JPS6084269A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS6084269A JPS6084269A JP19469183A JP19469183A JPS6084269A JP S6084269 A JPS6084269 A JP S6084269A JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP S6084269 A JPS6084269 A JP S6084269A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は配れた薬理活性を有する新規ジヒドロピリジン
誘導体に関する。
誘導体に関する。
史に詳しくは、本発明は強力かつ持続性の血圧下降作用
、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用。
、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用。
脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用な一般
式(I) 〔式中、Bl は水素またはアリール基を、R2。
式(I) 〔式中、Bl は水素またはアリール基を、R2。
R3は同一または異なってアリール基を、R4。
R51R6は同一または異なって低級アpキ/L/基を
、Aはアルキレン基を、manは0または1をそれぞれ
示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導体を提供
するものである。
、Aはアルキレン基を、manは0または1をそれぞれ
示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導体を提供
するものである。
前記一般式(I)中、R1、R2、R3で示されるアリ
ール基は同一でも異なっていてもよく、それぞれたとえ
ばフェニル基などがあげられる。
ール基は同一でも異なっていてもよく、それぞれたとえ
ばフェニル基などがあげられる。
このフェニ)V基は、たとえばハロゲン、ニトロ。
トリフ/L/オロメチル、低級アルキ/l/基、低級ア
ルコキシ基などの置換基を有していてもよい。これらの
置換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数、置換して
いてもよく、−の場合は、とりわけオルトまたは/およ
びメタ位が好ましい。
ルコキシ基などの置換基を有していてもよい。これらの
置換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数、置換して
いてもよく、−の場合は、とりわけオルトまたは/およ
びメタ位が好ましい。
前記置換基のへロゲンとしてはフッ素、塩素。
臭素、ヨウ素があげられ、と9わけフッ素または塩素が
好ましく、低級アルキレン基としては炭素数1−6のも
のが好ましく、直鎖状2分校状のいずれであってもよく
、たとえばメチμ、エチル、プロピA/、イソグロピμ
、ブチル、イソブチA/ 、 soc−ブチ/L’、t
−ブチル、ベンチ〃、イソベンチμ。
好ましく、低級アルキレン基としては炭素数1−6のも
のが好ましく、直鎖状2分校状のいずれであってもよく
、たとえばメチμ、エチル、プロピA/、イソグロピμ
、ブチル、イソブチA/ 、 soc−ブチ/L’、t
−ブチル、ベンチ〃、イソベンチμ。
ネオベンチ〃、ペキンμなどがあげられ、とシわけ炭素
数1−4のものが好ましい。
数1−4のものが好ましい。
低級アルコキシ基としては炭素数1−3のものが好まし
く、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。
く、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。
イソプロポキシなどが例としてあげられる。
R’ 、R5,R6で示される低級アルキル基としては
、前述の炭素数1−6のものがあげられ、とりわけR;
11−4のものが好ましい。
、前述の炭素数1−6のものがあげられ、とりわけR;
11−4のものが好ましい。
Aでがされるアルキレン基としては炭素数2−4のもの
が好ましく、直鎖状1分校状のいずれでもよく、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン。
が好ましく、直鎖状1分校状のいずれでもよく、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン。
テトラメチレン、1.2−ジメチルエチレンなどが例と
してあげられる。
してあげられる。
m + nがそり、J”h、0である場合はR2カビヘ
リジン環の4位に直接結合することを示す。
リジン環の4位に直接結合することを示す。
一般式(I)で示はれる本発明化合物は、上記ジヒドロ
ピリジン誘導体(1)を構成する任意の成分と残余成分
とを自体公知の手段で脱水閉環反応に付すことにより製
造することができる。
ピリジン誘導体(1)を構成する任意の成分と残余成分
とを自体公知の手段で脱水閉環反応に付すことにより製
造することができる。
次に本発明化合物の製造例を具体的に示す。
製造法A
< n > < nt )
(工 )
製造法B
(V)
(Vl)
一一一一一う(1)
製造法C
(■)
製造法D
(■> + mu、+ (IV) −−→(I)製造法
旦− (■) 一一→(1) 製造法F (V) + MII3+ (■) (I)以下各製造法
について詳述する。
旦− (■) 一一→(1) 製造法F (V) + MII3+ (■) (I)以下各製造法
について詳述する。
製造法人
本方法においては化合物(n) 、 (Ill)および
(IV)を適宜の溶媒中反応させて(I)を製造する。
(IV)を適宜の溶媒中反応させて(I)を製造する。
本反応は通常約20°C−約160°C1好ましくは約
50℃−約130°Cでおこなわれ、特に便宜的には使
用する溶媒の沸点でおこなわれる。か!る溶媒としては
反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、た
とえばメタノール、エタノ−/’ +プロパノー/l/
、イソプロパノ−μ、ブタノーμ1式−プタノーpなど
のγμシカツー/l/類エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロ7ラン、エチレンクリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチμ工−テμなどのエ
ーテル類、酢酸、ピリジン、腕1M−ジメチ〃ホルムア
ミド、ジメチpスμホキシト、アセトニトリルなどがあ
げられる。反応時間は、反応が完結するまで、通常0.
