JPS6097956A - ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた薬理活性を有する新規ジヒドロピリジン
誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は強力かつ持続
性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用
、脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用な一
般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアリール基を、Ｒ。

Ｒ３は同一または異なってアリール基を、Ｒ−。

Ｒ５は同一または異なって低級アルキル基を、Ａはアル
キレン基を、ＸはＮまたはＣＨを、ｍ　＋　ｎはＯまた
は１をそれぞれ示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）を提供するものである。

前記一般式ＣＩ）中、Ｒ１、Ｒ２１Ｒ３で示されるアリ
ール基は同一でも異なっていてもよく、それぞれたとえ
ばフェニ／Ｉ／基などがあげられる。

このフエニル基は、たとえばハロゲン、ニトロ。

トリフルオロメチル、低級アμキ／ｌ’基、低級アルコ
キシ基などのｆ換基を有していてもよい。これらのｔｉ
ｔ、換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数、置換し
ていてもよく、Ｒの場合は、とシわけオルトまたは／お
よびメタ位が好ましい。

前記置換基のハロゲンとしてはフッ素、塩素。

臭素、ヨウ素があげられ、とりわけフッ素または塩素が
好ましく、低級アルキル基としては炭素数１−６のもの
が゛好ましく、直鎖状１分校状のいずれであってもよく
、たとえばメチル、エチル、プ°　ロピル、イソプロピ
ル、ブチμ、イソブチμ、５ｅｃ−ブチ／ｌ／、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル。

ネオベンチ！、ヘキシルなどがあげられ、とりわけ炭素
数１−４のものが好ましい。

低級アルコキシ基としては炭素数１−３のものが好まし
く、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。

イソプロポキシなどが例としてあげられる。

Ｒ’、Ｒ５で示される低級アルキル基としては、前述の
炭素数１−６のものがあげられ、と９わけ炭素数１−４
のものが好ましい。

Ａで示されるアμギレン基としては炭素数２−４のもの
が好ましく、直鎖状１分校状のいずれでもよく、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン。

テトラメチＶン、１．２−ジメチルエチレンなどが例と
してあげられる。

ＸがＮである場合はＸを含む環はピペラジン環であるこ
とを、ＸがＣＨである場合は成環がピペリジン環である
ことをそれぞれ示す。

またｆｆｌ　＋　ｎがそれぞれ０である場合はＲがヒベ
ラジンまたはピペリジン環に直結することを示す。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同意義〕で表わされるア
リ−リチンβ−ケトカルボン酸誘導体（Ｉ［）と一般式 〔式中、Ｒ４は１１」記と同意義〕で表わされるアミジ
ノ酢酸エステル誘導体（Ｉｆ）とを反応させることによ
り容易に製造することができる。

本反応は化合物（Ｉ［）と化合物（ｍ）とを有機溶媒中
で反応させることによりおこなわれる。溶媒としては反
応に不活性なものであればいかなるものでもよく、たと
えばメタノール、エタノール。

プロパノ−μ、２−プロパツール、ゲタノーμなどのア
μコー／Ｉ／ｍ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類な
どのほか、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホ！ム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが好適に用いられる
。反応温度は通常２０−２００℃の範囲で選択きれるが
、用いる溶媒の沸点でおこなうのが好ましい。アミジノ
酢酸エヌテ／Ｌ’　（Ｉｌｌ　）は遊離形または酸塩の
いずれの形でも使用でき、酸塩を用いる場合は塩基（た
とえばアルカリ金属アμコレートなど）を反応系に加え
ることにより反応を進行きせることかできる。

また（ｆｆｌ）は互変異性構造である式（■′）で表わ
す こともでき、これも本発明中に包含される。（Ｉ［）お
よび（ｍ）を反応させる場合、それぞれを等モ／Ｌ’量
ないし一方を少過剰用いることによりおこなわれる。

