JPS6084269A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS6084269A JPS6084269A JP19469183A JP19469183A JPS6084269A JP S6084269 A JPS6084269 A JP S6084269A JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP S6084269 A JPS6084269 A JP S6084269A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は配れた薬理活性を有する新規ジヒドロピリジン
誘導体に関する。
誘導体に関する。
史に詳しくは、本発明は強力かつ持続性の血圧下降作用
、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用。
、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用。
脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用な一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｂｌ は水素またはアリール基を、Ｒ２。
式（Ｉ） 〔式中、Ｂｌ は水素またはアリール基を、Ｒ２。
Ｒ３は同一または異なってアリール基を、Ｒ４。
Ｒ５１Ｒ６は同一または異なって低級アｐキ／Ｌ／基を
、Ａはアルキレン基を、ｍａｎは０または１をそれぞれ
示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導体を提供
するものである。
、Ａはアルキレン基を、ｍａｎは０または１をそれぞれ
示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導体を提供
するものである。
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示されるアリ
ール基は同一でも異なっていてもよく、それぞれたとえ
ばフェニル基などがあげられる。
ール基は同一でも異なっていてもよく、それぞれたとえ
ばフェニル基などがあげられる。
このフェニ）Ｖ基は、たとえばハロゲン、ニトロ。
トリフ／Ｌ／オロメチル、低級アルキ／ｌ／基、低級ア
ルコキシ基などの置換基を有していてもよい。これらの
置換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数、置換して
いてもよく、−の場合は、とりわけオルトまたは／およ
びメタ位が好ましい。
ルコキシ基などの置換基を有していてもよい。これらの
置換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数、置換して
いてもよく、−の場合は、とりわけオルトまたは／およ
びメタ位が好ましい。
前記置換基のへロゲンとしてはフッ素、塩素。
臭素、ヨウ素があげられ、と９わけフッ素または塩素が
好ましく、低級アルキレン基としては炭素数１−６のも
のが好ましく、直鎖状２分校状のいずれであってもよく
、たとえばメチμ、エチル、プロピＡ／、イソグロピμ
、ブチル、イソブチＡ／ 、 ｓｏｃ−ブチ／Ｌ’、ｔ
−ブチル、ベンチ〃、イソベンチμ。
好ましく、低級アルキレン基としては炭素数１−６のも
のが好ましく、直鎖状２分校状のいずれであってもよく
、たとえばメチμ、エチル、プロピＡ／、イソグロピμ
、ブチル、イソブチＡ／ 、 ｓｏｃ−ブチ／Ｌ’、ｔ
−ブチル、ベンチ〃、イソベンチμ。
ネオベンチ〃、ペキンμなどがあげられ、とシわけ炭素
数１−４のものが好ましい。
数１−４のものが好ましい。
低級アルコキシ基としては炭素数１−３のものが好まし
く、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。
く、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。
イソプロポキシなどが例としてあげられる。
Ｒ’ 、Ｒ５，Ｒ６で示される低級アルキル基としては
、前述の炭素数１−６のものがあげられ、とりわけＲ；
１１−４のものが好ましい。
、前述の炭素数１−６のものがあげられ、とりわけＲ；
１１−４のものが好ましい。
Ａでがされるアルキレン基としては炭素数２−４のもの
が好ましく、直鎖状１分校状のいずれでもよく、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン。
が好ましく、直鎖状１分校状のいずれでもよく、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン。
テトラメチレン、１．２−ジメチルエチレンなどが例と
してあげられる。
してあげられる。
ｍ ＋ ｎがそり、Ｊ”ｈ、０である場合はＲ２カビヘ
リジン環の４位に直接結合することを示す。
リジン環の４位に直接結合することを示す。
一般式（Ｉ）で示はれる本発明化合物は、上記ジヒドロ
ピリジン誘導体（１）を構成する任意の成分と残余成分
とを自体公知の手段で脱水閉環反応に付すことにより製
造することができる。
ピリジン誘導体（１）を構成する任意の成分と残余成分
とを自体公知の手段で脱水閉環反応に付すことにより製
造することができる。
次に本発明化合物の製造例を具体的に示す。
製造法Ａ
＜ ｎ ＞ ＜ ｎｔ ）
（工 ）
製造法Ｂ
（Ｖ）
（Ｖｌ）
