JPS6111054A - 血液浄化システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血液中の有害物質を選択的に除去する薄液浄化
システムに関する。

［従来の技術］ 最近難治性疾患の治療に血漿交換療法が臨床応用され効
果を挙げつつある。しかしこれは血漿成分をすべて除去
し、新鮮血漿、血漿製剤、アルブミン等の補充液を補充
するもので、血漿中の有効成分を回収できないことのみ
ならず、補充液としての血漿あるいは血漿製剤の不足、
血清肝炎やアレルギーの発生等多くの問題が指摘されて
いる。

このため血球を分離した血漿から膜分離により病気原因
となる高分子物質（以下有害物質という）を除去しよう
とする方法として二段分離法や低温濾過法が考案されて
いる。しかし膜の微細孔の孔径によって有害物質のみを
選択的に除去することはそれぞれの病気によって有害物
質の分子量が異なること、孔径を所定の大きさのみのも
のにするようコントロールすることが非常に困難なこと
から限界がある。またこれらの方法は血漿分離と血漿分
画の二種のフィルターを必要とし、かつ、これらのフィ
ルターは通常使い捨てであり、そのため高価になるとい
う欠点がある。

一方、有害物質を吸着剤を用いて除去する方法も検討さ
れ肝不全に活性炭を用いる方法等が一部実用化されてい
る。これにより意識障害の改善等が報告されているが、
効果としてはまだ充分とは言えず、救命率も低いといわ
れている。

また、最近免疫関連疾患について抗原抗体反応や補体結
合等の物理化学的相互作用を利用したアフィニティタイ
プの吸着剤が検討されている。例えば特開昭５７−１２
２８７５号には不溶性坦体に疎水性アミノ酸またはその
誘導体が結合されてなる吸着剤により免疫グロブリン等
を除去する方法が開示されている。この方法は免疫関連
疾患の血液浄化には有効であるが、その吸着効率が充分
でないため、一般に吸着治療の回数を多くする必要があ
る。また、血液を直接これらの吸着剤に潅流すると溶血
や血栓の生成等種々の障害を生ずる。

このため通常は海漿分離フィルターを用いて崩球と血漿
を分離した後血禁のみを吸着剤で処理し、有害物を除去
して、血球と浄化された血漿とを体内に戻す方法がとら
れており、上記二段分離法と同様の経済的問題がある。

また、特公昭５５−７２６０号には炭素繊維の層を内蔵
した中空糸膜を用いて人工透析を行ない血液中の老廃物
を除去する方法が示されているが、この方法は尿組成物
、クレアチニン等の低分子物質のみを除去するものであ
って中分子量や高分子量の有害物質を除去することはで
きない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は血液中の有害物質を１回の濾過によって選択的
に除去することにより簡便に、かつ、血液中の有用成分
の損失をおさえた血液浄化システムを提供することを目
的とする。

［問題を解決するための手段］ 即ち、本発明の要旨は微細孔表面が血漿中の有害物質を
吸着する特性を有し、実効膜厚５μｍ乃至３００　ＪＬ
ｍで、比表面積が少なくともＬＯｒｒ？／ｇであり、内
壁面より外壁面へ貫通した多数の微小空孔を有し、牛血
清γグロブリンの透過率が８０％以上である多孔質膜を
有する血液濾過機構と、血液の該多孔質膜を透過した成
分と透過しなかった成分とを合流せしめる機構とを有す
ることを特徴とする血液浄化システムにある。

本発明において実効膜厚とは膜の分離能を決定する活性
層の厚さをいう。実効膜厚が５ｐｍ未満の場合は吸着面
積が小さく、逆に３００ＪＬｍを越えると血漿透過性が
低下するので実効膜厚が５ＪＬｍ乃至３００μｍである
ことが必要である。多孔質膜の材質は特に限定されるも
のではないが、微細孔表面に血漿中の有害物質を吸着す
る特性を有する成分が存在している必要がある。即ち、
多孔質膜の素材が血漿中の有害物質を吸着する特性を有
していてもよく、多孔質膜の微細孔の表面に血漿中の有
害物質を吸着する特性を有する成分が固定化されていて
もよい。該成分の固定化方法としてはコーティングを用
いることもできるが、該成分をグラフト等で直接結合さ
せてもよく、水酸基、カルボシキル基、アミン基等の官
能基を有する素材から膜を形成するか、模倣細孔表面に
該官能基を有する成分をあらかじめ導入しておくか、Ｈ
りに該官能基を有する成分の前駆体を導入後加水分解等
により官能基を形成させるかして、この官能基に血漿中
の有害物質を吸着する特性を有する成分を結合させても
よい。これらの方法の中では微細孔表面の官能基を介し
て又は素材に直接血漿中の有害物質を吸着する特性を有
する成分を結合させる方法が好ましい。

