JPS6112A - 混合粉砕物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は難溶性結晶薬物の溶出速度および吸収速度を上
昇させるための混合粉砕物に関する。

従来の技術 従来、難溶性薬物の吸収改善を目的として、■易溶性の
水溶性塩の形に変換したシ、■粉砕等によシ粒子径を小
さくしたシ、■β−１，４グ〃カンとの混合粉砕を行っ
たシする試み〔特公昭５４−２９５６５８公報、ジャー
ナμ・オプ・ファーマコキネテイクス・アンド・パイオ
ファ−マンニーティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａａｎ６　Ｂｉｏｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃｓ　）第２巻、第４８７−４９３頁、
１９７４年〕が報告されている。

発明が解決しようとする問題点 上記従来技術はいずれも問題点があシ、実用上満足しう
るものとは言い難い。たとえば、■酸溶性薬物を水に溶
解しやすい水溶性塩の形に変換する方法は、薬効の変化
を伴うことが多く、また、すべての難溶性薬物を副作用
が少なく、薬効の高い水溶性塩に変換しうるものではな
い。また、■難溶性薬物を粉砕等によシ粒子径を小さく
する方法は、一般には溶解性が上がシ、吸収が改善され
ると言われてはいるものの、実際にはまだ不充分な場合
が多く、さらに製剤工学的見地からも思わしくない点が
少なくない。すなわち、薬物単独系の粒子に機械力を加
えて粒子を微粉化する場合、粉砕効率は一般的に悪く、
長い粉砕時間を要し、さらに薬物の種類によっては長時
間の粉砕による粉砕中の発熱で変質をきたすものもある
。さらに、■難溶性薬物とβ−１，４グρカンとの混合
粉砕により、薬物を非晶質化し、吸収を向上させようと
する試みについては数多く報告されてはいるというもの
の、当該方法においては薬物を非晶質化させるために要
する添加剤（β−１，４グ〃カン）の比率〔添加剤／（
添加剤＋薬物）〕が８０〜９０％と高く、薬物の高単位
投与が必要な場合には当該方法を用いるのは不適である
。さらに振動ミ〃で数時間程度の粉砕が必要であり、し
たがって操作に多大な労力を要する。

問題点を解決するための手段 本発明者らは難溶性結晶薬物の吸収改善を目的として鋭
意検討し、難溶性結晶薬物と吸着剤との混合粉砕物に関
する特許出願を既に行っている〔特願昭５８−１１７９
０６号（昭和５８年６月２８日付出願）〕が、さらに研
究を進めて該小瓶１明細書において一切言及のないイソ
フラボン骨格を有する難溶性結晶薬物に同じ手法を応用
することによシ当該薬物の吸収改善をきわめて顕著に向
上させりる本発明を完成した。

すなわち、本発明はイソフラボン骨格を有する難溶性結
晶薬物と吸着剤との混合粉砕物に関する。

本発明で用いられるイソフラボン骨格を有する難溶性結
晶薬物としては、水難溶性結晶のイソフラボン骨格を有
する薬物であるが、とシわけ式〔式中、Ｈｌ、ＨＰ！お
よびＲ３はそれぞれ水素、ヒドロキシ、アμコキシ、ア
ヲルキ〜オキシ、アシ〃またはアルキμを示し、Ｒ４，
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、アμコキシ、アルキρ、アミノ、ニトロ、アリ〃また
はアμキルスルホニルオキＶを示し　Ｒ７は水素、ヒド
ロキシ、アμコキシ、ア〃キμ、カルボキシμまたはア
ルコキシカ〃ボニ〃を示す〕で表わされる化合物があげ
られる。場合によっては二種以上の薬物を同時に混合粉
砕に用いることもできる。

上記式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３で表わされるア
ルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、
ペキンμオキシなどの次素数１〜６程度のアルコキシが
めげられる。該アルコキシ基はたとえばカルボキシ、低
級（Ｃ□−４）アルコキシカルポニＡ／（例、メトキシ
カルボニμ。

エトキシカμポニｌｖ）、力μバモイ／Ｌ／、Ｎ−（低
級（Ｃ１−４）アルキル〕力〃バモイ／Ｌ／（例、Ｎ−
メチルカ〃パモイＡ／）、Ｎ、１１−（ジ低級（ｃｌ　
４）ア〜キ〃〕力〃バモイｌｖ（例、Ｎ、１１−ジメチ
ルカμパモイ／Ｌ／）、ヒドロキシ、低級（ｃｌ４）ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、Ｎ−（Ｎ。