一一一一一う（１）
製造法Ｃ
（■）
製造法Ｄ
（■＞ ＋ ｍｕ、＋ （ＩＶ） −−→（Ｉ）製造法
旦− （■） 一一→（１） 製造法Ｆ （Ｖ） ＋ ＭＩＩ３＋ （■） （Ｉ）以下各製造法
について詳述する。
旦− （■） 一一→（１） 製造法Ｆ （Ｖ） ＋ ＭＩＩ３＋ （■） （Ｉ）以下各製造法
について詳述する。
製造法人
本方法においては化合物（ｎ） 、 （Ｉｌｌ）および
（ＩＶ）を適宜の溶媒中反応させて（Ｉ）を製造する。
（ＩＶ）を適宜の溶媒中反応させて（Ｉ）を製造する。
本反応は通常約２０°Ｃ−約１６０°Ｃ１好ましくは約
５０℃−約１３０°Ｃでおこなわれ、特に便宜的には使
用する溶媒の沸点でおこなわれる。か！る溶媒としては
反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、た
とえばメタノール、エタノ−／’ ＋プロパノー／ｌ／
、イソプロパノ−μ、ブタノーμ１式−プタノーｐなど
のγμシカツー／ｌ／類エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロ７ラン、エチレンクリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチμ工−テμなどのエ
ーテル類、酢酸、ピリジン、腕１Ｍ−ジメチ〃ホルムア
ミド、ジメチｐスμホキシト、アセトニトリルなどがあ
げられる。反応時間は、反応が完結するまで、通常０．
５〜１５時間である。（■）。
５０℃−約１３０°Ｃでおこなわれ、特に便宜的には使
用する溶媒の沸点でおこなわれる。か！る溶媒としては
反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、た
とえばメタノール、エタノ−／’ ＋プロパノー／ｌ／
、イソプロパノ−μ、ブタノーμ１式−プタノーｐなど
のγμシカツー／ｌ／類エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロ７ラン、エチレンクリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチμ工−テμなどのエ
ーテル類、酢酸、ピリジン、腕１Ｍ−ジメチ〃ホルムア
ミド、ジメチｐスμホキシト、アセトニトリルなどがあ
げられる。反応時間は、反応が完結するまで、通常０．
５〜１５時間である。（■）。
（ｍ）および（ｆＶ）の使用景は、３者のうちいずれか
の化合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１
〜１．５モル用いることによシおこなわれる。原料化合
物（１［）は公知であるか、あるいは公知の方法に従っ
て製造できる〔たとえばＪ。
の化合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１
〜１．５モル用いることによシおこなわれる。原料化合
物（１［）は公知であるか、あるいは公知の方法に従っ
て製造できる〔たとえばＪ。
Ａｒｎ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、、 ６７、１０１７
（１９４５）参照〕。
（１９４５）参照〕。
化合物（１ｖ）はたとえばつぎのようにして製造できる
。
。
（ＩＸ） （Ｘ）
（ＸＩ）
（ＸＩ［）
〔式中、Ｒは他殺アμキ／Ｌ／ 、 Ｙはハロゲンを示
し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず（ＩＸ）にＡ部分に対応するアルキレンを有するエ
ポキシ化合物（例、エチレンオギンド、プロピレンオキ
シド）あるいは式（Ｘ）で示されるハロヒドリン類とを
反応させて（ＸＩ）を合成する。
し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず（ＩＸ）にＡ部分に対応するアルキレンを有するエ
ポキシ化合物（例、エチレンオギンド、プロピレンオキ
シド）あるいは式（Ｘ）で示されるハロヒドリン類とを
反応させて（ＸＩ）を合成する。
（ＩＸ）とエポキシ化合物との反応は通常適宜の溶媒（
例、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロ７ラン等）中、２０°Ｃ−１０Ｅ１℃でおこなわ
れる。また（ＩＸ）に（Ｘ）を反応式せて（Ｘｌ）を合
成する場合は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
の存在下におこなうのが好ましく、溶媒としては上記の
ものの他、アセトン。
例、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロ７ラン等）中、２０°Ｃ−１０Ｅ１℃でおこなわ
れる。また（ＩＸ）に（Ｘ）を反応式せて（Ｘｌ）を合
成する場合は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
の存在下におこなうのが好ましく、溶媒としては上記の
ものの他、アセトン。
メチルエチルケトン、Ｎ、Ｍ−ジメチルホルムアミドな
どを適宜用い、２０°Ｃ−１００℃でおこなうことがで
きる。式（Ｘ）中、Ｙで示されるハロゲンは塩素、臭素
またはヨウ素であシ、Ｙが塩素または臭素の場合は反応
促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを
（■）１七μに対し約０．１−約１モル存在させておこ
なってもよい。
どを適宜用い、２０°Ｃ−１００℃でおこなうことがで
きる。式（Ｘ）中、Ｙで示されるハロゲンは塩素、臭素
