JPS6122867A - 多孔質中空糸濾過膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血液中の有害物質を選択的に除去する血液浄化
用膜に関する。

［従来の技術］ 最近難治性疾患の治療に血漿交換療法が臨床応用され効
果を挙げつつある。しかしこれは血漿成分をすべて除去
し、新鮮血漿、血漿製剤、アルブミン等の補充液を補充
するもので、血漿中の有効成分を回収できないことのみ
ならず、補充液としての血漿あるいは血漿製剤の不足、
血清肝炎やアレルギーの発生等多くの問題が指摘されて
いる。

このため血球を分離した血漿から膜分離により病気原因
となる高分子物質を除去しようとする方法として二段分
離法や低温濾過法が考案されている。しかし膜の微細孔
の孔径によって有害物質のみを選択的に除去することは
それぞれの病気によって有害物質の分子量が異なること
、孔径を所定の大きさのみのものにするようコントロー
ルすることが非常に困難なことから限界がある。

一方、有害物質を吸着剤を用いて除去する方法も検討さ
れ肝不全に活性炭を用いる方法等が一部実用化されてい
る。これにより意識障害の改善等が報告・されているが
、効果としてはまだ充分とは言えず、救命率も低いとい
われている。

また、最近免疫関連疾患について抗原抗体反応や補体結
合等の物理化学的相互作用を利用したアフィニティタイ
プの吸着剤が検討されている。例えば特開昭５７−１２
２８７５号には不溶性坦体に疎水性アミノ酸またはその
誘導体が結合されてなる吸着剤により免疫グロブリン等
を除去する方法が開示されている。この方法は免疫関連
疾患の血液浄化には有効であるが、その吸着効率が充分
でないため、一般に吸着治療の回数を多くする必要があ
る。また、特開昭５７−１５６０３５号は゛不溶性１μ
体に変性免疫グロブリンを固定した吸着材を提案してい
る。　しかし、この吸着材も血液浄化の処理効率の点か
らはまだ充分とはいえず、実用化に至っていないのが現
状である。

一方、１〔１１漿や血清から有害物質を除去する効率を
高める手段として中空繊維の内表面にアルブミンや人免
疫グロブリン等を結合せしめたものを用いる装置が提案
されている（特公昭５７−３５６６６号、ｌｊ４．５８
−９９９６６号）が、これらは表面積を増大させるため
に中空繊維の内面を用いただけであり、従来のものに比
べて若干の性能の向ヒはあるものの未だ充分な性能が得
られているとはいいがたい。

また、特公昭５５−７２６０号には炭素繊維の層を内蔵
した中空糸膜を用いて人工透析を行ない、血液中の老廃
物を除去する方法が示されているが、この方法は尿組成
物、クレアチニン等の低分子物質のみを除去するもので
あって中分子量や高分子量の有害物質を除、去すること
はできない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は血漿や血清を濾過せしめるだけでイ１害物をに
よって選択的に除去することのできる多孔質中空糸濾過
膜を提供することを目的とする。

Ｕ問題を解決するための手段］ 即ち、本発明の要旨は微細孔表面に免疫活性物質が固定
化され、膜厚５ｇ、ｍ乃至３００ｐｍで、比表面積が少
なくとも１０ｍ′／ｇであり、内壁面より外壁面へ貫通
した多数の微小空孔な有し、人血清アルブミンの透過率
が８０％以上である多孔質中空糸濾過膜にある。

本発明の膜は膜厚が５ルｍ未満の場合は吸着面積が小さ
く、逆に３００　ｐｍを越えると血漿透過性が低下する
ので膜厚が５ｐｍ乃至３００７ｚｍであることが必要で
ある。多孔質膜の材質は特に限定されるものではないが
、微細孔表面に免疫活性物・質が固定化されている必要
がある。多孔質膜の素材は特に限定されるものではない
が多孔質膜の微細孔表面に免疫活性物質が固定されるた
めの官能基を有していることが好ましい。この官能基と
し゛ては水酸基、カルボシキル基、ア、ミノ基等成分を
例示することができる。即ち、多孔質膜が水酸基、カル
ボシキル基、アミン基等の官能基を有する素材からなっ
ていてもよく、膜微細孔表面に該官能基を有する成分を
グラフト共重合等により導入してもよく、膜に該官能基
を有する成分の前駆体を導入後加水分解等により官能基
を形成させてもよい。