Ｎ−ジ低級（Ｃ１−４）ア〃キμアミノ〕エチルカルバ
モイ〃〔例、（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルカ〃パ
モイμ〕、ピペリジツカ〜ボニル、モルホリノカルボニ
〜、〔ジ（ｃｌ４）アルキルコアミノ（例、ジメチルア
ミノ）などの基でＷＲ換されていてもよい。該置換アル
コキシ基としてはたとえば力μボキシメトキシ、メトキ
シカルボニ〜メトキシ、エトキシカｐボニμメトキシ、
カルボキシエトキシ、（Ｎ−メチル力〃パモイ／Ｉ／）
メトキシ、（ｌｉ、Ｎ−ジメチル力μバモイ／Ｌ／）メ
トキシ、ピペリジノカルボ＝ρメトキシ、モルホリノカ
〃ボニμメトキシ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）力〃
パモイμメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ジメ
チルアミノエトキシ、１−カルボキシエトキシ、１−エ
トキシカ〃ボニμエトキシ。

１−エトキシカルボニルプロポキシなどの基があげられ
る。

Ｒ１，Ｒ２またはＲ３で示されるアフ〜キμオキシ基と
してはたとえばベンジルオキシなどのフェニル低級（ｃ
ｌ　４）アルコキシ基があげられ、該フェニル低級アル
コキシ基のフェニμ基はたとえばハロゲン（例、塩寺）
、アミノで置換されていてもよい。かかる置換フェニル
低級アルコキシ基としてはたとえば、４−クロロベンジ
ルオキシ、４−アミノベンジルオキシなどの基があげら
れる。

１１、Ｒ２またはＲ３で示されるアシルオキシ基として
はたとえば３−エトキシカ〃ボニ〜プロピオニルオキシ
、３−エトキシカルポニμアクリロイルオキシなどの低
級（Ｃ１−４）アルコキシカ〃ボ二〃で置換された低級
（ｃｌ４）アμカノイ〃オキシもしくはア〜ケノイμオ
キシ基があげられる。

１１、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６またはＲ７で示
されるア〃キμ基としてはたとえばメチ〃、エチル、プ
ロピ／Ｌ／、ブチμなどの炭素数１〜４程度のアμキμ
基があげられる。

Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６またはＲ７で示されるアルコキシ基と
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどの炭素ａ１−４程度の７μコキシ基が
あげられる。

Ｒ４，Ｒ５またはＲ６で示されるハロゲンとしてはフッ
素、臭素、塩素などがあげられ、Ｒ４，Ｒ５またはＲ６
で示されるアリｙ基としてはたとえばフエニ／Ｌ’基が
あげられ　Ｒ４，Ｒ５またはＲ６で示されるアルキμス
μホニルオキシ基としてはたとえばメチμスμホニルオ
キシなどの低級（Ｃ１−４）ア〜キルスρホニμオキシ
基があげられる。