5〜15時間である。(■)。
50℃−約130°Cでおこなわれ、特に便宜的には使
用する溶媒の沸点でおこなわれる。か!る溶媒としては
反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、た
とえばメタノール、エタノ−/’ +プロパノー/l/
、イソプロパノ−μ、ブタノーμ1式−プタノーpなど
のγμシカツー/l/類エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロ7ラン、エチレンクリコールモノメチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチμ工−テμなどのエ
ーテル類、酢酸、ピリジン、腕1M−ジメチ〃ホルムア
ミド、ジメチpスμホキシト、アセトニトリルなどがあ
げられる。反応時間は、反応が完結するまで、通常0.
5〜15時間である。(■)。
(m)および(fV)の使用景は、3者のうちいずれか
の化合物1モルに対し、他の2つの化合物をそれぞれ1
〜1.5モル用いることによシおこなわれる。原料化合
物(1[)は公知であるか、あるいは公知の方法に従っ
て製造できる〔たとえばJ。
の化合物1モルに対し、他の2つの化合物をそれぞれ1
〜1.5モル用いることによシおこなわれる。原料化合
物(1[)は公知であるか、あるいは公知の方法に従っ
て製造できる〔たとえばJ。
Arn、 Chem、 Sac、、 67、1017
(1945)参照〕。
(1945)参照〕。
化合物(1v)はたとえばつぎのようにして製造できる
。
。
(IX) (X)
(XI)
(XI[)
〔式中、Rは他殺アμキ/L/ 、 Yはハロゲンを示
し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず(IX)にA部分に対応するアルキレンを有するエ
ポキシ化合物(例、エチレンオギンド、プロピレンオキ
シド)あるいは式(X)で示されるハロヒドリン類とを
反応させて(XI)を合成する。
し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず(IX)にA部分に対応するアルキレンを有するエ
ポキシ化合物(例、エチレンオギンド、プロピレンオキ
シド)あるいは式(X)で示されるハロヒドリン類とを
反応させて(XI)を合成する。
(IX)とエポキシ化合物との反応は通常適宜の溶媒(
例、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロ7ラン等)中、20°C−10E1℃でおこなわ
れる。また(IX)に(X)を反応式せて(Xl)を合
成する場合は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
の存在下におこなうのが好ましく、溶媒としては上記の
ものの他、アセトン。
例、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロ7ラン等)中、20°C−10E1℃でおこなわ
れる。また(IX)に(X)を反応式せて(Xl)を合
成する場合は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
の存在下におこなうのが好ましく、溶媒としては上記の
ものの他、アセトン。
メチルエチルケトン、N、M−ジメチルホルムアミドな
どを適宜用い、20°C−100℃でおこなうことがで
きる。式(X)中、Yで示されるハロゲンは塩素、臭素
またはヨウ素であシ、Yが塩素または臭素の場合は反応
促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを
(■)1七μに対し約0.1−約1モル存在させておこ
なってもよい。
どを適宜用い、20°C−100℃でおこなうことがで
きる。式(X)中、Yで示されるハロゲンは塩素、臭素
またはヨウ素であシ、Yが塩素または臭素の場合は反応
促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを
(■)1七μに対し約0.1−約1モル存在させておこ
なってもよい。
(Xl)についでジケテンまたは(X[)で表わされる
β−ケトエステルを反応させて(IV)を合成する。(
XI)とジケテンとの反応は、該混合物を通常約40℃
−約130℃に加熱することによシおこなわれ、この際
反応に不活性な溶媒を適宜加えておこなってもよい。本
反応においてFiR6がメチルである化合物(IV)が
生成する。別途(IV)は(Xl)と(X[)で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応きせることによって製造で
き、本反応はたとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩基の