官能基を有する素材の例としてはポリビニルアルコール
やセルロースアセテート多孔質膜の加水分解物を例示す
ることができる。また、膜微細孔表面に該官能基を有す
る成分を導入する方法の例としてはポリエチレン等のポ
リオレフィンにアクリル酸をグラフト重合するもの、ア
クリルアミドをグラフト重合した後加水分解あるいは公
知の反応でカルボシキル基、アミン基等の官能基を導入
するもの、酢酸ビニルをグラ−７ト重合後加水分解する
もの、アクリロニトリルをグラフトｆｆｉ合後加水分解
又はＣＮ基を還元するもの等を挙げることができる。

また、特に官能基をもたない多孔質中空糸膜であっても
その微細孔表面にあらかじめ免疫活性物質を吸着せしめ
た後、架橋試薬を用いて固定してもよい。

多孔質中空糸膜としてはポリオレフィン等からなる高配
向結晶性未延伸中空糸を比較的低温で延伸して得られる
ものが微細孔内部表面積が大きいので好ましい。

本発明で用いられる免疫活性物質とは抗原抗体結合、補
体結合、Ｆｃ結合等で有害物質を吸着するものであり、
例えばＤＮＡ、変性イムノグロブリン、糖又は／及びオ
リゴ糖、補体Ｃ＋（１，プロティンＡ、抗ＬＤＬ抗体、
抗α−Ｆｅｔｏプロティン抗体、抗ＨＢｓ抗体、コンカ
ナバリンＡ、血清ハプトグロビン等を挙げることができ
る。また、メチル化アルブミンのような塩基性蛋白質は
ＳＬＥ等の自己免疫疾患に関連するデオキシリポ核酸−
抗デオキシリボ核酸抗体コンプレックスの除去にイＪ効
である。

免疫活性物質を多孔質中空糸膜の微細孔表面に固定する
方法としては通常の酵素の固定化、アフィニティクロマ
トグラフイで用いられる方法を用いることができる。例
えば官能基が水酸基−の場合は臭化シアン法、オキシラ
ン法、ジビニルスルホンＪ）：ｈｆ＝により該成分の水
酸基、アミノ基を介して固定化できる。官能基がアミン
基の場合はグルタルアルデヒド法等を用いることができ
る。官能基がカルボキシル基の場合はカルボジイミドの
様な縮合試薬を用いてアミン基やカルボキシル基を有す
る成分を結合できる。

、１に成分の多孔質膜への固定は微細孔表面に固定され
ていることが必要であり、膜例えば中空糸の外壁や内壁
のみに固定されて微細孔表面に固定されていない場合は
有害物質の除去効率が低いとし１う欠点がある。該成分
は微細、孔表面にわたって固定されていることが好まし
い。

本発明で用いる多孔質膜は比、表面積が少なくとも１０
ｍ’／ｇＪ−１上である必要がある。比表面積が１０ｍ
’／ｇより小さい場合は血液中の有害物質の除去効率が
充分でない。この比表面積は窒素がス吸着法で測定する
ことができる。また、該多孔質膜は人血清アルブミン透
過率８０％以上であることを要する。ここで人血清アル
ブミ、ン透過率はＨりが中空糸の場合は有効長７ｃｍの
中空糸を用い。

膜間差圧が５０　ｍ　ｍ　ＨＨの条件で０．１％の人血
清アルブミン血清の生理食塩水溶”液を中空糸内部に循
環させた時に、濾液中に含まれる人血清アルブミン濃度
を２８０ｎｍの吸光度測定から求め、この値を用いて次
式で計算できるものである。

人血清アルブミン透過率が８０％未満の場合は血液を濾
過した場合有害物質の除去は可能であっても有用な血漿
成分の透過が不充分となり好ましくない。

膜の微細孔の寸法はバブルポイントで表示した場合ｌ乃
至４　ｋ　ｇ　／　ｃ　ｍ’であることが血漿透過性の
点で好ましい。バブルポイントはテスト液としてエタノ
ールを用い、ＡＳＴＭ　　Ｆ３１６−８０又はこれに準
じた一方法（中空糸の場合）で測定することができる。

多孔質膜は平膜でも良いが、装置をコンバクＩ・にでき
る点で中空糸であることが（Ｉ（ましい。中空糸の場合
は内径は１５０乃至５°ＯＯｐｍであることが好ましい
。また、空孔率は３０％以上であることが好ましく、４
０％以上であることがより々ｆましい。