Ｒ７で示されるア〜コキシカμボニルＭ、！：してはた
とえばメトキシカμポニμ、エトキシカルボニルなどの
低級（Ｃ１，）ア〃コキシカｐボニｚｔ４があげられる
。

式（Ｉ）で表わされる化合物を具体的に開示すると、 ■２−カルボキシー７−ニトキシカμボニ／ｌ／−３−
フエニ／Ｌ’−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン■２
−エトキシカ〜ポニ／Ｉ／−５，７−シヒドロキシー３
−フェニ／＆−４Ｈ−１−ベンゾピフン−４−オン ■７−二トキシー３−フエ＝／Ｌ’−４１１１−１−ベ
ンゾピラン−４−オン ■５．７−ジしドロキシ−３−フ工ニ／ｌ／−４Ｈ−１
−ペンゾビフンー４−オン ■７−ニトキシー２−エトキシカμボニＡ／−５−ヒド
ロキシ−３−フエニ／ｌ／−４Ｈ−１−ペンゾビフンー
４−オン ■７−ニトキシカμボニμメトキシ−２−メチル−３−
フエニ／Ｌ’−４１−１−ベンゾピラン−４−オン ■７−エテニρオキシカ〜ボニ〜メトキシ−２−メチ／
Ｌ／−３−フエニＡ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ■７−カμバモイ〃メトキシー２−メチ／Ｌ’−３−フ
エニｌｖ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン■７−（
Ｎ−メチμカルパモイ／Ｌ／）メトキシ−２−メチ／Ｌ
’−３−フエニ／／−４１１−１−ベンゾピラン−４−
オン ［相］７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイＩ′ｖ）メト
キシ−２−メチ／ｌ／−３−フエ二ＩＩ／−４Ｈ−１−
ペンゾビフン−４−オン ０７−ビペリジノカ！ボニルメトキシ−２−メチ／ｌ／
−３−フエニ／ｌ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ［株］７−モルホリノカμポニμメトキシ−２−メチＩ
Ｖ　−３−７ｘ、＝ｌＶ　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン ＠７−（Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチｐアミノエチ／Ｉ／）カ
ルバモイル〕メトキシー２−メチ／Ｉ／−３−フエニＡ
／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン＠７−ニトキシ
カルポ二μメトキシ−２−メチρ−３−（４−クロロフ
ェニル）　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ０７−ニトキシカルポニ〃メトキシー２−ググ・／シー
３−フエニ／Ｉ／−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン ［相］７−ニトキシカ〃ポニμメトキシ−２−メチル−
３−（４−アミノフエニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ペンゾビ
フンー４−オン Ｃ７−ニトキシカ〃ボニμメトキシー３−フェニル−４
Ｈ−１−ペンゾビヲンー４−オン［相］７−カμバモイ
〜メトキシ−３−フエニ／Ｌ’−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン ０７−ニトキシカμボニμメトキシ−３−（４−クロロ
フエニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ０７−ニトキシカμボニμメトキシ−３−（ｐ−トリＡ
／）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンＣ７−ニトキ
シカルボニμメトキシ−２−メチル−３−（ｐ−）す／
Ｉ／）−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン ０７−ヒドロキシ−３−フェニルシー４Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン−４−オン ｏ７−イツデロポキシー３−フエニ／ｌ／−４１−１−
ペンゾピフンー４−オン ０７−ヘキＶ／Ｉ／オキシ−３−フエ二μｍ４Ｈ−１−
ベンゾピランー４−オン ＠７−ベンジμオキシー２−メチ／ｌ／−３−フエニ／
Ｉ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［相］７−（
４−クロロベンジ／Ｉ／）オキシ−３−フ二二／Ｌ’−
４Ｂ−１−ペンゾピヲン−４−オン＠７−（４−ニトロ
ベンジ／Ｉ／）オキシ−２−メチｌｖ−３−７Ｃ：：／
Ｉ／−４１１−１−ベンゾピラン−４−オン ［株］７−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−フエニＡ
／−４１−１−ペンゾビヲン−４−オン０７−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフエニμ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン［株］３−フェニルー４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン Ｏ２，７−ジヒドロキ！／−３−（３ｅ　４−ジヒドロ