またはヨウ素であシ、Ｙが塩素または臭素の場合は反応
促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを
（■）１七μに対し約０．１−約１モル存在させておこ
なってもよい。
（Ｘｌ）についでジケテンまたは（Ｘ［）で表わされる
β−ケトエステルを反応させて（ＩＶ）を合成する。（
ＸＩ）とジケテンとの反応は、該混合物を通常約４０℃
−約１３０℃に加熱することによシおこなわれ、この際
反応に不活性な溶媒を適宜加えておこなってもよい。本
反応においてＦｉＲ６がメチルである化合物（ＩＶ）が
生成する。別途（ＩＶ）は（Ｘｌ）と（Ｘ［）で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応きせることによって製造で
き、本反応はたとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩基の
存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒なしで約２０
℃−約１００℃でおこなうことができる。
β−ケトエステルを反応させて（ＩＶ）を合成する。（
ＸＩ）とジケテンとの反応は、該混合物を通常約４０℃
−約１３０℃に加熱することによシおこなわれ、この際
反応に不活性な溶媒を適宜加えておこなってもよい。本
反応においてＦｉＲ６がメチルである化合物（ＩＶ）が
生成する。別途（ＩＶ）は（Ｘｌ）と（Ｘ［）で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応きせることによって製造で
き、本反応はたとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩基の
存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒なしで約２０
℃−約１００℃でおこなうことができる。
製造法Ｂ
製造法Ａと実質的に同一条件でおこなうことができる。
末法で用いる原料化合物（Ｖｌ ）は、製造法Ａで用い
た原料化合物（ＴＶ）にアンモニアを作用させることに
より合成できる。すなわち（ＩＶ）を適宜な溶媒（例、
メタノール、エタノ−μ、エチμエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン）に溶解し過剰のアンモニアガヌ
を約０°Ｃ−約６０℃で通導するか、アンモニアの上記
溶媒中の溶液を加え、約Ｏ″Ｃ−約６０℃で、密閉容器
中で反応させるか、いずれかの方法により容易に（Ｖｌ
）を合成できる。
た原料化合物（ＴＶ）にアンモニアを作用させることに
より合成できる。すなわち（ＩＶ）を適宜な溶媒（例、
メタノール、エタノ−μ、エチμエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン）に溶解し過剰のアンモニアガヌ
を約０°Ｃ−約６０℃で通導するか、アンモニアの上記
溶媒中の溶液を加え、約Ｏ″Ｃ−約６０℃で、密閉容器
中で反応させるか、いずれかの方法により容易に（Ｖｌ
）を合成できる。
製企仏」一
本方法においてはベンジリデンβ−ケトエステ／Ｌ／（
■）と化合物（Ｖｌ）とを反応させて目的化合物ＣＩ）
を得る。本反応の反応条件も製造法人と実質的に同一で
あシ、化合物（■）１モルに対しく Ｖｌ ）を０．８
−１．５モル反応させることによりおこなわれる。原料
として使用ばれるベンジリデンβ−ケトエステ／Ｉ／（
■）は公知であるか、あるいは公知の方法に従ってアル
デヒド（ｍ）とβ−ケトエステ／Ｉ／（Ｖ）とからＪＡ
造できる〔たとえば、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ第１５巻、２０４〜５９９頁（１９６７）参照〕
。
■）と化合物（Ｖｌ）とを反応させて目的化合物ＣＩ）
を得る。本反応の反応条件も製造法人と実質的に同一で
あシ、化合物（■）１モルに対しく Ｖｌ ）を０．８
−１．５モル反応させることによりおこなわれる。原料
として使用ばれるベンジリデンβ−ケトエステ／Ｉ／（
■）は公知であるか、あるいは公知の方法に従ってアル
デヒド（ｍ）とβ−ケトエステ／Ｉ／（Ｖ）とからＪＡ
造できる〔たとえば、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ第１５巻、２０４〜５９９頁（１９６７）参照〕
。
製造法り
本方法においては製造法Ｃにおける（Ｖｌ）の代りにア
ンモニアと化合物（ＩＶ ”）とを同時に反応させる。
ンモニアと化合物（ＩＶ ”）とを同時に反応させる。
この際、まずアンモニアと（ＩＶ）とが反応して（Ｖｌ
）を生成し、（Ｖｌ）が（■）と反応すると考えられ
るので、本反応は実質的に製造法Ｃと同様の反応条件で
おこなうことができる。（■）１七μに対して用いる（
Ｎ）の使用量は通常０．８−１．５モル、アンモニアの
使用量は１−５モ／ｌ’である。
）を生成し、（Ｖｌ）が（■）と反応すると考えられ
るので、本反応は実質的に製造法Ｃと同様の反応条件で
おこなうことができる。（■）１七μに対して用いる（
Ｎ）の使用量は通常０．８−１．５モル、アンモニアの
使用量は１−５モ／ｌ’である。
製造法Ｅ
本方法は製造法Ｃと実質的に同一の反応条件でｆｎ）と
（■）とを反応させることによ勺おとなうことができる
。原料として使用するベンジリデンβ−ケトエステｆｉ
／（■）は（■）と同様、公知の方法に従ってアｆｉ／
デヒド（ｍ）、！：β−ケトエステ／Ｌ’ （ＩＶ ）