存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒なしで約20
℃−約100℃でおこなうことができる。
β−ケトエステルを反応させて(IV)を合成する。(
XI)とジケテンとの反応は、該混合物を通常約40℃
−約130℃に加熱することによシおこなわれ、この際
反応に不活性な溶媒を適宜加えておこなってもよい。本
反応においてFiR6がメチルである化合物(IV)が
生成する。別途(IV)は(Xl)と(X[)で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応きせることによって製造で
き、本反応はたとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩基の
存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒なしで約20
℃−約100℃でおこなうことができる。
製造法B
製造法Aと実質的に同一条件でおこなうことができる。
末法で用いる原料化合物(Vl )は、製造法Aで用い
た原料化合物(TV)にアンモニアを作用させることに
より合成できる。すなわち(IV)を適宜な溶媒(例、
メタノール、エタノ−μ、エチμエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン)に溶解し過剰のアンモニアガヌ
を約0°C−約60℃で通導するか、アンモニアの上記
溶媒中の溶液を加え、約O″C−約60℃で、密閉容器
中で反応させるか、いずれかの方法により容易に(Vl
)を合成できる。
た原料化合物(TV)にアンモニアを作用させることに
より合成できる。すなわち(IV)を適宜な溶媒(例、
メタノール、エタノ−μ、エチμエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン)に溶解し過剰のアンモニアガヌ
を約0°C−約60℃で通導するか、アンモニアの上記
溶媒中の溶液を加え、約O″C−約60℃で、密閉容器
中で反応させるか、いずれかの方法により容易に(Vl
)を合成できる。
製企仏」一
本方法においてはベンジリデンβ−ケトエステ/L/(
■)と化合物(Vl)とを反応させて目的化合物CI)
を得る。本反応の反応条件も製造法人と実質的に同一で
あシ、化合物(■)1モルに対しく Vl )を0.8
−1.5モル反応させることによりおこなわれる。原料
として使用ばれるベンジリデンβ−ケトエステ/I/(
■)は公知であるか、あるいは公知の方法に従ってアル
デヒド(m)とβ−ケトエステ/I/(V)とからJA
造できる〔たとえば、 Organic Reacti
ons第15巻、204〜599頁(1967)参照〕
。
■)と化合物(Vl)とを反応させて目的化合物CI)
を得る。本反応の反応条件も製造法人と実質的に同一で
あシ、化合物(■)1モルに対しく Vl )を0.8
−1.5モル反応させることによりおこなわれる。原料
として使用ばれるベンジリデンβ−ケトエステ/I/(
■)は公知であるか、あるいは公知の方法に従ってアル
デヒド(m)とβ−ケトエステ/I/(V)とからJA
造できる〔たとえば、 Organic Reacti
ons第15巻、204〜599頁(1967)参照〕
。
製造法り
本方法においては製造法Cにおける(Vl)の代りにア
ンモニアと化合物(IV ”)とを同時に反応させる。
ンモニアと化合物(IV ”)とを同時に反応させる。
この際、まずアンモニアと(IV)とが反応して(Vl
)を生成し、(Vl)が(■)と反応すると考えられ
るので、本反応は実質的に製造法Cと同様の反応条件で
おこなうことができる。(■)1七μに対して用いる(
N)の使用量は通常0.8−1.5モル、アンモニアの
使用量は1−5モ/l’である。
)を生成し、(Vl)が(■)と反応すると考えられ
るので、本反応は実質的に製造法Cと同様の反応条件で
おこなうことができる。(■)1七μに対して用いる(
N)の使用量は通常0.8−1.5モル、アンモニアの
使用量は1−5モ/l’である。
製造法E
本方法は製造法Cと実質的に同一の反応条件でfn)と
(■)とを反応させることによ勺おとなうことができる
。原料として使用するベンジリデンβ−ケトエステfi
/(■)は(■)と同様、公知の方法に従ってアfi/
デヒド(m)、!:β−ケトエステ/L’ (IV )
とを反応させることによシ合成できる〔たとえば、Or
ganic Reactions第15雅。
(■)とを反応させることによ勺おとなうことができる
。原料として使用するベンジリデンβ−ケトエステfi
/(■)は(■)と同様、公知の方法に従ってアfi/
デヒド(m)、!:β−ケトエステ/L’ (IV )
とを反応させることによシ合成できる〔たとえば、Or
ganic Reactions第15雅。