官能基を有する素材の例としてはポリビニルアルコール
やセルロースアセテート多孔質膜の加水分解物を例示す
ることができる。また、模倣細孔表面に該官能基を有す
る成分を導入する方法の例としてはポリエチレン等のポ
リオレフィンにアクリル酸をグラフト重合するもの、ア
クリルアミドをグラフト重合した後加水分解あるいは公
知の反応でカルボシキル基、アミノ基等の官能基を導入
するもの、酢酸ビニルをグラフト重合後加水分解するも
の、アクリロニトリルをグラフト重合後加水分解又はＣ
Ｎ基を還元するもの等を挙げることができる。

血漿中の有害物質を吸着する特性を有する素材としては
ポリアクリロニトリル系高分子やポリオレフィンを挙げ
ることができる。ポリアクリロニトリル系高分子はビリ
ルビン吸着能を有し、ポリオレフィンはエンドトキシン
吸着能を有する。

血漿中の有害物質を吸着する特性を有する素材としては
ポリアクリロニトリル系高分子やポリ−オレフィンを挙
げることができる。ポリアクリロニトリル系高分子はビ
リルビン吸着能を有し、ポリオレフィンはエンドトキシ
ン吸着能を有する。

血漿中の有害物質を吸着する特性を有する成分としては
ポリスチレンがリンフ才力インの一種である増殖液性因
子を吸着する特性を有し、２５℃の生理食塩水に対する
溶解度が１００　ｓｍｏｇ／　ｄｌ以下、好ましくは３
０　ｍｍｏｌ／ｄｉ以下の低分子有機化合物は自己抗体
や免疫複合体を吸着する特性を有する。後者の化合物と
しては疎水性アミノ酸及びその誘導体が好ましく、疎水
性アミノ酸及びその誘導体としてはリジン、バリン、ロ
イシン、チロシン、フェニルアラニン、インロイシン、
トリプトファン及びこれ等の誘導体を挙げることができ
る。また、多孔質膜の微細孔表面に免疫活性物質を固定
化すると、自己抗体、免疫複合体、ビリルビンその他の
有害物質を除去するのに有効である。

ここで免疫活性物質とは抗原抗体結合、補体結合、Ｆｃ
結合等で有害物質を吸着するものであり、例えばＤＮＡ
、変性イムノグロブリン、糖又は／及びオリゴ糖、補体
（：：１ｑ、プロティンＡ、抗ＬＤＬ抗体、抗α−Ｆｅ
ｔｏプロティン抗体、抗ＨＢｓ抗体、コンカナバリンＡ
、血清ハプトグロビン等を挙げることができる。

また、アルブミンはビリルビン等アルブミン結合性の有
害物質の除去に有効であり、メチル化アルブミンのよう
な塩基性蛋白質はＳＬＥ等の自己免疫疾患に関連するデ
オキシリポ核酸−抗デオキシリポ核酸抗体コンプレック
スの除去に有効である。また、ポリミキシンはエンドト
キシンの選択的除去に極めて有効である。

これらの血漿中の有害物質を吸着する特性を有する成分
のうちポリアクリロニトリル、ポリスチレン等は膜に直
接グラフト重合できる。グラフトとしてはγ線、電子線
、紫外線による方法を採用することができる。また、ア
ミノ酸、変性イムノグロブリンやその他の生理活性物質
等は多孔質膜の微細孔表面に存在する水酸基、カルボシ
キル基、アミン基等の官能基を介して固定化することか
で冴る。固定化法としては通常の固定化酵素、アフィニ
ティクロマトグラフィで用いられる公知の方法を用いる
ことができる。例えば官能基が水酸基の場合は臭化シア
ン法、オキシラン法、ジビニルスルホン法等により該成
分の水酸基、アミン基を介して固定化できる。官能基が
アミノ基の場合はグルタルアルデヒド法等を用いること
ができる。