原料として使用されるアリ−リチンβ−ケトカルボン酸
エステ／Ｌ／（ＩＩ）は、次式に示すようにアルデヒド
（ＩＶ）とβ−ケトカルボン酸エステル（Ｖ）とから公
知の方法に従って製造できる〔たとえば、Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第１５巻、２０４〜５９９頁（
１９６７）参照〕。

（ＩＶ　’）　（Ｖ　） −−〉（ｎ　） 〔式中、すべての記号は前記と同意義〕。

したがって本発明の方法では、場合によっては（Ｉｔ）
を用いる代りに、ＣＩＶ）と（Ｖ）とを同時に（Ｉｌｌ
）と反応させてもよい。この場合、反応系において生じ
ｐ＜ｍ＞はついで（ｍ）と反応し、目的物（Ｉ）を生成
する。

また（Ｖ）は次の方法で合成することができる。

７− （Ｖｌ　）　（■） （■） （ＩＸ） ｕ中、Ｒ６は低級アルキル、Ｙはハロゲンヲホし、他の
記号は全て前記と同意義〕 まず（Ｖｌ　）にＡ部分に対応するアルキレンを有する
エポキシ化合物（例、エチレンオキシド、プロピレンオ
キシドなど）あるいは式（■）で示されるハロヒドリン
類とを反応させて（■）′Ｉｒ：合成する。（Ｖｌ）と
エポキシ化合物との反応は通常適宜の溶媒（例、水、メ
タノ−〜、エタノーμ、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等）中、２０−８− １００“Ｃでおこなわれる。また（■）に（■）を反応
させて（■）を合成する場合は炭酸ナトリウム、次式カ
リウムなどの塩基の存在下におこなうのが好ましく、溶
媒としては上記のものの他、アセトン、メチルエチルケ
トン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを適宜用い、
２０−１００°Ｃでおこなうことができる。式（■）中
、Ｙで示されるハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素でち
ゃ、Ｙが塩素または臭素の場合は反応促進のため、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを（■）１モルに対
し約０．１−約１七μ存在させておこなってもよい。

（■）についでジケテンまたは（ＩＸ）で表わされるβ
−ケトカルボン酸エステルを反応させて（Ｖ）を合成す
る。（■）とジケテンとの反応は、該混合物を通常約４
０−約１３０℃に加熱することによりおこなわれ、この
際反応に不活性な溶媒を適宜加えておこなってもよい。

本反応においてはＲ５がメチμである化合物（Ｖ）が生
成する。

別途（Ｖ）は（■）と（ＩＸ）とを反応させることによ
っても製造でき、本反応はたとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウム
などの塩基の存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒
なしで約２０℃−約１００℃でおこなうことができる。

（２） ＸがＮで、ｍとｎが同時に０でない化合物（Ｖ）すなわ
ち上式（Ｖ′）は次のようにして製造できる。

ＲＪ″ （Ｘ）　（ＸＩ） ０式中、Ｚは脱離基を、ｍ’、ｎ’はそれぞれ０または
１で、ｍ’　、　ｎ’が同時に０である場合を除く〕２
で示される脱離基としては上記Ｙで示したと同様のハロ
ゲンの他にメタンスルホニルオキシ。

ベンゼンスルホニルオキシ＋ｐ−）／Ｌ／エンスルホニ
！オキシ基などのス〃ホニμオキシ基が例としてあげら
れる。（Ｘ）と（Ｘ［）との反応は上記（１）の（Ｖｌ
）と（■）との反応と、また（■′）とジケテンまたは
（ＩＸ）との反応は（■）とジケテンまたは（ＩＸ）と
の反応と、それぞれ同様の条件下におこなうことができ
る。

以上の方法によって製造されるジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）は新規化合物で、自体公知の分離精製手段、たと
えば濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶
などを適宜用いることにより任意純度のものとして採取
できる。またＣＩ）は塩基性基を有するので、公知の手
段により酸付加塩とすることもできる。かかる塩として
は、たとえば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、７７−〜
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等）
などがあげられる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は抵出性で、哺乳動
物（例、マウヌ、ラット、ウサギ、犬、ネコ、サル、ヒ
ト）において強力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管
拡張作用、冠動脈拡張作用。