キシフエニμ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ［相］ｓ　、　７−＝７ヒドロキシー３−（４−ヒドロ
キシフエニ／Ｌ／）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン０５．６−シヒドロキシー７−メトキシー３−（５−
ヒドロキＶ”’−３＋　４−ジメトキシフエ＝ｌｖ）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン Ｏ２、５、６、７−チトラメトキシー３−（３゜４−ジ
メトキシフエ＝ＩＶ）−４Ｈ−１−ペンゾピヲンー４−
オン ［相］７−（２−エトキシカμボニｙエトキシ）−２−
メチ／Ｌ’−３−（３，４−ジメトキシフエニ／Ｉ／）
−４１−１−ペンゾビフンー４−オン ［有］フー（２−エトキシエトキＶ）３−フェニル−４
ト」−ペンゾビフンー４−オン ０７−ヘキ３／Ａ／オキシ−２−メチ／Ｌ／−３−フエ
ニＡ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン０７−ニト
キシカμポニ〜メトキシ−３−（４−ヒドロキシフエ＝
Ａ／）−４Ｈ−１−ペンゾピヲンー４−オン ０７−カμボキシメトキシ−３−（４−ヒドロキシフエ
ニＡ’）　−４）１−１−ベンゾピラン−４−オン ＠７−（３−エトキＶカμボニ〃プ９ピオニμオキシ）
−３−（４−ヒドロキシフｚ＝ｌｖ）−４ｎ−１−ペン
ゾピヲンー４−オン ０７−（ａ−エトキシカ〃ボニμアクリロイμオキシ）
−３−（４−ヒドロキシフェール）−４Ｈ−１−ペンゾ
ビフンー４−オン ［株］７−（２−ジメチ〃アミノエトキシ）−３−（４
−ヒドロキシフエ＝り−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−
オン ＠７−（１−エトキシカμボニμプロポキシ）−３−（
４−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）−４ａ−ｔ−ペンゾビフ
ンー４−オン ＠７−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニル）−４
）１−１−ベンゾピラン−４−オン［相］５．７−ジメ
チρ−３−（４−メトキシフェニ／Ｌ／）−４ｘ−ｘ−
ベンゾピラン−４−オン［相］５−ヒドロキシ−７−メ
チＩｖ−３−（４−ヒドロキシフエニ／Ｌ’）−４Ｈ−
１−ペンゾビフンー４−オン ＠７−ヒドロキシー５−／チ／Ｉ’−３−（４−１＝ド
ロキシフエニＡ’）−４１１−１−ベンゾピラン−４−
オン ０５−ヒドロキシ−７−メチ／７−３−（３−クリロフ
エニ／Ｌ’）−４■−１−ペンゾピヲンー４−オン ［相］５．７−！／メトキシ〜３−（３−クロロフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［株］ｓ　、
ｒ−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニｌ’）−
４Ｈ−１−ペンゾビヲンー４−オンｏ５，７−シヒドロ
キシー３−（４−フルオロフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンＯ５，７−シヒドロキシー３−
（４−プロモフェ二／’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン［株］５．７−シヒドロキシー３−（４−二ト
ロフェニＩＬ’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
＠５．フーシヒドロキシー３−フエニＡ／−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン Ｏ５，７−シヒドロキシー３−（４−ビフェニり−４Ｈ
−１−ペンゾビッンー４−オン ［相］５．７−ジヒドロキＶ−３−Ｃ４−メチ〜スμホ
ニμオキシフェニり−４ｍ−ｘ−ペンゾビフンー４−オ
ン ０２−工（キシカ〜ボニ／ｌ／−７−エー・キシ力ルポ
ニ〃メトキシー３−フエニ１ｖ−４Ｈ−１−ペンゾピフ
ンー４−オン ０２−力μホキシーツ−力μボキシメトキシ−３−フエ
ニ／Ｉ／−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン９５　、
７−ビス（エトキシカルボニμメトキシ）−２−工）キ
シカ〃ボ＝１％／−３−フエニ／ｌ／−４１（−１−ペ
ンゾピフンー４−オン ｅ２−エトキシカμボニ／Ｌ／−７−（１−エトキシカ
ルボニルエトキシ）−３−フエニ７ｓｚ−４ｕ−１−ベ
ンゾピツン−４−オン ０７−イツデｐボキシ−３−（４−とドロキシフ工＝／
ｌ／）−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン〔融点：１
８４−１８５ｔｌ；） ＠７−（１−力！ボキシエトキシ）−３−フエニ／Ｌ／
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン〔融点＝２２３℃
〕 ＠７−（１−力μボキシエトキシ）−３−（４−Ｌドリ
キシフエニ／Ｉ／）−４Ｈ−１−ペンノビフン−４−オ
ン〔融点：２０１−２０２℃〕＠１７−（１−力ｙボキ
シエトキシ）−３−（３−ヒドロキシフエニＡ’）−４
Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オン〔融点：２１８−２１
９℃〕などの化合物があげられる。