とを反応させることによシ合成できる〔たとえば、Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第１５雅。
（■）とを反応させることによ勺おとなうことができる
。原料として使用するベンジリデンβ−ケトエステｆｉ
／（■）は（■）と同様、公知の方法に従ってアｆｉ／
デヒド（ｍ）、！：β−ケトエステ／Ｌ’ （ＩＶ ）
とを反応させることによシ合成できる〔たとえば、Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第１５雅。
２０４−５９９頁（１９６了）参照〕。反応は通常（■
）１モルに対しくＩ［）０．８−１．５モルを用いると
とによりおこなわれる。
）１モルに対しくＩ［）０．８−１．５モルを用いると
とによりおこなわれる。
−流汰ヱ−
末法においては製造法Ｅにおける（Ｉｔ）の代りにアン
モニアと（Ｖ）とを同（時に反応させることによシおこ
なわれる。この際まずアンモニアと（Ｖ）とが反応して
ｒｌ）を生成し、（ＩＩ）がＣ■）と反応すると考えら
れるので、本反応は実質的に製造法Ｅと同様の反応条件
でおこなうことができる。（■）１モルに対して用いる
（Ｖ）の使用蔗は通常０．８−１．５モμ、アンモニア
の使用量は１−５モルである。
モニアと（Ｖ）とを同（時に反応させることによシおこ
なわれる。この際まずアンモニアと（Ｖ）とが反応して
ｒｌ）を生成し、（ＩＩ）がＣ■）と反応すると考えら
れるので、本反応は実質的に製造法Ｅと同様の反応条件
でおこなうことができる。（■）１モルに対して用いる
（Ｖ）の使用蔗は通常０．８−１．５モμ、アンモニア
の使用量は１−５モルである。
以上の方法によって製造される新規なジヒドロピリジン
誘導体（Ｉ）は、自体公知の分離精製手段、たとえば濃
縮、抽出、クロマトグラフィー。
誘導体（Ｉ）は、自体公知の分離精製手段、たとえば濃
縮、抽出、クロマトグラフィー。
再沈殿、再結晶などを適宜用いることにより任意純度の
ものとして採取できる。また（Ｉ）は塩拭性基を有する
ので公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては＆１ｇ学的に許容式れ得る無毒性の塩が
好１しく、たとえば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、
コハク酸塩。
ものとして採取できる。また（Ｉ）は塩拭性基を有する
ので公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては＆１ｇ学的に許容式れ得る無毒性の塩が
好１しく、たとえば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、
コハク酸塩。
マレイン酸塩、ツマ−）Ｖ酸塩、リンゴ酸塩、酒石１伎
塩、メタンスルホンｆＲ塩など）などがあげられる。
塩、メタンスルホンｆＲ塩など）などがあげられる。
本発明の化合物（１）およびその塩は低毒性で”ｌｆｌ
乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、ヒト
）において強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡
張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用などを有し、
たとえばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患（狭心症
、心筋８Ｉ！塞など）、脳および末梢の循環障害（脳梗
塞、一過性脳虚血発作など）などの循環器系疾病の予防
および治療薬などとして有用である。とくに従来のジヒ
ドロピリジン誘導体ｃ例、＝７エジピン、ニカルジピン
）に比べて、作用の強度、持続時間ともに凌れ、たとえ
ば高血圧症の予防あるいは治療薬として用いる場合、少
ない投薬回数（たとえば１日１〜２回）で安定した降圧
作用が得られる。
乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、ヒト
）において強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡
張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用などを有し、
たとえばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患（狭心症
、心筋８Ｉ！塞など）、脳および末梢の循環障害（脳梗
塞、一過性脳虚血発作など）などの循環器系疾病の予防
および治療薬などとして有用である。とくに従来のジヒ
ドロピリジン誘導体ｃ例、＝７エジピン、ニカルジピン
）に比べて、作用の強度、持続時間ともに凌れ、たとえ
ば高血圧症の予防あるいは治療薬として用いる場合、少
ない投薬回数（たとえば１日１〜２回）で安定した降圧
作用が得られる。
化合物（１）およびその塩を上記の医薬品として用いる
場合適宜の薬学的に許容される担体、献形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形顔で経口的または非経口的に投与することができる。
場合適宜の薬学的に許容される担体、献形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形顔で経口的または非経口的に投与することができる。
投与量は投与ルート１＋ｍ状、患者の体重あるいは年令
などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧症患者
に経口投与する場合は０．０５−２０ダ／ｋｙ体重７日
、好ましくは０．１−４り／ｋｑ体重体重全日日１−数
回に分けて投与するのが望ましい。
などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧症患者
に経口投与する場合は０．０５−２０ダ／ｋｙ体重７日
、好ましくは０．１−４り／ｋｑ体重体重全日日１−数
回に分けて投与するのが望ましい。
以下に本発明化合物（Ｉ）の有効性を示す薬」」試験の
結果を示す。
結果を示す。
血圧下降作用
１０−１１週令の雄性高血圧自然発症ラット（１群３−
６匹）を使用した。血圧測定は１ム田メゾ力ル社製の自
動血圧測定装置ｒｕｓＭ−ｉ０５Ｒ）を使用し、ラット
尾動脈の収縮期血圧を測定した。
６匹）を使用した。血圧測定は１ム田メゾ力ル社製の自
動血圧測定装置ｒｕｓＭ−ｉ０５Ｒ）を使用し、ラット
尾動脈の収縮期血圧を測定した。
被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として経口投与し
く投与量は１０ｑ／＃）、投与１．．５及び８時間後に
血圧を測定した。それぞれの平均値（１ｈ虐Ｈｇ）を次
表に示す。
く投与量は１０ｑ／＃）、投与１．．５及び８時間後に
血圧を測定した。それぞれの平均値（１ｈ虐Ｈｇ）を次
表に示す。
以下実施例により本発明を更に詳しく説明する。
融点はすべて熱板法で６ｉ１１足し未補正。
実施例１
ｍ−二トロベンズアルデヒＦ（０，６３Ｆ）。
ア（＝ｌ［！酸 ２−（４−ジフェニルメチルピペリジ
ノ）エチ／Ｉ’（１，５５Ｎ）、３−アミノクロトン錫
メチ／Ｉ’（０，４８ｆ）、２−プロパノ−〃（１０Ｈ
ｌ）の混合物をかき混ぜながら８時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル（８０ｇ＞を用いたク
ロマトに付し、ジクロルメタン−メタノ−１（４０：
ｌ 、ｖ／ｖ）で溶出する両分から１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−＝ト’ ７ ｘ ” ｌ
ｖ） ３ ＋ ５−ピリジンジカルボンｔｍ２”−（４
−ジフェニルメチルピペリジノ）エチｐ メチルを油状
物として得た。
ノ）エチ／Ｉ’（１，５５Ｎ）、３−アミノクロトン錫
メチ／Ｉ’（０，４８ｆ）、２−プロパノ−〃（１０Ｈ
ｌ）の混合物をかき混ぜながら８時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル（８０ｇ＞を用いたク
ロマトに付し、ジクロルメタン−メタノ−１（４０：
ｌ 、ｖ／ｖ）で溶出する両分から１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−＝ト’ ７ ｘ ” ｌ
ｖ） ３ ＋ ５−ピリジンジカルボンｔｍ２”−（４
−ジフェニルメチルピペリジノ）エチｐ メチルを油状
物として得た。
これを少鼠のイソプロピルエーテル及びヘキサンで冷却
丁に処理することにより黄色粉末とし、五酸化リン上減
圧下に乾燥した。収ｎｏ、γ６ｆ（２９，９％）。融点
８２−８５°Ｃ（５ｉｎｔｅｒ）ＩＲ（Ｃ１（Ｃ１３）
ｆｆｆｆｉ ：３３４０（ＮＨ）、１７００．１６９０
ｒｃ＝ｏ）。Ｎ Ｍ Ｒ（ｃＤｃ１３）δ：０．９−２
．２（７１（、ｍ。
丁に処理することにより黄色粉末とし、五酸化リン上減
圧下に乾燥した。収ｎｏ、γ６ｆ（２９，９％）。融点
８２−８５°Ｃ（５ｉｎｔｅｒ）ＩＲ（Ｃ１（Ｃ１３）
ｆｆｆｆｉ ：３３４０（ＮＨ）、１７００．１６９０
ｒｃ＝ｏ）。Ｎ Ｍ Ｒ（ｃＤｃ１３）δ：０．９−２
．２（７１（、ｍ。
ピペリジン）、２．３２（６Ｈ，ｓ 、２−及び６位
ＣＨ３）。
ＣＨ３）。
２．５４（１，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，−ＣＨ２ＣＨ，３）、
２．８１４．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、−０ＣＨ２
Ｃ，Ｈ２）、５．０９（ｌＨ，ｓ、４位Ｈ） 、５．９
２（ｉＨ，ｓ 、ＮＨ） 、７．０−８、ｌ（１４Ｈ，
ｍ、アリール■）。
２．８１４．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、−０ＣＨ２
Ｃ，Ｈ２）、５．０９（ｌＨ，ｓ、４位Ｈ） 、５．９
２（ｉＨ，ｓ 、ＮＨ） 、７．０−８、ｌ（１４Ｈ，
ｍ、アリール■）。
元素分析値 Ｃ３６Ｈ３９”３ ｏ６として計算値 ｃ
、７０．９２； ａ、６．４５ｉ Ｌ６．８９実験値
Ｃ，７０，５６ｉ■、６．３５； Ｎ、６．８６実施例
２ ２．３−ジクロルベンズアルデヒド（０，６１５ｇ）、
アセト酸ｔａ ２−＜４−ジフェニルメチルピペリジノ
）エチｚＬ／（１，３０ｇ）、３−アミノクロト７１ｊ
７１チ／Ｌ／（０、４５０ｆｉ 、２−ｙ”ｃｔハノー
ル（１０ａｖｔ）の混合物を実施例１とまったく間融に
処理することによシ、４−（２，３−ジクロルフェニ）
ｖ）’−ｉ ＋ ４−ジヒドロ−２，６−シメチル−３
，５−ピリジンジカルボンＩ！ｉ！ ２−（４−ジフェ
ニルメチルピベリジノ）エチル エチμを淡黄色粉末と
して得た。収ｆｆ１０．２７２Ｆ（１１，９％）。融点
８１−８５℃（ｓｉｎｔｅｒ）ＩＲ（ＣＨＣＬ３）Ｃ１
１ｔ ：３３５０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）。
、７０．９２； ａ、６．４５ｉ Ｌ６．８９実験値