脳血管拡張作用などを有し、たとえばヒトにおける高血
圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）。

脳循環障害（脳梗塞、−過性脳虚血発作等）などの循環
器系疾病の予防及び治療薬などとして有用である。

化合物（Ｉ）およびその塩を上記の医薬品として用いる
場合適宜の薬学的に許容される担体を賦形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形態で経口的または非経口的に投与することができる。

投与量は投与ルート。

症状、患者の体重あるいは年令などによっても異なるが
、たとえば成人の高血圧症患者に経口投与する場合は０
．０５−２０ｍｇ／＃体重／日、好ましくは０．１−４
ダ／＃体重７日を１日１−数回に分けて投与するのが望
ましい。

以下に本発明化合物（１）の有効性を示す薬理試験の結
果を示す。

血圧下降作用 １０−１１週令の雄性高血圧自然発症ラット（１群３−
６匹）を使用した。血圧測定は植田メゾカル社製の自動
血圧測定装置（Ｕ８Ｍ−１０５Ｒ）を使用し、ラット尾
動脈の収縮期血圧を測定した。

被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として経口投与し
く投与量は１０ダ／＃）、投与１．５及び８時間後に血
圧を測定した。それぞれの平均値（ｖｌＨｇ）を次表に
示す。

以下に実施例および参考例をあげ、本発明を更に具体的
に説明する。以下の実施例に示す融点はすべて熱板法で
測定し未補正。

実施例１ （１）ｍ−ニトロベンズアルデヒド（１，６７ｇ）。

アセト酢酸　２−（４−ベンズヒドリ／Ｉ／−１−ビベ
ラジニ〃）エチ／１／（４，２０ｆ）、ベンゼン（４０
ｍｌ）及びピペリジン（０，０５Ｆ）の混合物をＤｅａ
ｎ　−５ｔａｒｋ装置を用いて水分を除きながら４時間
加熱還流した。水洗、乾燥（Ｍｇ８０４　）後溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル（１００Ｆ）のカラムで精製
〔エチルエーテル−酢酸エチμ（１０：　１　、　”１
．／ｖ）で溶出〕することにより、２−（３−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸２−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニ／Ｉ／）エチルを油状物として得た。収ｊ
１４　、３７１．　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．３Ｂ
（３Ｈ，ｓ　、ＣＤＣＵ３）　、４−１４〜４．５３　
（３Ｈ、ｍ　−−ＣＯＯＣ！Ｈ２ＣＨ２−、ントｃＨζ
）。

７．１０〜８．７５（１４Ｈ，ｍ） （２）２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−
（４−ベンズヒドリ／Ｌ／−１−ピヘラシ＝　／ｌ／　
）エチ／’（４，３７Ｆ）、塩酸アミジノ酢酸エチル（
１，４２Ｆ）の無水エタノ−／’（１０ｇ？）溶液中に
、ナトリウム（０，２０１’）’に無水エタノ−／’（
１０ｍｌ）に溶解して調製したナトリウムエチレート溶
液を還流下に、かき混ぜながら滴加した。

約１５分で加え、さらに５分間加熱還流後生じたＮａＣ
１をろ去し、ｐ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカ
ゲ／Ｌ／（１２０Ｆ）のカラムで精製し、エチルエーテ
ル−酢酸エチ／Ｌ／（１０：　１　、ｖ／ｖ）で溶出す
る一分から２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニＡ／）　−３，５−ピリジン
ジカルボン酸　５−Ｃ２−（４−ペンズヒドリＡ／−１
−ピベヲジニ／Ｌ／）エチルエ−テル〃を黄色粉末とし
て得た。収量３．２２Ｆ。

水晶２．４８Ｆのエタノール溶液にシュウ酸のエタノー
ル溶液を加えることによりシュウ酸塩を結晶として得た
。収量２．５２ｆ、エタノ−μ−エチ〃エーテルから再
結晶することによシ黄色結晶（１，８：１）＝）得た。