官能基がカルボキシル基の場合はカルボジイミドの様な
縮合試薬を用いてアミノ基やカルボキシル基を有する成
分を結合できる。

該成分の多孔質膜への固定は微細孔表面に固定されてい
ることが必要であり、膜例えば中空糸の外壁や内壁のみ
に固定されて微細孔表面に固定されていない場合は有害
物質の除去効率が低いという欠点がある。該成分は微細
孔表面にわたって固定されていることが好ましい。

本発明で用いる多孔質膜は比表面積が少なくとも１０ｍ
’／ｇ以上である必要がある。比表面積が１、　Ｏｒｒ
ｆ　／　ｇより小さい場合は血液中の有害物質の除去効
率が充分でない。この比表面積は窒素ガス吸着法で測定
することができる。また、該多孔質膜は牛γグロブリン
透過率８０％以上であることを要する。ここで牛γグロ
ブリン透過率は膜が中空糸の場合は有効長７ｃｍの中空
糸を用い、膜間差圧が５０　ｍ　ｍ　Ｈｇの条件で０．
１％の牛血溝γグロブリンの生理食塩水溶液を中空糸内
部に循環させた時に、濾液中に含まれる牛血溝γグロブ
リン濃度を２８０ｎｍの吸光度測定から求め、この値を
用いて次式で計算できるものである。

原液中の牛血清γグロブリ４度 牛血溝γグロブリン透過率が８０％未満の場合は血液を
濾過した場合有害物質の除去は可能であっても有用な血
漿成分の透過が不充分となり好ましくない。

膜の微細孔の寸法はバブルポイントで表示した場合１乃
至４　ｋ　ｇ　／　ｃ　ｒｎ’であることが血漿透過性
の点で好ましい。バブルポイントはテスト液としてエタ
ノールを用い、ＡＳＴＭ　　Ｆ３１６−８０又はこれに
準じた方法（中空糸の場合）で測定することができる。

多孔質膜は平膜でも良いが、装置をコンパクトにできる
点で中空糸であることが好ましい。中空糸の場合は内径
は１５０乃至５００ｐ、ｍであることが好ましい。

血液の該多孔質膜を透過した成分と透過しなかった成分
とを合流せしめる機構としてはＹ型コネクターでもよく
、血液の該多孔質膜を透過した成分と透過しなかった成
分との各々が流れ込む配管を有する室であってもよい。

さらにこの室に攪拌機構がついていてもよい。

以下に図面を用いて本発明の方法をさらに説明する。

第１図は本発明の方法を示す回路図である。図において
ｌは該回路への血液導入口、２は血液ポンプ、３は血漿
濾過装置、４は血漿流路、５は血漿ポンプ、６は血液流
路、７は血液と血漿の混合部、８は血液導出口を示す。

血液導入口ｌより入った血液は血漿濾過装置３で血球濃
縮成分と血漿成分とに分けられるが、血漿成分は多孔質
膜で濾過される際に多孔質膜の微多孔表面で有害成分が
吸着され、有害成分の少ない血漿となる。この血球濃縮
成分と有害成分の少ない血漿とは血液と血漿の混合部７
で混合され、血液導出口を経て患者に戻される。なお、
多孔質膜表面での目詰まりを防ぐため血球濃縮成分の一
部又は血漿の一部を血漿濾過装置の前に戻して循環させ
る形式をとってもよい。