204−599頁(196了)参照〕。反応は通常(■
)1モルに対しくI[)0.8−1.5モルを用いると
とによりおこなわれる。
)1モルに対しくI[)0.8−1.5モルを用いると
とによりおこなわれる。
−流汰ヱ−
末法においては製造法Eにおける(It)の代りにアン
モニアと(V)とを同(時に反応させることによシおこ
なわれる。この際まずアンモニアと(V)とが反応して
rl)を生成し、(II)がC■)と反応すると考えら
れるので、本反応は実質的に製造法Eと同様の反応条件
でおこなうことができる。(■)1モルに対して用いる
(V)の使用蔗は通常0.8−1.5モμ、アンモニア
の使用量は1−5モルである。
モニアと(V)とを同(時に反応させることによシおこ
なわれる。この際まずアンモニアと(V)とが反応して
rl)を生成し、(II)がC■)と反応すると考えら
れるので、本反応は実質的に製造法Eと同様の反応条件
でおこなうことができる。(■)1モルに対して用いる
(V)の使用蔗は通常0.8−1.5モμ、アンモニア
の使用量は1−5モルである。
以上の方法によって製造される新規なジヒドロピリジン
誘導体(I)は、自体公知の分離精製手段、たとえば濃
縮、抽出、クロマトグラフィー。
誘導体(I)は、自体公知の分離精製手段、たとえば濃
縮、抽出、クロマトグラフィー。
再沈殿、再結晶などを適宜用いることにより任意純度の
ものとして採取できる。また(I)は塩拭性基を有する
ので公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては&1g学的に許容式れ得る無毒性の塩が
好1しく、たとえば無機酸との塩(塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩など)、有機酸との塩(酢酸塩、
コハク酸塩。
ものとして採取できる。また(I)は塩拭性基を有する
ので公知の手段により酸付加塩とすることもできる。か
かる塩としては&1g学的に許容式れ得る無毒性の塩が
好1しく、たとえば無機酸との塩(塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩など)、有機酸との塩(酢酸塩、
コハク酸塩。
マレイン酸塩、ツマ−)V酸塩、リンゴ酸塩、酒石1伎
塩、メタンスルホンfR塩など)などがあげられる。
塩、メタンスルホンfR塩など)などがあげられる。
本発明の化合物(1)およびその塩は低毒性で”lfl
乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、ヒト
)において強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡
張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用などを有し、
たとえばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患(狭心症
、心筋8I!塞など)、脳および末梢の循環障害(脳梗
塞、一過性脳虚血発作など)などの循環器系疾病の予防
および治療薬などとして有用である。とくに従来のジヒ
ドロピリジン誘導体c例、=7エジピン、ニカルジピン
)に比べて、作用の強度、持続時間ともに凌れ、たとえ
ば高血圧症の予防あるいは治療薬として用いる場合、少
ない投薬回数(たとえば1日1〜2回)で安定した降圧
作用が得られる。
乳動物(例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、ヒト
)において強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡
張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用などを有し、
たとえばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患(狭心症
、心筋8I!塞など)、脳および末梢の循環障害(脳梗
塞、一過性脳虚血発作など)などの循環器系疾病の予防
および治療薬などとして有用である。とくに従来のジヒ
ドロピリジン誘導体c例、=7エジピン、ニカルジピン
)に比べて、作用の強度、持続時間ともに凌れ、たとえ
ば高血圧症の予防あるいは治療薬として用いる場合、少
ない投薬回数(たとえば1日1〜2回)で安定した降圧
作用が得られる。
化合物(1)およびその塩を上記の医薬品として用いる
場合適宜の薬学的に許容される担体、献形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒1錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形顔で経口的または非経口的に投与することができる。