融点１５２−１５３’Ｇｌ！元素分析値　０３５Ｈ３９
”５　Ｃ６”　Ｃ２Ｈ２Ｃ４として計算値　Ｃ，６２，
０９＋　Ｈ，５，７７Ｓ　Ｌ９．７８実験値　Ｃ，６２
，４７；　Ｈ＋６．０９＋　Ｎ、９．５７以下実施例１
と同様にして以下に示す化合物を得た。

実施例２ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロ７エ＝／ｌ／）−３，５−ピリジンジカルボン
酸　５−（２−［４−（４，４’−ジメチルベンズヒド
リ／Ｌ／）−１−ピペラジニｐ〕エチμ）３−エチル　
シュウ酸塩：　ｍ点１８ｏ−１８２℃ 元素分析値　Ｃ３７１１１４３Ｈ５ｏｅ　”　Ｃ２Ｈ２
０４’Ａ　Ｈ２０とシテ計算値　ｃ、６２．２２ｔ　Ｈ
，６，１６；　ａ、９．３０実験値　ｃ、６２．４３；
　Ｈ，６，０３；　Ｎ、９．１８実施例３ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニ／Ｉ’）−３，５−ピリジンジカルボン
酸　５−（２−［４−（４，４’−シフμオロベンズヒ
ドリ１ｖ）−１−ピベフジニμ〕エチル）３−イソプロ
ピ〃　シュウ酸塩：　融点１４３−１４４°Ｃ 元素分析値　Ｃ３６”３９　Ｆ２”５”６　・Ｃ２”２
ｏ４　・’Ａ　”ａ。

として 計算値　Ｃ，５８，９１；　Ｈ，５，４６；　ｕ、９．
０４実験値　Ｃ，５９，１４；　Ｈ，５，３２＋　ａ、
８．９２実施例４ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニ／ｌ／）−３，５−ピリジンジカルボン
酸　５−（２−Ｃ４−（２，２−ジフェニ！エチ＃）−
１−ピベフジニル〕エチｐ）３−エチ／Ｌ／Ｖユウ酸塩
：　融点２０６−２０８℃元素分析値　Ｃ３６Ｈ４１Ｎ
５０６　・Ｃ２■２ｏ４として計算値　Ｃ，６２，５４
ｔ　）１，５．９４；　Ｎ、９−６０実験値　ｃ、６２
．９０＋　Ｈ，５，９１菖Ｎ、９．２８実施例５ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロ７エ＝Ａ／）−３，５−ピリジンジカルボン酸
　５−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジノ）エチ〃
〕３−エチμ　シュウ酸塩：融点１５３−１５５°Ｃ 元素分析値　Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４０６　’　Ｃ２Ｈ２Ｏ４
として計算値　Ｃ１６３゜８６；　Ｈ，５，９２；　Ｎ
、７．８４実験値　Ｃ，６３，８７＋　Ｈ，５，８９＋
　Ｎ、７．７３実施例６ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−）す７／Ｌ／オロメチμフエニ＃）−３゜５−ピリジ
ンジカルボン酸　５−［２−（４−ベンズヒドリ／Ｌ’
−１−ビベラジニｌｖ）エチｆｉ／３−工＋ｙｖ：　淡
黄色粉末　工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｃ１ｌ　：　３４５０
゜３３２５、　１７００．　１６８５．　１６７００ａ
ｕｕ（ｃｎｃ１３）δ：　１．１６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．２１１１ｚ）、２．２４（３Ｈ。

ｓ）　、２．３９（８Ｈ，ｂｒｏａｄ）、２．５２（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−６，６Ｈｚ）　、３．８７−４−２３（５
ａ＋ｍ）　、４．８９（ＩＨ。