Ｃ，７０，５６ｉ■、６．３５； Ｎ、６．８６実施例
２ ２．３−ジクロルベンズアルデヒド（０，６１５ｇ）、
アセト酸ｔａ ２−＜４−ジフェニルメチルピペリジノ
）エチｚＬ／（１，３０ｇ）、３−アミノクロト７１ｊ
７１チ／Ｌ／（０、４５０ｆｉ 、２−ｙ”ｃｔハノー
ル（１０ａｖｔ）の混合物を実施例１とまったく間融に
処理することによシ、４−（２，３−ジクロルフェニ）
ｖ）’−ｉ ＋ ４−ジヒドロ−２，６−シメチル−３
，５−ピリジンジカルボンＩ！ｉ！ ２−（４−ジフェ
ニルメチルピベリジノ）エチル エチμを淡黄色粉末と
して得た。収ｆｆ１０．２７２Ｆ（１１，９％）。融点
８１−８５℃（ｓｉｎｔｅｒ）ＩＲ（ＣＨＣＬ３）Ｃ１
１ｔ ：３３５０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ。
．５Ｈｚ。
−ＣＭ、ＣＭ、）＋ ０．８−２．２（７ｎ、ｍ、ピペ
リジン）。
リジン）。
２−２５（６Ｈ，ｓ、２−及び６位ＣＨ３）、 ２．５
２（２ｕ、ｔ。
２（２ｕ、ｔ。
、Ｔ−６■Ｚ ＊ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＜ ） ＋ ２．
７７（２１＋ｍ ＋ ピベ（１■、ｓ、ＮＨ）、６．９
−７．３（１３Ｈ，ｍ、アリール■ ）。
７７（２１＋ｍ ＋ ピベ（１■、ｓ、ＮＨ）、６．９
−７．３（１３Ｈ，ｍ、アリール■ ）。
元素分析値 Ｃ３７Ｈ４□Ｃｌ２Ｎ、０４として計算値
ｃ、６Ｂ、５１； ｕ、６．３７； ”、４−３２宍
験値 ｃ、６８．７３； Ｈ，６，３２； Ｌ３．９３
′−Ａ線側３ ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−（４−
フェニルピペリジノ）エチ／Ｌ／（５０ＱＬＩｉ／）。
ｃ、６Ｂ、５１； ｕ、６．３７； ”、４−３２宍
験値 ｃ、６８．７３； Ｈ，６，３２； Ｌ３．９３
′−Ａ線側３ ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−（４−
フェニルピペリジノ）エチ／Ｌ／（５０ＱＬＩｉ／）。
２−アミノクロトン酸メチ／ｌ／（１７０＃７）、２−
プロパノ−１ｖ（８ｇ／）の混合物を６時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ／ｌ’（３０Ｆ）
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エチルｍ
メタノ−／Ｌ’（１６：２：１）で溶出する一分から１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ／ｌ／−４−（３−ニ
トロ７エ＝Ａ／）−３，５−ピリジンシカμボン酸メチ
ｌｖ ２−（４−フェニルピペリジノ）エチルを結晶と
して得た。これを２−プロパツールから再結晶し淡黄色
結晶を得た。収量８１Ｆ。融点１５９−１６０℃。工Ｒ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｎｖｌ： ３３７５（ＮＨ）、１７Ｓ
０．１６６０（Ｃ＝Ｏ）。
プロパノ−１ｖ（８ｇ／）の混合物を６時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ／ｌ’（３０Ｆ）
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エチルｍ
メタノ−／Ｌ’（１６：２：１）で溶出する一分から１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ／ｌ／−４−（３−ニ
トロ７エ＝Ａ／）−３，５−ピリジンシカμボン酸メチ
ｌｖ ２−（４−フェニルピペリジノ）エチルを結晶と
して得た。これを２−プロパツールから再結晶し淡黄色
結晶を得た。収量８１Ｆ。融点１５９−１６０℃。工Ｒ
（Ｎｕｊｏｌ）ｃｎｖｌ： ３３７５（ＮＨ）、１７Ｓ
０．１６６０（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：１．６−２．２（７■＋ ｍ
ｓ ピペリジン）、２．３６及び２．３８（各３ｕ＋
ｓ＋ ２−及び６位ＣＨ３） 、２−６２ （２１（、
ｔ 、Ｊ ＝ ６ ＨＺ 、ＣＨ２０Ｈ２Ｎと）。
ｓ ピペリジン）、２．３６及び２．３８（各３ｕ＋
ｓ＋ ２−及び６位ＣＨ３） 、２−６２ （２１（、
ｔ 、Ｊ ＝ ６ ＨＺ 、ＣＨ２０Ｈ２Ｎと）。
２．９８（２Ｈ，ｍ、ピペリジン）、３．６３（３Ｈ，
ｓ。
ｓ。
−０ＣＨ３） 、４．２０（２１１，ｔ 、Ｊ＝６Ｅｚ
、−０ＣＨ２０Ｈ２−）。
、−０ＣＨ２０Ｈ２−）。
５．１３（ＩＨ，ｓ、４位■） 、５−８１（１）１．
ａ、ＮＨ）＋７．１−８．２（９ｕ、ｍ、アリ−／Ｌ’
Ｈ）。
ａ、ＮＨ）＋７．１−８．２（９ｕ、ｍ、アリ−／Ｌ’
Ｈ）。
元素分析イ１α Ｃ２９Ｈ３３”３０６ として計算値
ｃ、６７．０４； ｕ、６．４０； Ｎ、８．０９実
験値 ｃ、６７．０４； Ｉ１６−３６３ Ｎ、８．０
９参考例１ （１） ４−ジフェニルメチルピペリジン（ｉＦ）。
ｃ、６７．０４； ｕ、６．４０； Ｎ、８．０９実
験値 ｃ、６７．０４； Ｉ１６−３６３ Ｎ、８．０
９参考例１ （１） ４−ジフェニルメチルピペリジン（ｉＦ）。
粉末ｐ＃酸カリウム（１，１ｇ）及びＮ、Ｎ−ジメチμ
ホμムアミド（ｉ０ｇ／）の混合物中に、かきＵぜなが
らエチレンブロムヒドリン（０，３７訂／）を滴加し、
室温でざらに４時間かき混ぜた。沈でんをろ去り、ろ液
を減圧下に濃縮後水を加えてジクロμメタンで抽出した