上記化合物■〜０はたとえば米国特許３３５２７５４号
公報、英国特許公開９５３９７８号公報、フランス医薬
特許１０６５号。特公昭５４−１３３９１号公報、特開
昭５９−４６２１７号公報、特開昭５３−５３６５７号
公報、特公昭４７−３２０７４号公報、特開昭５２−５
７１８２号公報、ベルギー特許２１９０４１１号公報等
の文献に記載された公知化合物である。化合物Ｏ−Ｏは
骨粗婁症治療剤として有用な化合物である。

化合物ＯならびにＯ−Ｏの製造法および骨粗震症治療剤
としての用途はそれぞれ特願昭５８−１６３９１４号（
出願口：昭和５８年９月５日）。

特願昭５８−２４２７７９号（出願臼：昭和５８年１２
月２１日）に記載されている。

本発明で用いられる吸着剤としては如何なる吸着剤を用
いてもよいが、使用される吸着剤が少量で済み、粉砕時
間が短くて済む点からメタノ−〃吸着法によるメタノ−
！吸着量が０．１５６１１３７９以上のものが好適であ
る。具体的にはたとえば活性賊、活性白土、シリカ、合
成吸着樹脂、活性アルミナなどの安全な吸着剤があげら
れ、これらの吸着剤の一種または二種以上を混合したも
のを用いてもよい。雉溶性結晶薬物、粉砕に用いる装置
。

吸着剤の添加比率、粉砕時間にもよるが、メタノール吸
着ｆｋ　０．１５　ｅＫ５／ｑ　〜ｔ　ｓ　Ｏｃｓ’／
ｑ　ｏ吸着剤を用いるのが好ましい。

メタノ−μ吸着法は活性炭、シリカゲル、アμミナ、シ
リカアμミナなどの多孔質材料の細孔分布測定に用いら
れる方法の一つである。本発明においては相対圧α９３
７．測定温度２５しの条件下での吸着剤１ｇ当たシのメ
タノール吸着量−）〔液体換算〕をメタノール吸着法に
よるメタノ−μ吸着量（３３／ｌと定義する。メタノー
ル吸着量の測定に使用される装置は、石英スプリングに
吸着剤をつるしたところにメタノ−μと窒素との混合ガ
スを流して重量変化を直接ａｌｌ定するスプリング式の
買置法の自動吸着量測定装置、フィードバックコイル付
きの差動トランスを用いて重量変化を記録させる自動吸
着量測定装置などの公知の装置があげられるが、多孔質
材料の細孔分布測定の方法の一つである窒素吸着法に使
用される装置を用いてメタノ−μ吸着量を測定すること
もできる。

吸着剤の添加比率〔吸着剤／（吸着剤＋難溶性結晶薬物
）〕は通常約２０〜６０．％（Ｗ／Ｗ）であシ、好まし
くは約３０〜５０％である。

粉砕に用いる装置は本発明における混合粉砕を達成でき
るものであれば如何なる装置を用いてもよいが、振動ミ
ルなどを用いて粉砕するのが好ましい。

混合粉砕時間は難溶性結晶薬物および吸着剤の種類、粉
砕に用いる装置、吸着剤の添加比率にもよるが、粉末Ｘ
線回折測定を行なって結晶性物質に特有な回折ピークの
存在を認めなくなる程度まで粉砕を行えばよく、通常的
３０秒〜約１時間程度である。

混合粉砕に用いる難溶性結晶薬物および吸着剤はそれぞ
れを混合して粉砕しても、また、それぞれを粉砕した後
、混合して混合粉砕にかけてもよい。

作用 本発明で得られる混合粉砕物においてイソフラボン骨格
を有する薬物は非晶質化されておシ、したがって薬物の
溶出速度ならびに吸収速度、特に経口投与における吸収
速度が著しく上昇する。

本発明の混合粉砕物はそれ自体で用いることもできるし
、また他に薬理学的に許容される一種または二種以上の
適当な担体、賦形剤その他と混合し、粉末、顆粒、錠剤
、丸剤、カプセル剤、軟膏などの製剤として対応する疾
患に対し、大またはその他の動物に経口的または経皮的
に投与する仁とができる。

実施例 実施例１ ２ｇのアエロジμ■（ＡＥｊＲＯ３Ｔ、Ｌ）　（超微粒
子無水シリカ）〔日本アエロジル株式会社〕と２９０７
−イソプロポキシ−３−フエニμｍ４Ｈ−１−ペンゾピ
ツンー４−オンをステンレス製振動ミＩ〔スペックス社
製〕に封入（内容積５０ＣＣＩボ一〃数２個、ボール径
２．．７ｆｆ！ｌ１１）シて１０分間混合粉砕を行った
。

実施例２ ２ｆの活性炭〔和光純薬工業株式会社〕と２ｇの７−イ
ツプロデキシー３−フエニ／Ｌ’−４Ｈ−１−ペンゾビ
ツンー４−オンを用いて実施例１と同様に３分間混合粉
砕を行った。

実施例３ ２ｇの活性白土〔和光純薬工業株式会社〕と２９の７−
イツプロボキシー３−フエニＡ／　−４Ｈ−１−ペンゾ
ビヲンー４−オンを用いて実施例１と同様に３０分間混
合粉砕を行った。