［実施例］ 以下に実施例を用いて本発明の方法をさらに詳しく説明
する。

実施例１ 内壁面より外壁面へ貫通した多数の微小空孔を有する多
孔質膜として、内径２７０μｍ、膜厚６０　μｍ、空孔
率６３ｖｏ　１％、エタノール中で測定したバブルポイ
ント２　、２　ｋ　ｇ／　ｃｒｎ’　、　Ｎ２吸着法で
測定した内部表面積３０ｎｆ／ｇのポリエチレン多孔質
中空糸膜ＥＨＦ　（商品名、三菱レイヨン■製）を用い
、空気中前照射法によりアクリルアミドをγ線グラフト
重合した。照射線量は５メカランドであった。この中空
糸を用いて有効長７ｃｍ、Ｈ面積２００ｃｍ’（中空糸
内径を準）ｃＭｎ漿濾過ミニモジュールを作成した。次
いで５Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を用いて６０℃で３時
間処理して中空糸膜面にグラフトされたアクリルアミド
を加水分解し、これに縮合試薬としてカルボンジイミド
を用い、Ｌ−フェニルアラニンを結合せしめた。反応前
後の濃度から求めたＬ−フェニルアラニンの結合量は中
空糸１ｍ’あたり約２８ｍｇであった。このミニモジュ
ールの牛γグロブリンの透過率を測定したところ９７％
であった。このミニモジュールを用い、あらかじめＩｇ
Ｍ以上の分子量の血漿成分を濃縮しておいた慢性関節リ
ウマチ患者血漿を混合した３７℃のヒト保有血液を中空
糸内部から２ｍｆＬ／ｓｉｎの速度で流し、０．５ｍｕ
／ｗｉｎの割合で血漿を濾過した。６０分間溶血等のト
ラブルもなく安定に血漿を濾過できた。

濾過前後の血液の血清分析値を表に示す。表からリウマ
チ患者血液を本発明の方法で浄化すれば血漿成分の損失
が少なく、有害成分が除去されることがわかった。

表 透過率（％） 全蛋白　　　　　　９１ アルブミン　　　　９７ 免疫グロブリン　　９１ リウマチ因子　　　４１ 免疫複合体　　　　４０ 実施例２ 内径２．７０　ｐ、　ｍ、膜厚５５７ｚｍ、空孔率６１
ｖ０１％、エタノール中で測定したバブルポイント３　
、０　ｋ　ｇ　／　ｃば、Ｎ２吸着法で測定した内部表
面積３１ｍ２／ｇのポリエチレン多孔質中空糸膜ＥＨＦ
を用いた以外は実施例１と同様にして膜面積２００　ｃ
ｒｎ’のミニモジュールを作成した。このミニモジュー
ルをエタノールでｆｉ　水化後、Ｅ、ｃ。

１ｉ０１ＬＩＢ４由来のエンドｌ＝キシン１．３ｎｇ　
／　ｍ　ｌを含む血液を中空糸内に２　ｍ　ｌ　／　ｍ
　ｉ　ｎの速度で流し、０　、３ｍ１Ｌ／ｍｉ　ｎの割
合で血漿を濾過した。

濃縮血球と血漿を合流させた後の血液中のエンドトキシ
ンは０．２７ｎｇ／ｍｌに低下していた。

実施例３ 実施例１と同様にしてアクリルアミドをグラフトしたポ
リエチレン多孔質中空糸を得、これに９０℃でエチレン
ジアミンを作用させ、２−アミノエチルカルバモイル基
を導入した。これにポリミキシンＢを酸アミド結合によ
り固定化した。この中空糸を用いてＥ、ｃｏｌｉＯ１１
１Ｂ４由来のエンドトキシン１．３ｎｇ／ｍｆＬを含む
血液を実施例２と同様にして処理した。処理後の血液の
エンドトキシン濃度は０．１ｎｇ／ｍｕに低下していた
。

［発明の効果］ 従来の二重濾過法や吸着法が血漿を血球から分離した後
再び濾過するか吸着処理するのに対し、本発明の血液浄
化法は血漿を血球から分離すると同時に有害物を除去で
きるので装置的、操作的、経済的に極めて有利であり、
血球と血漿の混在した血液を直接吸着処理するときに生
ずる溶血等の問題点もない。さらに血漿が膜を通過する
ときに有害物が膜の微多孔表面に吸着するため吸着の効
率が極めて高いという特徴を有する。また、本発明の血
液浄化法は血液の有用成分の損失が少ないという特徴も
有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の方法を示す回路図である。図において
１は該回路への血液導入口、２は血液ポンプ、３は血漿
濾過装置、４は血漿流路、５は血漿ポンプ、６は血液流
路、７は血液と血漿の混合部、８は血液導出口を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、微細孔表面が血漿中の有害物質を吸着する特性を有
   し、実効膜厚５μｍ乃至３００μｍで、比表面積が少な
   くとも１０ｍ＾２／ｇであり、内壁面より外壁面へ貫通
   した多数の微小空孔を有し、牛血清γグロブリンの透過
   率が８０％以上である多孔質膜を有する血液濾過機構と
   、血液の該多孔質膜を透過した成分と透過しなかった成
   分とを合流せしめる機構とを有することを特徴とする血
   液浄化システム。