場合適宜の薬学的に許容される担体、献形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒1錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形顔で経口的または非経口的に投与することができる。
投与量は投与ルート1+m状、患者の体重あるいは年令
などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧症患者
に経口投与する場合は0.05−20ダ/ky体重7日
、好ましくは0.1−4り/kq体重体重全日日1−数
回に分けて投与するのが望ましい。
などによっても異なるが、たとえば成人の高血圧症患者
に経口投与する場合は0.05−20ダ/ky体重7日
、好ましくは0.1−4り/kq体重体重全日日1−数
回に分けて投与するのが望ましい。
以下に本発明化合物(I)の有効性を示す薬」」試験の
結果を示す。
結果を示す。
血圧下降作用
10−11週令の雄性高血圧自然発症ラット(1群3−
6匹)を使用した。血圧測定は1ム田メゾ力ル社製の自
動血圧測定装置rusM−i05R)を使用し、ラット
尾動脈の収縮期血圧を測定した。
6匹)を使用した。血圧測定は1ム田メゾ力ル社製の自
動血圧測定装置rusM−i05R)を使用し、ラット
尾動脈の収縮期血圧を測定した。
被検化合物は5%アラビアゴム懸濁液として経口投与し
く投与量は10q/#)、投与1..5及び8時間後に
血圧を測定した。それぞれの平均値(1h虐Hg)を次
表に示す。
く投与量は10q/#)、投与1..5及び8時間後に
血圧を測定した。それぞれの平均値(1h虐Hg)を次
表に示す。
以下実施例により本発明を更に詳しく説明する。
融点はすべて熱板法で6i11足し未補正。
実施例1
m−二トロベンズアルデヒF(0,63F)。
ア(=l[!酸 2−(4−ジフェニルメチルピペリジ
ノ)エチ/I’(1,55N)、3−アミノクロトン錫
メチ/I’(0,48f)、2−プロパノ−〃(10H
l)の混合物をかき混ぜながら8時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル(80g>を用いたク
ロマトに付し、ジクロルメタン−メタノ−1(40:
l 、v/v)で溶出する両分から1.4−ジヒドロ−
2,6−シメチルー4−(3−=ト’ 7 x ” l
v) 3 + 5−ピリジンジカルボンtm2”−(4
−ジフェニルメチルピペリジノ)エチp メチルを油状
物として得た。
ノ)エチ/I’(1,55N)、3−アミノクロトン錫
メチ/I’(0,48f)、2−プロパノ−〃(10H
l)の混合物をかき混ぜながら8時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル(80g>を用いたク
ロマトに付し、ジクロルメタン−メタノ−1(40:
l 、v/v)で溶出する両分から1.4−ジヒドロ−
2,6−シメチルー4−(3−=ト’ 7 x ” l
v) 3 + 5−ピリジンジカルボンtm2”−(4
−ジフェニルメチルピペリジノ)エチp メチルを油状
物として得た。
これを少鼠のイソプロピルエーテル及びヘキサンで冷却
丁に処理することにより黄色粉末とし、五酸化リン上減
圧下に乾燥した。収no、γ6f(29,9%)。融点
82−85°C(5inter)IR(C1(C13)
ffffi :3340(NH)、1700.1690
rc=o)。N M R(cDc13)δ:0.9−2
.2(71(、m。
丁に処理することにより黄色粉末とし、五酸化リン上減
圧下に乾燥した。収no、γ6f(29,9%)。融点
82−85°C(5inter)IR(C1(C13)
ffffi :3340(NH)、1700.1690
rc=o)。N M R(cDc13)δ:0.9−2
.2(71(、m。
ピペリジン)、2.32(6H,s 、2−及び6位
CH3)。
CH3)。
2.54(1,t、J=6H2,−CH2CH,3)、
2.814.14(2H,t、J=6Hz、−0CH2
C,H2)、5.09(lH,s、4位H) 、5.9
2(iH,s 、NH) 、7.0−8、l(14H,
m、アリール■)。
2.814.14(2H,t、J=6Hz、−0CH2
C,H2)、5.09(lH,s、4位H) 、5.9
2(iH,s 、NH) 、7.0−8、l(14H,
m、アリール■)。
元素分析値 C36H39”3 o6として計算値 c
、70.92; a、6.45i L6.89実験値
C,70,56i■、6.35; N、6.86実施例
2 2.3−ジクロルベンズアルデヒド(0,615g)、
アセト酸ta 2−<4−ジフェニルメチルピペリジノ
)エチzL/(1,30g)、3−アミノクロト71j
71チ/L/(0、450fi 、2−y”ctハノー
ル(10avt)の混合物を実施例1とまったく間融に