実施例４ ２ｇの活性７μミナ〔和光純薬工業株式会社〕と２ｆの
７−イツグロボキシー３−フエ二μｍ４１１−１−ペン
ゾピフンー４−オンを用いて実施例１と同様に６０分間
混合粉砕を行った。

発明の効果 試験例１ 実施例１で得たアエロジルと７−イツプロボキシー３−
フエニ／ｌ／　−４）１−１−ベンゾビラン−４−オン
の混合粉砕物４０１１１を内容８’Ｊ　１０００　ｔｇ
ｌのビーカーに入れ、５０％メタノ−／Ｌ’９００がｊ
を注いだ後、３７±０，１℃に調整した恒温槽中で一定
回転速度で攪拌棒を回転させ、一定時間毎にサンプリン
グを行った。

採取液砿アエロジμを除くためにガラスフィｆｉ／ター
で濾過した。得られた炉液中の７゛−イソプロポキシ−
３−フエニ／Ｌ’−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の定量は日立１２４型Ｕ、　Ｖ、スペクトロフォトメー
ターを用い、２４８　ｎｍの波長吸収を測定し、検量線
法によシ算出して７−イツプロボキシー３−フエニ／Ｌ
／−４Ｈ−１−ペンゾピフンー４−オンの溶出量を求め
た。

一方、７−イツデロポキシー３−フエニ／ｌ’−４ｕ−
１−ベンゾビラン−４−オン（２ｇ）とアエロジ／Ｌ’
（２１Ｆ　）とを混合したもの（物理的混合物）に対し
て上記と同様な試験を行い、７−イツプロボキシー３−
フ二二Ａ／　−４Ｈ−１−ペンノビフン−４−オンの溶
出量を求めた。

両者の結果ｌ第１表に示す。

第１表 第１表から明らかなように、混合粉砕物は物理的混合物
に対し、速やかな溶出がみられる。

試験例２ 実施例１で得たアエロジルと７−イソプロポキシ−３−
フエニ／Ｌ／−４１１−１−ベンゾビラン−４−オンの
混合粉砕物４００１ｑをビーブμ大（４頭）ニ経ロ投与
し、７−イソプロポキシ−３−フエ二／Ｌ’　−４Ｈ−
１−ペンゾピフンー４−オンの主要代謝物である７−ヒ
ドロキシ−３−フエニ／ｖ−４Ｈ−１−ペンゾビヲン−
４−オンのプラズマ濃度を液体クロマトグラフィ−（島
原製作所）を用いて検量線法によシ定量しだ。

一方、７−イソプロポキシ−３−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン２００Ｍｇをピーグル犬（４頭
）に経口投与し、上記と同様な方法によシ、７−ヒドロ
キシ−３−フエニ／ｌ／−；ＩＨ−１−ペンゾピフンー
４−オンのプラズマ濃度を定量した。両者の結果を第２
表および第１図に示す。

第２表 第２表および第１図から明らかなように混合粉砕物は単
味に対し、血中濃度曲線下面ｉ（Ａ、Ｕ、Ｃ，）が約３
倍である。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例２で得られた７−ヒドロキシ−３・−フ
二二／Ｌ’−４Ｈ−１−ベンツ゛ビフン−４−２十ンの
ピーグル人血漿中濃度曲線であυ、ｎ−−−０は混合粉
砕物の、・−一一一・は７−イソプロポキシ−３−フエ
ニ／Ｌ’−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン単味の、
各経口投与後のピーグル人血漿中の濃度曲線を示す。 ＄１圀 時間　（時間） 手　続　補　正　書（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第＋１８６９７　　□２、発明の名称 混合粉砕物 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武田薬品工業株式会社代表者　　　倉　　林　
　育　　四　　部４、代理人 住　　所　　大阪市淀川区十三本町２丁目１７番８５号
武田薬品工業株式会社大阪工場内 ６、補正の内容 （１）　　明細書第４頁第６〜７行の「アシμ」を「ア
シμオキシ」に訂正する。 （２）明細書第２２頁第５〜９行の「第１表」を下記の
記載に訂正する。 ｒ　　　　　あ　、。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イソフラボン骨格を有する難溶性結晶薬物と吸着剤との
   混合粉砕物。