ｓ）、６．１４（２■、８劃Ｈ２）＋６．６７（１ａ、
ｓ、ｉｎ）。

７．０８−７．５３（１４Ｈ，ｍ） 元素分析−〇３６Ｈ３９Ｆ３　’４０４として計算値　
ｃ、６６．６５；　Ｈ＋６．０６；　Ｃ８，６４実験値
　Ｃ，６６，８１；　Ｈ９６，１６１Ｎ、８−６０実施
例７ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−）す７７９オロメチＡ／７　エ＝７Ｌ／）　−３。

５−ピリジンジカルボン酸　５−［２−（４−ベンズヒ
ドリμｍ１−ピペラジ＝ｌｖ）エチ１ｖ　３−イソプロ
ピ／Ｉ／：　淡黄色粉末　Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）Ｏｉ’
−１：３４４０．３３１５．１７００．１６７０　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ３）ａ　：　１．００（３Ｈ９ｄ＋Ｊ−５
Ｈｚ）４．２０（３Ｈ，ａ。

、Ｔ−６Ｈ２）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．４０（８
Ｈ，ｂｒｃａｄ　）。

２．５２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、４．１０（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、４．１７（ＩＨ，ｓ）、４．８７
（ｌＨ，ｓ）　、４．８８（ＩＨ＋ｍ）、６−１７（２
Ｈ，ｂｒｏａｄＥＩ＋　ＭＨ２Ｌ６．７５（ＩＨ，ｓ、
ＮＨ）、７．０　？、５５（１４Ｈ，ｍ）元素分析値　
Ｃ３□Ｈ４□Ｆ３Ｎ４０４として計算値　ｃ、６７．０
５ｔ　Ｈ，６，２４；　Ｎ、８．４５実験値　ｃ、６７
．０６；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、８．４７実施例８ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−＝トロフェニ１ｖ）−３＋５−ピリジンジカルボン酸
　５−（２−（４−（４，４’−ジクロルベンズヒドリ
１Ｖ）−１−ｋｌ”ベフジニ〜〕エチル）３−エチル　
２塩酸塩：　融点１７４−１７５°Ｃ元素分析値　０３
５　Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５０６・２ＨＣ１・Ｈ２Ｏとして計
算値　ｃ、５３．５１；　Ｈ，５，２６＋　Ｎ、８．９
２実験値　ｃ、５３．５８；　ｕ、５．２１７　Ｎ、８
．８５実施例９ ２−アミノ−４−（２，３−ジクロＩｖフェニ／Ｌ／）
−１，４−ジヒドロ−６−メチ／Ｌ’−３１５−ピリジ
ンジカルボン酸　５−（２−〔４−〔４，４’−ジクロ
ルベンズヒドリ／Ｉ／）　−１−ピペラジニル〕エチル
）３−エチｌ′ｖ　３塩酸塩：　融点１８７−１８８°
Ｃ 元素分析値　Ｃ３５■３６Ｃ１４”４０４・３ＨＣ１と
して計算値　ｃ、５０．７８；　Ｈ，４，７５；　Ｌ６
．７７突験値　ｃ、５０．６９；　Ｌ４．７８；　Ｎ、
６．７０実施例１０ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸　
５−（２−［４−（３−クロルフエニｙｖ＞−１−ビベ
フジニμ〕エチル）３−エチル：　黄色粉末　工Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ　）ｃｌｌ：　３４５０　。

３３１５．１６７０　ＮＭＲ（ｃＤｃ１３）Ｊ：１．２
０（３ｕ。

ｔ　、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，Ｆｌ）、２
，４７　２．７４（６■、ｍ）、２．９９−３．２３（
４Ｈ，ｍ）、４．０６（２Ｈ＋ｑ、＋Ｊ−６．９Ｈｚ）
、４．１８（２Ｈ，ｔ、、Ｔ＝６Ｈｚ）。