処理することによシ、4−(2,3−ジクロルフェニ)
v)’−i + 4−ジヒドロ−2,6−シメチル−3
,5−ピリジンジカルボンI!i! 2−(4−ジフェ
ニルメチルピベリジノ)エチル エチμを淡黄色粉末と
して得た。収ff10.272F(11,9%)。融点
81−85℃(sinter)IR(CHCL3)C1
1t :3350(NH)、1690(C=O)。
、70.92; a、6.45i L6.89実験値
C,70,56i■、6.35; N、6.86実施例
2 2.3−ジクロルベンズアルデヒド(0,615g)、
アセト酸ta 2−<4−ジフェニルメチルピペリジノ
)エチzL/(1,30g)、3−アミノクロト71j
71チ/L/(0、450fi 、2−y”ctハノー
ル(10avt)の混合物を実施例1とまったく間融に
処理することによシ、4−(2,3−ジクロルフェニ)
v)’−i + 4−ジヒドロ−2,6−シメチル−3
,5−ピリジンジカルボンI!i! 2−(4−ジフェ
ニルメチルピベリジノ)エチル エチμを淡黄色粉末と
して得た。収ff10.272F(11,9%)。融点
81−85℃(sinter)IR(CHCL3)C1
1t :3350(NH)、1690(C=O)。
NMR(CDC13)δ:1.14(3H,t、J=7
.5Hz。
.5Hz。
−CM、CM、)+ 0.8−2.2(7n、m、ピペ
リジン)。
リジン)。
2−25(6H,s、2−及び6位CH3)、 2.5
2(2u、t。
2(2u、t。
、T−6■Z * −CH2CH2N< ) + 2.
77(21+m + ピベ(1■、s、NH)、6.9
−7.3(13H,m、アリール■ )。
77(21+m + ピベ(1■、s、NH)、6.9
−7.3(13H,m、アリール■ )。
元素分析値 C37H4□Cl2N、04として計算値
c、6B、51; u、6.37; ”、4−32宍
験値 c、68.73; H,6,32; L3.93
′−A線側3 2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸2−(4−
フェニルピペリジノ)エチ/L/(50QLIi/)。
c、6B、51; u、6.37; ”、4−32宍
験値 c、68.73; H,6,32; L3.93
′−A線側3 2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸2−(4−
フェニルピペリジノ)エチ/L/(50QLIi/)。
2−アミノクロトン酸メチ/l/(170#7)、2−
プロパノ−1v(8g/)の混合物を6時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ/l’(30F)
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エチルm
メタノ−/L’(16:2:1)で溶出する一分から1
,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ/l/−4−(3−ニ
トロ7エ=A/)−3,5−ピリジンシカμボン酸メチ
lv 2−(4−フェニルピペリジノ)エチルを結晶と
して得た。これを2−プロパツールから再結晶し淡黄色
結晶を得た。収量81F。融点159−160℃。工R
(Nujol)cnvl: 3375(NH)、17S
0.1660(C=O)。
プロパノ−1v(8g/)の混合物を6時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ/l’(30F)
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エチルm
メタノ−/L’(16:2:1)で溶出する一分から1
,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ/l/−4−(3−ニ
トロ7エ=A/)−3,5−ピリジンシカμボン酸メチ
lv 2−(4−フェニルピペリジノ)エチルを結晶と
して得た。これを2−プロパツールから再結晶し淡黄色
結晶を得た。収量81F。融点159−160℃。工R
(Nujol)cnvl: 3375(NH)、17S
0.1660(C=O)。
NMR(CDCl5)δ:1.6−2.2(7■+ m
s ピペリジン)、2.36及び2.38(各3u+
s+ 2−及び6位CH3) 、2−62 (21(、
t 、J = 6 HZ 、CH20H2Nと)。
s ピペリジン)、2.36及び2.38(各3u+
s+ 2−及び6位CH3) 、2−62 (21(、
t 、J = 6 HZ 、CH20H2Nと)。
2.98(2H,m、ピペリジン)、3.63(3H,
s。
s。
−0CH3) 、4.20(211,t 、J=6Ez
、−0CH20H2−)。
、−0CH20H2−)。
5.13(IH,s、4位■) 、5−81(1)1.
