Ｌｏｂａｒ　）カラム（展開剤：ベ
ンゼン（４）：酢酸エチル（１））にて分離してアミド
誘導体（■１）を得る。

実施例２〜１９までで得られる化合物に、ｌｌ−２〜ｌ
１−１９までの実施例番号と対応した化合物番号をつけ
る。

（以下余白） 罠轟遭ヱユ ３−（４−アミノベンズアミド）−５，６゜７．８−テ
トラヒドロ−５，８−メタノイソキノリンＩ＋　　２０
の製造 実施例９で得た３−（４−二トロペンズアミド）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリ
ンＩ＋−９４５０ｍｇを７０％酢酸水溶液２０ｍ１に溶
かし、５％パラジウム−炭素１００ｍｇを加えて、常圧
下、接触還元する０反応液から触媒を濾去し、酢酸を減
圧留去する。残渣を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、クロロホルムで抽出後、乾燥させ、きらに溶媒を
留去する。メタノールより再結晶して３００ｍｇの標題
化合物Ｉ、−２０を得る。

ｍ、ｐ、：２４５〜２４５．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）＋５’： ０．９〜２．０（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）−４
，０（ｂｒｏａｄ、ｓ、２Ｈ）　、　６．７　、７．７
　（２Ｘｄ、４Ｈ）、８．０（ｓ、ＩＨ）、８．２（ｓ
。

ＩＨ）。

Ｋｌ±１ユ （１）３−アミノ−７（エキソ）−メトキシ−５゜６．
７．８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリンＩ
、−１の製造 ３−ニドローア（エキソ）−クロロ−５，６゜７．８−
子トラヒドロー５．８−メタノイソキノリン（ｃ＋＞１
．２８ｇをメタノール１００ｇ＋１に溶かし、５％パラ
ジウム−炭素０．３ｇを加えて、常圧下に接触還元を行
う０反応液から触媒を濾去し、濾液にナトリウム５２３
ｍｇのメタノール５０ｆｆｉ１溶液を加え、−夜還流後
、減圧下にメタノールを留去する。残渣に水を加えクロ
ロホルム抽出後、乾燥移せ、ξらに溶媒を留去する。得
られた残渣をンリカゲルクロマトグラフィ−（展開剤；
アセトン）に付して標題化合物１．−１　１．０ｇを得
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）Ｓ　： １　５〜２．１（ｍ、４Ｈ）、３．２．３．４（ｍ。

３Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）。

６．３（ｓ、ＬＨ）、７．８（ｆｉ、１）（）。

（２）３−ベンズアミド−７（エキソ）−メトキン−５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノ
リンｌｌ−１ （以下余白） （１）で得た３−アミノ−７（エキソ）−メトキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノ
リンｌｔ−１５０７＋ａｇ％ピリジン２ｍｌ、ジクミル
メタン４ｍｌの混液を室温下に攪拌しながら塩化ベンゾ
イル７４９ｍｇを加え、１０分間反応きせる１反応液を
炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を減圧留去する
。残渣にエタノール１０ｍ１、濃塩酸１ｍｌ、および水
９０１１を加え、１時間還流後、減圧下にエタノールを
留去する。残りの水溶液を炭酸ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、ジクロルメタンで抽出後、乾燥させ、さら
に溶媒を留去する。残渣をローパー（Ｌｏｂａｒ　）カ
ラム（展開剤：ベンゼン（４ン：酢酸エチル〈１ン）に
て分離して標記化合物Ｉ２−１　５９７ｍｇ（収率ニア
６％）を得る。

ｍ、Ｐ、：１５９〜１６０℃（ジクロルメタン−ヘキサ
ンより再結晶）。

ＮＭＲＣＣＤＣＩＩ）８： １．６〜２．１（ｍ、４Ｈ）、３．３（６Ｈ）。

７．４〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．８〜８．０（ｍ。

２Ｈ）、７．８（８，ＩＨ）、８．２（Ｓ、ＩＨ）。

龜ま贋ユ （ＩＶ）　　　　　　　　　　＜１／）（■）　　　　
　　　　　　（［、） （１）　　５，６，７．８−テトラヒドロ−５，８−メ
タノイソキノリン（Ｖ）の製造 ５．８−ジヒドＣ７−５．８−メタノイソキノリン（１
％’＞［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　４９巻、（Ｎｏ、
１４）。

２５２７（１９８４）］７５０＋ｎｇをメタノール２０
ｍ１に溶かし、５％バランウム〜炭素１００■を加えて
、常圧下に接触還元を行う０反応後、触媒を濾取し、濾
液からメタノールを減圧留去し、残渣を蒸留して標題化
合物（Ｖ＞７２０ｍｇ（収率：９５％）を得る。沸点二
８５°Ｃ（２ｍｍＨｇ）　。

元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，、Ｎとして）：Ｃ，８２，７
２、Ｈ，７，６４；　Ｎ、９．６５実測値（％）：　Ｃ
，８２，９７、Ｈ，８，０６。

Ｎ、９．６１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）ε： １．０〜２．２（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）。

７．１（ｄ、ＩＨ）、８．３（ｄ、ＩＨ）、８．４（ｉ
、１）ｆ）。

（２）　　５，６，７．８−テトラヒドロ−５，８−メ
タノイソキノリンＮ−オキシト（■）の製造５．６，７
．８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリン（Ｖ
）７２０ｍｇをクロロホルム３０ｍ１に溶かし、水冷下
撹拌しながら８０％ｍ−クロａ過安息ＩＦｌ１１．６０
ｇを加え、室温にて１時間反応する０反応液を炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄後、乾燥し減圧にてクロロホルムを
留去すれば７１０ｍｇ（収率：９７％）のＮ−オキシト
体（■）を得る。