［実施例］ 以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 内壁面より外！Ｖ面へ貫通した多数の微小空孔をイｆす
る多孔質１模として、内径２７０ルｍ、膜厚６０ｐＬｍ
、空孔＋６０ｖｏ１％、エタノール中で測定したバブル
ポインＬ　３　、２　ｋ　ｇ　／　ｃ　ｍ’、Ｎ２吸着
法で測定した内部表面積３２ｒｎ’／ｇのポリエチレン
多孔質中空糸膜ＥＨＦ　（商品名、三菱レイヨン■製）
を用い、空気中前照射法によりアクリルアミドをγ線グ
ラフト共重合した。照射線量は５メガラツドであった。

この中空糸を用いて有効長７ｃｍ、膜面積２００ｃｍ’
（中空糸内径基準）の血漿濾過ミニモジュールを作成し
た。次いで５Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を用いて６０℃
で３時間処理して中空糸膜面にグラフトされたアクリル
アミドを加水分解し、これに縮合試薬としてカルボンジ
イミドを用い、人血清γグロブリンを結合せしめた。反
応前後の濃度から求めた人血清γグロブリンの結合量は
中空糸ｔｒｎ’あたり約２．６ｇであった。このミニモ
ジュールの人血清アルブミンγグロブリンの透過率を測
定したところ９５％であった。このミニモジュールを用
い、慢性関節リウマチ患者血漿を３７℃で中空糸内部に
４　ｍ　ｌ　／　ｍｉｎの速度で流し、０．３ｍｉ／ｍ
ｉ　ｎ（７）割合で中空糸膜面を通して６０分間濾過し
た。濾過されなかった血漿は未濾過の血漿に戻す循環濾
過方式を採用した。濾過前後の血漿を分析したところ免
疫複合体の５２％、リウマチ因子の５９％が除去されて
いた。

実施例２ 実施例１で用いたと同様の人血清γグロブリンを結合し
たポリエチレン多孔質中空糸のミニモジュールを用い、
慢性関節リウマチ患者血漿を３７°Ｃ′で中空糸内部か
ら中空糸外部へ０．５　ｍ　５Ｌ　／　ｍ　ｉｎの速度
で濾過する全量濾過方式による処理を行なった。濾過前
後の血漿を分析したところ免疫複合体の５０％、リウマ
チ因子の５６％が除去されていた。

比較例１ 実施例１で用いたと同様のポリエチレン多孔質中空糸膜
を用い、グラフト共重合を行なうことなくミニモジュー
ルを作成し、エチルアルコールで親水化処理を行なった
後実施例１と同様の条件で慢性関節リウマチ患者の血漿
を処理した。１１！過血漿の免疫複合体除去率１３％、
リウマチ因子除去率１−１％であった。

実施例３ 実施例１と同様のアクリルアミドをグラフト共重合した
ポリエチレン多孔質中空糸膜を用いたミニモジュールを
作成し、人γグロブリンの代りにプロティンＡを用いた
以外は実施例１と同様にしてプロティンＡを固定化した
。固定化されたプロティンＡの量は中空糸１ｒｎ’当り
２．１ｇであった７実施例１と同様にして慢性関節リウ
マチ患者の血漿を処、理したところ濾過された血漿の免
疫複合体の６１％、リウマチ因子の６３％が除去されて
いた。

［発明の効果］ 本発明の多孔質中空糸膜はその微細孔表面に免疫活性物
質が固定化されているため、免疫活性物質が固定化され
た表面積が著しく太きく、表面に免疫活性物質を固定化
した粒状あるいはｔａｍ状吸着材に比べ血漿を処理した
ときの処理効率がはるかに優れ、人工腎臓用膜等非濾過
型中空繊維の内面に免疫活性物質を固定した吸着材に比
べてもはるかに優れた処理効果が得られるものである。

さらに微細孔の孔径を適宜選択すれば分子量の大きい有
害物・質も同時に濾過別により除去できるという特徴を
有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、微細孔表面に免疫活性物質が固定化され、膜厚５μ
   ｍ乃至３００μｍで、比表面積が少なくとも１０ｍ＾２
   ／ｇであり、内壁面より外壁面へ貫通した多数の微小空
   孔を有し、人血清アルブミンの透過率が８０％以上であ
   る多孔質中空糸濾過膜。