a、NH)+7.1−8.2(9u、m、アリ−/L’
H)。
a、NH)+7.1−8.2(9u、m、アリ−/L’
H)。
元素分析イ1α C29H33”306 として計算値
c、67.04; u、6.40; N、8.09実
験値 c、67.04; I16−363 N、8.0
9参考例1 (1) 4−ジフェニルメチルピペリジン(iF)。
c、67.04; u、6.40; N、8.09実
験値 c、67.04; I16−363 N、8.0
9参考例1 (1) 4−ジフェニルメチルピペリジン(iF)。
粉末p#酸カリウム(1,1g)及びN、N−ジメチμ
ホμムアミド(i0g/)の混合物中に、かきUぜなが
らエチレンブロムヒドリン(0,37訂/)を滴加し、
室温でざらに4時間かき混ぜた。沈でんをろ去り、ろ液
を減圧下に濃縮後水を加えてジクロμメタンで抽出した
。ジクロルメタン層ヲ水洗、乾燥(Mg 5o4)後溶
媒を留去し、残留物をV’)2bl’lVりoマドで精
製CCH2CI2−MeO’H(25:1、v/v)で
溶出コすることにより4−ジ7工二μメチ/L/−1−
ピペリジンエタノールを油状物として得た。収量1.0
8F(91,9%)工R(Neat) C1g ’:
3380゜ NMR(CDC13)δ:1.0−2.2
(7H,m)、2.49(2H,t、J=lz)。
ホμムアミド(i0g/)の混合物中に、かきUぜなが
らエチレンブロムヒドリン(0,37訂/)を滴加し、
室温でざらに4時間かき混ぜた。沈でんをろ去り、ろ液
を減圧下に濃縮後水を加えてジクロμメタンで抽出した
。ジクロルメタン層ヲ水洗、乾燥(Mg 5o4)後溶
媒を留去し、残留物をV’)2bl’lVりoマドで精
製CCH2CI2−MeO’H(25:1、v/v)で
溶出コすることにより4−ジ7工二μメチ/L/−1−
ピペリジンエタノールを油状物として得た。収量1.0
8F(91,9%)工R(Neat) C1g ’:
3380゜ NMR(CDC13)δ:1.0−2.2
(7H,m)、2.49(2H,t、J=lz)。
2.70 3.0(2H,m)、3.04(IH,br
oad 8゜OH)、3.48(2H,d、J=11.
4Hz)、3.56(211,t、J−6)1z) 、
6.9−7.5(1011,m)(2)4−ジフェニμ
メチlL/−1−ピペリジンエタノ−/l/(l 、
041 )+7))/l/工:/(2gt)溶M 中に
ジケテン(0,33g1)170℃で加え、さらに10
℃で1時間かき混ぜた。#媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで積装〔ヘキサン−酢酸エチ/l
’<2:3.v/v)することによジアセト酢酸 2−
(4−ジフェニルメチルピペリジノ)エチルを油状物と
して得た。収量1.23f(92,1%)。工R(Ne
at) CIl 。
oad 8゜OH)、3.48(2H,d、J=11.