５．００（ＩＨ，ｓ）、６．３２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　
ｅ、ＨＨ，）。

６．６５−８．１８（８Ｈ，ｍ）、６．９７（ＩＨ，ｅ
、ＮＨ）元素分析値　Ｃ３８■３２ＣＩＮ５０６として
計算値　Ｃ，５９，００；　Ｈ，５，６６＋　Ｎ、１２
．２９実験値　Ｃ，５８，６９；　Ｈ，５，３０；　Ｎ
、１１．９８実施例１１ ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチμ−４−（３
−ニトロフェニル−）−３，５−ピリジンジカルボン酸
　３−イソプロピｔｖ　５−（２−Ｃ４−（２−メチル
フェニμ）−１−ビベラジニμ〕エチμ）シュウ酸塩：
融点１５７−１６０℃元素分析値　Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５　
ｏ５　”　Ｃ２Ｈ２ｏ４として計算値　Ｃ，５８，８０
ｉ　Ｈ，６，０１ｉ　Ｎ、１０．７１実験値　Ｃ，５８
，５６ｉ■、６．００；　Ｎ、１０．５９参考例１ （１）１−ピペラジンエタノ−／Ｉ／１１．４Ｎ）。

粉末戻酸カリ（２４，３Ｆ）、Ｎ、Ｎ−ジメチμホμム
アミド（１００譚りの混合物中にかき混ぜなかう臭化ベ
ンズヒドリ／Ｉ／（２１，７ｇ）を滴下した。室温で２
時間かき混ぜた復水で希釈し、エチμエーテμで抽出し
た。エチルエーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマト（ヘキサン−酢酸エチ／ｌ／（２：　ｌ　）
で溶出）で精製し、４−ベンズヒドリ／Ｌ’−１−ピペ
ラジンエタノ−〃の油状物を２１．１’（８４，２％）
得た。

１ 工Ｒ（ｆｆｅａｔ）　：　３３８０ｃＭＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ　）δ：２．４６（１０■、ｂｒｏａｄ　ｓ）、３．
５７（２Ｈ、ｔ　、　、Ｔ−６，５）。

４．２０（ＩＨ，ｓ）、７．０３−７．４５（１２Ｈ，
ｍ）同様にしてつぎの化合物を得た。

４−　（４、４’−シフ／Ｌ／オロベンズヒドリ／ｌ／
）　−１−ピペラジンエタノール：油状物　工Ｒ（Ｎｅ
ａｔ）：３３８０ｃ！ＩＩゴ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ａ
：　２．２−２．７（ＩＯＨ。

ｍ　）、３．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）、４．１８（Ｉ
Ｈ，ａ）。

６．８−７．４（８Ｉ（、ｍ） ４−（４，４’−ジクロルベンズヒドリ／９）　−１−
ピペラジンエタノ−／１／二油状物　工Ｒ（Ｎｅａｔ）
　：３４００謙　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：　２．２−
２．６（ＩＯＨ。

ｍ　）　、２．８２（１１、ｓ　、ＯＨ）　、３−５３
（２Ｈ１ｔｒＪ＝６）、４．１４（ＩＨ，ｓ）、７．２
３（８Ｈ，５）４−（４，４’−ジメチルベンズヒドリ
Ｉｖ）−１−ピペラジンエタノ−）ｖ：油状物　工Ｒ（
Ｎｅａｔ）Ｈ３４００ｃＩＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
’　：２．２４（６Ｈ，ｓ）。

２．２−２．７（ＩＯＨ２ｍ）、３−５４（２Ｈ１ｔ＋
Ｊ＝６）。

４．２１（ＩＨ，ｓ）、６．９　７．３（８Ｈ，ｍ）（
２）４−ベンズヒドリ／ｌ／−１−ピペラジンエタノ−
／ｌ／（１８，１Ｆ）にジケテン（５，１Ｆ）を加え、
７０−８０℃で１．５時間かき混ぜながら加熱した後、
シリカゲルクロマト（ヘキサン−酢酸エチル（３：２）
で溶出）で精製し、アセト酢酸２−（４−ベンズヒドリ
／ｌ／−１−ピペラジニ／Ｉ／）エチルを油状物として
得た。収量１７．１Ｆ（７３，６％）　工Ｒ（Ｎｅａｔ
）：　１７３０　、１７１５ｙｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．４３（ＩＯＨ，ｂｒ
ｏａｄ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、４．１８（ＩＨｌｓ
　）、４．２０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）　、６．６４〜７
．７３（ｉＱＨ，ｍ） 同様にしてつぎの化合物を得た。