元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ・２Ｈ８０として）：
Ｃ，６０，８９；　Ｈ，７，６７；　Ｎ、７．１０実測
値（％）：Ｃ，６０，６６；Ｈ，７，６８ＨＮ、７．０
５゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）＆： １．０〜２．１　（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）。

７．１（ｄ、ＩＨ）、７．９５（ｄ、ｄ、ＩＨ）。

８．０５（ｄ、ＩＨ）。

７（エキソ）−クロロ−５、６、７，、８−テトラヒド
ロ−５，８−メタノイソキノリン（ａｌ）を同様の反応
に付せば７（エキソ）−クロロ−５゜６．７．８−テト
ラヒドロ−５，８−メタノイソキノリンＮ−オキシト体
（ｂｌ）を得る。

Ｎ−オキシト体（ｂ、）の分解点＝１７９〜１８０℃。

（３ン　３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，８−メタノイソキノリン（■）の製造５．６，７．
８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキノリンＮ−オ
キシト（ＶＩ）１１．１０　ｇに発煙硝酸（ｄ＝　１．
５　）　７０ＩＩ１１を加え、密栓コルベン中、７０°
Ｃで一夜攪拌する０反応液を氷水中へ流し込み、固体炭
酸ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽
出する。抽出液を乾燥し、減圧にてクロロホルムを留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：ベンゼンー酢酸エチル）に付して、８．２５ｇ（
収率：６３％）のニトロ体（■）を得る。

ｍ、ｐ、：　８１．５〜８２．５℃。

元素分析 計算値（％）　（ｃ　＋　Ｄ　ＨＩ　Ｉ　Ｎ　ｊｏ　ｊ
として）：：　Ｃ，６３，１５、Ｈ，５，３０、Ｎ、１
４．７３実１５［１イ直（％）：　　Ｃ，６３，７１：
　　Ｈ，５，２７。

Ｎ、１４．７７゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　： １．０〜２　３（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）。

８．１（ｓ、ＩＨ）、８．４（ｓ、ＩＨ）。

７（エキソ）−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，８−メタノイソキノリンＮ−オキシド（ｂｌ）を
同様の反応に付せば、３−ニドローア（エキソ）−クロ
ロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイ
ソキノリン（ｃ＋ンを（弄る。

化合物（ｃ＋）のｍ、ｐ、：　１１２〜１１４℃。

（４）３−アミノ−５，６，７，８〜テトラヒドロ−５
，８−メタノイソキノリン（１１）の製造３−ニトロ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノイソキ
ノリン（■）４１０ｍｇをメタノール２０ｍ１に溶かし
、５％パラジウム−炭８５０ｍｇを加えて常圧にて接触
還元する０反応液から触媒を濾去し、メタノールを減圧
留去する。残渣をエーテルより再結晶して標題化合物（
Ｉ、）３２０ｍｇ（収率：９３％）を得る。

ｍ、ｐ、ニア９〜８０°Ｃ０ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、として〕Ｃ，７４，９
６，Ｈ，７，５５，Ｎ、１７．４９実測値（％）：　Ｃ
，７５，２３、Ｈ，７，７６。

Ｎ、１７．５１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．０〜２．０（ｍ、６Ｈ，＋　、３．２（ｍ、２Ｈ）
。

５．１（ｓ、２Ｈ）、６．４（＠、ＩＨ）、７．７（ｓ
、ＩＨ）。

１亙１ ３−ベンズアミド−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，８−メタノイソキノリン・・・・２５ａ＠乳糖　　　
　　　　　　　　　　・・・・１００ｍｇ小麦粉でんぷ
ん　　　　　　　　・・・・・・１５ｆｆ＠ゼラチン　
　　　　　　　　　　・・・・・・・・５ａ＠ステアリ
ン酸マグネシウム　　　ニニニニＭ計　　１５０ｍｇ 以上を充填してカプセル剤とする。

ハ０発明の効果 ２４時間絶食したＳＤ系雌雄性ラット体重＝２６０〜２
９０ｇ）を金網拘束ストレスケージに入れ、２３℃の水
中に胸部まで浸漬した。７時間後に動物を殺し、胃を摘
出、切開し、腺胃部に発生した潰瘍の長さの総和を求め
、対照群と比較して潰瘍発生抑制率を算出した。被験化
合物は５％アラビアゴム懸濁液として、ストレス負荷の
３０分前に経口投与した。

厳象±澄ｊ 結果の表中に示す化合物番号は実施例番号に対応する。

（以下余白） 綾羞 （以下余白） 例　２　インドメタシン潰　に対する作用２４時間絶食
したＳＤ系雌雄性ラット体重：２００−２２０ｇ）にイ
ンドメタシン３０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、７時間後に
胃を摘出し創見した。

腺胃部に発生した潰瘍の長さの総和を求め、対照群と比
較して潰瘍発生抑制率を算出した。被験化合物は５％ア
ラビアゴム懸濁液として、インドメタシン投与の３０分
前に経口投与した。

東簾生皇舊 結果の表中に示す化合物番号は実施例番号に対応する。

（以下余白） 複重 上記の実験より得られた結果から、本発明目的化合物（
Ｉ）は、すぐれた抗潰瘍作用を示すことがわかった。ゆ
えに化合物（Ｉ）は潰瘍の治療、予防、再発藺止などの
目的で用い得ると言える。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアルコキシ、Ｒ＾２はアル
   キル、シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフ
   ェニルをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその酸付加塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアルコキシ、Ｒ＾２はアル
   キル、シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフ
   ェニルをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその酸付加塩を含有することを
   特徴とする抗潰瘍剤。