。ジクロルメタン層ヲ水洗、乾燥（Ｍｇ ５ｏ４）後溶
媒を留去し、残留物をＶ’）２ｂｌ’ｌＶりｏマドで精
製ＣＣＨ２ＣＩ２−ＭｅＯ’Ｈ（２５：１、ｖ／ｖ）で
溶出コすることにより４−ジ７工二μメチ／Ｌ／−１−
ピペリジンエタノールを油状物として得た。収量１．０
８Ｆ（９１，９％）工Ｒ（Ｎｅａｔ） Ｃ１ｇ ’：
３３８０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．０−２．２
（７Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌｚ）。
ホμムアミド（ｉ０ｇ／）の混合物中に、かきＵぜなが
らエチレンブロムヒドリン（０，３７訂／）を滴加し、
室温でざらに４時間かき混ぜた。沈でんをろ去り、ろ液
を減圧下に濃縮後水を加えてジクロμメタンで抽出した
。ジクロルメタン層ヲ水洗、乾燥（Ｍｇ ５ｏ４）後溶
媒を留去し、残留物をＶ’）２ｂｌ’ｌＶりｏマドで精
製ＣＣＨ２ＣＩ２−ＭｅＯ’Ｈ（２５：１、ｖ／ｖ）で
溶出コすることにより４−ジ７工二μメチ／Ｌ／−１−
ピペリジンエタノールを油状物として得た。収量１．０
８Ｆ（９１，９％）工Ｒ（Ｎｅａｔ） Ｃ１ｇ ’：
３３８０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．０−２．２
（７Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌｚ）。
２．７０ ３．０（２Ｈ，ｍ）、３．０４（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ ８゜ＯＨ）、３．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）、３．５６（２１１，ｔ、Ｊ−６）１ｚ） 、
６．９−７．５（１０１１，ｍ）（２）４−ジフェニμ
メチｌＬ／−１−ピペリジンエタノ−／ｌ／（ｌ 、
０４１ ）＋７））／ｌ／工：／（２ｇｔ）溶Ｍ 中に
ジケテン（０，３３ｇ１）１７０℃で加え、さらに１０
℃で１時間かき混ぜた。＃媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで積装〔ヘキサン−酢酸エチ／ｌ
’＜２：３．ｖ／ｖ）することによジアセト酢酸 ２−
（４−ジフェニルメチルピペリジノ）エチルを油状物と
して得た。収量１．２３ｆ（９２，１％）。工Ｒ（Ｎｅ
ａｔ） ＣＩｌ 。
ｏａｄ ８゜ＯＨ）、３．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）、３．５６（２１１，ｔ、Ｊ−６）１ｚ） 、
６．９−７．５（１０１１，ｍ）（２）４−ジフェニμ
メチｌＬ／−１−ピペリジンエタノ−／ｌ／（ｌ 、
０４１ ）＋７））／ｌ／工：／（２ｇｔ）溶Ｍ 中に
ジケテン（０，３３ｇ１）１７０℃で加え、さらに１０
℃で１時間かき混ぜた。＃媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで積装〔ヘキサン−酢酸エチ／ｌ
’＜２：３．ｖ／ｖ）することによジアセト酢酸 ２−
（４−ジフェニルメチルピペリジノ）エチルを油状物と
して得た。収量１．２３ｆ（９２，１％）。工Ｒ（Ｎｅ
ａｔ） ＣＩｌ 。
１７４０．１７２０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：１．１
−２．１（７Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｎ）、２．５
８（２１（、ｔ、Ｊ−６Ｈｚ） 、２．８５（２Ｈ，ｍ
） 、３．４８（２）１．ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３
．４０（２Ｕ、ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ。
−２．１（７Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｎ）、２．５
８（２１（、ｔ、Ｊ−６Ｈｚ） 、２．８５（２Ｈ，ｍ
） 、３．４８（２）１．ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３
．４０（２Ｕ、ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９−７．３（１０Ｆ１ｍ）参考例２
（１）参考例１と同様にして４−フェニルピペリジノと
エチレンブロムヒドリンとを反応式せ、得られた油状の
４−フェニ／ｌ／−１−ピペリジンエタノールをついで
ジケテンと反応させることにエリア七ト酔Ｍ２−（４−
フェニルピペリジノ）エチルを油状物として得た。工Ｒ
，（Ｎｅａｔ） Ｑｔｌ 。
エチレンブロムヒドリンとを反応式せ、得られた油状の
４−フェニ／ｌ／−１−ピペリジンエタノールをついで
ジケテンと反応させることにエリア七ト酔Ｍ２−（４−
フェニルピペリジノ）エチルを油状物として得た。工Ｒ
，（Ｎｅａｔ） Ｑｔｌ 。
１７４５、１７２０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ恥）δ： １．７
−２．１（７Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．６
７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６■Ｚ）、３．０ｉ（２Ｈ，ｍ）、