アセト酢酸　２−Ｃ４−（４，４’−シフ！オロベンズ
ヒドｖｔｖ＞−１−ピペラジニμ〕エチル二油状物　工
Ｒ（Ｎｅａｔ）：　１７４０．１７１５ＣＩＩＭＮＭＲ
（ｃ：ｏｃ１３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．２−
２．７（１０Ｈ，ｍ）　１３．４０（２Ｈ，ａ）、４．
１８（ＩＨｌｓ）＋４．２５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）＋６
−８−７−５（８Ｈ＋ｍ）。

アセト酢酸　２−〔４−（４，４’−ジクロルベンズヒ
ドリＩｖ）−１−ビベラジニμ〕エチル：油状物　ＩＲ
（Ｎｅａｔ）：　１７４０　、　１７１５ｃｌＩＮ）Ｉ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：２．２３（３ｕ、ｓ）、２．３−
２．８（ＩＯＨ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．１
７（ＩＨ，ｓ）。

４．２３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）、７．２８（８Ｈ，ｓ）
アセト酢酸　２−Ｃ４−（４，４’−ジメチルベンズヒ
ドリル）−１−ピペラジニル〕エチ／Ｉ／：油状物　工
Ｒ（Ｎｅａｔ）：　１７４０，１７１５ｃＩｒ１１ｉＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ３）ｌ’　：　２．２３（３Ｈ，ｓ）、２
．２５（６Ｈ，ｓ）　。

２．３−２．８（１０Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｅ）
、４．１２（ＩＨ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
）、７．０３（４Ｈ。

ｄ、、Ｊ＝９）、７．２７（４Ｈ，ａ、ｙ＝９）参考例
２ （１）１−（３−クロμフェニ／Ｉ／）ヒベラジン塩酸
壜（５Ｆ）、粉末炭酸カリウム（１２ｇ）、Ｎ。

Ｎ−ジメチμホ〃ムアミド（３５＊ｔの混合物中に、か
き混ぜなからエチレンブロムヒドリン（５，４Ｆ）を滴
下した。室温でさらに一夜かき混ぜた汲水１００ｍ？で
希釈し、エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層
は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２８０４で乾燥後溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−メ
タノール（４：ｌ）で溶出）でＭ製し、４−（３−クロ
μフェニ／Ｉ／）−１−ピペラジンエタノ−μの油状物
を４．０６ｇ（７８，６％）得た。工Ｒ（Ｎｅａｔ）　
：３３８０ｃｍ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ：２．４７−
２．７９（６Ｈ。

ｍ　）、３．０６−３．３５（５Ｈ，ｍ）、３．６８（
２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．６５　７．４８（４Ｈ，ｍ）同
様にしてつぎの化合物を得た。

４−（２−メチルフェニ、／Ｓ／）−１−ピベフジンエ
タノー／Ｉ／：油状物 （２）　（１）で得た４−フェニ／ｕ−１−ピペラジン
エタノール類を参考例１−（２）と同様にジケテンと反
応させることによりつぎの化合物を得た。

アセト酢酸　２−［４−（３−クロルフェニル）−１−
ピペラジニル〕エチ／Ｌ／：油状物工Ｒ（Ｎｅａｔ　）
：　１７４０．１７１５１：Ｍ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）
δ：２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．５０−２．８２（７Ｈ
，ｍ）。