4Hz)、3.56(211,t、J−6)1z) 、
6.9−7.5(1011,m)(2)4−ジフェニμ
メチlL/−1−ピペリジンエタノ−/l/(l 、
041 )+7))/l/工:/(2gt)溶M 中に
ジケテン(0,33g1)170℃で加え、さらに10
℃で1時間かき混ぜた。#媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで積装〔ヘキサン−酢酸エチ/l
’<2:3.v/v)することによジアセト酢酸 2−
(4−ジフェニルメチルピペリジノ)エチルを油状物と
して得た。収量1.23f(92,1%)。工R(Ne
at) CIl 。
1740.1720゜NMR(CDCl5)δ:1.1
−2.1(7H,m)、2.23(3H,n)、2.5
8(21(、t、J−6Hz) 、2.85(2H,m
) 、3.48(2)1.d、J=10.8Hz)、3
.40(2U、s)、4.22(2H,t。
−2.1(7H,m)、2.23(3H,n)、2.5
8(21(、t、J−6Hz) 、2.85(2H,m
) 、3.48(2)1.d、J=10.8Hz)、3
.40(2U、s)、4.22(2H,t。
J=6Hz)、6.9−7.3(10F1m)参考例2
(1)参考例1と同様にして4−フェニルピペリジノと
エチレンブロムヒドリンとを反応式せ、得られた油状の
4−フェニ/l/−1−ピペリジンエタノールをついで
ジケテンと反応させることにエリア七ト酔M2−(4−
フェニルピペリジノ)エチルを油状物として得た。工R
,(Neat) Qtl 。
エチレンブロムヒドリンとを反応式せ、得られた油状の
4−フェニ/l/−1−ピペリジンエタノールをついで
ジケテンと反応させることにエリア七ト酔M2−(4−
フェニルピペリジノ)エチルを油状物として得た。工R
,(Neat) Qtl 。
1745、1720゜NMR(CDC恥)δ: 1.7
−2.1(7H,m)、2.28(3H,s)、2.6
7(2H,t、J=6■Z)、3.0i(2H,m)、
3.46(2H,s)、4.30(2H,t、J=6H
z)−7,22(5H,5)(2) m −二)ロベン
ズアルデヒド< 0.669)、アセト酢酸 2−(4
−フェニルピペリジノ)エチ/L/(1,2F)、ピペ
リジン(0,1g/)及びべンゼン(20g/)の混合
物を、水分を共沸で除きながら一夜加熱還流し溶媒を留
去した。残留物をシリカゲ/I/(50g)でgJIM
C酢酸エチルーヘギサン(1:1.v/v))すること
によシ2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酪酸 2
−(4−フェニルピペリジノ)エチルを油状物として得
た。
−2.1(7H,m)、2.28(3H,s)、2.6
7(2H,t、J=6■Z)、3.0i(2H,m)、
3.46(2H,s)、4.30(2H,t、J=6H
z)−7,22(5H,5)(2) m −二)ロベン
ズアルデヒド< 0.669)、アセト酢酸 2−(4
−フェニルピペリジノ)エチ/L/(1,2F)、ピペ
リジン(0,1g/)及びべンゼン(20g/)の混合
物を、水分を共沸で除きながら一夜加熱還流し溶媒を留
去した。残留物をシリカゲ/I/(50g)でgJIM
C酢酸エチルーヘギサン(1:1.v/v))すること
によシ2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酪酸 2
−(4−フェニルピペリジノ)エチルを油状物として得
た。
収MO,80g(45,7%)。工R(Neat)ti
1H1730,1700,1670゜
1H1730,1700,1670゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 〔式中、R1は水素またはアリール基を、R2。 R3は同一または異なってアリール基を、R。 It5.R6は同一または異なって低級アルキ/l/基
を、Aはアルキレン基を、m、nは0または1をそれぞ
れ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体。 2、一般式 〔式中、R1は水素またはアリー/L/基を、R2。 R3は同一または異なってアリール基を、R4。 R5,R6は同一または異なって低級アlレキル基金、
Aはアルキレン基を、m + nは0または1をそれぞ
れ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体k M成
する任意の一成分と残余成分とを脱水閉瑠せしめること
を特徴とする一般式 C式中、すべての記号は前記と同麗義〕で表わされるジ
ヒドロピリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
US06/654,247 US4603135A (en) | 1983-10-17 | 1984-09-25 | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
EP84306719A EP0138505A3 (en) | 1983-10-17 | 1984-10-02 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
CA000464590A CA1260473A (en) | 1983-10-17 | 1984-10-03 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6084269A true JPS6084269A (ja) | 1985-05-13 |
JPH0559109B2 JPH0559109B2 (ja) | 1993-08-30 |
Family
ID=16328674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19469183A Granted JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6084269A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01279874A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-11-10 | Ube Ind Ltd | 4―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
-
1983
- 1983-10-17 JP JP19469183A patent/JPS6084269A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01279874A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-11-10 | Ube Ind Ltd | 4―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0559109B2 (ja) | 1993-08-30 |
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