３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）−７，２２（５Ｈ，５）（２） ｍ −二）ロベン
ズアルデヒド＜ ０．６６９）、アセト酢酸 ２−（４
−フェニルピペリジノ）エチ／Ｌ／（１，２Ｆ）、ピペ
リジン（０，１ｇ／）及びべンゼン（２０ｇ／）の混合
物を、水分を共沸で除きながら一夜加熱還流し溶媒を留
去した。残留物をシリカゲ／Ｉ／（５０ｇ）でｇＪＩＭ
Ｃ酢酸エチルーヘギサン（１：１．ｖ／ｖ））すること
によシ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酪酸 ２
−（４−フェニルピペリジノ）エチルを油状物として得
た。
−２．１（７Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．６
７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６■Ｚ）、３．０ｉ（２Ｈ，ｍ）、
３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）−７，２２（５Ｈ，５）（２） ｍ −二）ロベン
ズアルデヒド＜ ０．６６９）、アセト酢酸 ２−（４
−フェニルピペリジノ）エチ／Ｌ／（１，２Ｆ）、ピペ
リジン（０，１ｇ／）及びべンゼン（２０ｇ／）の混合
物を、水分を共沸で除きながら一夜加熱還流し溶媒を留
去した。残留物をシリカゲ／Ｉ／（５０ｇ）でｇＪＩＭ
Ｃ酢酸エチルーヘギサン（１：１．ｖ／ｖ））すること
によシ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酪酸 ２
−（４−フェニルピペリジノ）エチルを油状物として得
た。
収ＭＯ，８０ｇ（４５，７％）。工Ｒ（Ｎｅａｔ）ｔｉ
１Ｈ１７３０，１７００，１６７０゜
１Ｈ１７３０，１７００，１６７０゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアリール基を、Ｒ２。 Ｒ３は同一または異なってアリール基を、Ｒ。 Ｉｔ５．Ｒ６は同一または異なって低級アルキ／ｌ／基
を、Ａはアルキレン基を、ｍ、ｎは０または１をそれぞ
れ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体。 ２、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアリー／Ｌ／基を、Ｒ２。 Ｒ３は同一または異なってアリール基を、Ｒ４。 Ｒ５，Ｒ６は同一または異なって低級アｌレキル基金、
Ａはアルキレン基を、ｍ ＋ ｎは０または１をそれぞ
れ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体ｋ Ｍ成
する任意の一成分と残余成分とを脱水閉瑠せしめること
を特徴とする一般式 Ｃ式中、すべての記号は前記と同麗義〕で表わされるジ
ヒドロピリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US06/654,247 US4603135A (en) | 1983-10-17 | 1984-09-25 | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| EP84306719A EP0138505A3 (en) | 1983-10-17 | 1984-10-02 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| CA000464590A CA1260473A (en) | 1983-10-17 | 1984-10-03 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084269A true JPS6084269A (ja) | 1985-05-13 |
| JPH0559109B2 JPH0559109B2 (ja) | 1993-08-30 |
Family
ID=16328674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19469183A Granted JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6084269A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01279874A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-11-10 | Ube Ind Ltd | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
-
1983
- 1983-10-17 JP JP19469183A patent/JPS6084269A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01279874A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-11-10 | Ube Ind Ltd | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0559109B2 (ja) | 1993-08-30 |
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