３．０６−３．１３（４Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｓ
）。

４．２８（２Ｈ，ｔ）　、６．６０−７．３６（４Ｈ，
ｍ）アセト酢酸　２−４４−（２−メチμフェニ／Ｉ／
）−１−ビベラジニμ〕エチＩＬ／；油状物参考例３ （１）Ｉ−（２，２−ジフェニμエチ／Ｌ／）ピペラジ
ン（４，３０ｆ）、炭酸カリ（６，７Ｆ）、Ｎ。

Ｎ−ジメチμホ〃ムアミド（２０＊ｔ）の混合物中に、
かき混ぜながらエチレンプロふヒドリン（４，０３ｇ）
を滴加した。混合物を室温で一夜かくはん後、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。

有機層は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２８０４で乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマ）　ＶＣ付
し、エチルエーテル−酢酸エチル−メタノ−μ（１０：
２：１．ｖ／ｖ）で溶出することにより４−（２，２−
ジフェニルエチり−１−ピペラジンエタノールを油状物
として得た。収量４．２４Ｆ、ｘＭＲ＜ｃＤｃ１３）ａ
：２．４５（ＩＩＨ。

ｏ■　）、２．９６（２■、ｔｌ、Ｊ−了、５１１ｚ、
　ンＣＨＣ巨ヒク）。

３．５５（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−５，７Ｈｚ　、−０ｊＪｉ
２ＣＨ２Ｎζ）。

４．１８　（ｉ　Ｈ＊　ｔ　、Ｊ−７−５Ｈｚ　、ンＣ
ＨＣＨｇ−）。

７．２４ＣｉＯＨ＋８　、アリ−、ル′Ｈ）（２）　（
１）で得た４−（２，２−ジフェニμエチμ）−１−ビ
ベツジンエタノーｌＬ／（４，２３Ｆ）中に、６０℃で
かき混ぜながらジケテン（１，２１）を滴加した。その
後、８０°Ｃでさらに１時間加熱かくはんした。反応混
合物をシリカゲルクロマトに付し、エチルエーテル−酢
酸エチル（５：１゜ｖ／ｖ）で溶出することによジアセ
ト酢酸　２−［４−（２，２−ジフェニμエチ／Ｉ／）
−１−ビベラジニμ〕エチルを油状物として得た。収量
４．５２　Ｆ、工Ｒ（Ｎｅａｔ）ｆｆｉ　：１７４０．
１７１０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ａ　：２．２４（３Ｈ
，８，Ｃ）Ｔ３）、２．４４Ｊ＝ｂ　ＨＺ　ｌｌ−ＣＴ
１２ＣＨ２＜　）　、２．９５　（２Ｈ＋　ｄ　、Ｊ”
７．５Ｈ２，ンＮＧＩＩＩ２ＣＨこ　）、３−４２（２
Ｈ，８゜ＣＯＣＨ２Ｃ０−）、４−１７（１ｎ、　ｔ　
、Ｊ＝７．５Ｈｚ　ｌンＮ　ＣＨ２ＣＨど）、４．２２
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ。

−ＣＨ２（ｊ１２バこ）、了、２０（１０Ｈ，ｓ、アリ
ール■）。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ３ＯＮ２　Ｃ３として計算値　（
’！　７３．０７．　Ｈ７，６Ｂ、　Ｎ　７．１０実験
値　ｃ　７３．０８．　Ｈ７，５８，ｙ　７．１０参考
例４ （１）　４−ジフェニルメチμピペリジン（Ｉｆ）。

粉末法酸カリウム（１，１Ｆ）及びＺＪ　、　Ｍ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｇ？）の混合物中に、力１１！
混ぜなからエチレンブロムヒドリン（０，３７５ｇ１）
を滴加し、室温でさらに４時間かき混ぜた。沈でんをろ
去し、ろ液を減圧下に濃縮後水を加えてジクロルメタン
で抽出した。ジクロμメタン層を水洗、乾燥（Ｍｇ８０
．）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精
製ＣＣＨ２Ｃ１２−ＭｅＯＨ（２５：１、ｖ／ｖ）で溶
出〕することにより４−ジフェニμメチＡ／−１−ピペ
リジンエタノ−μを油状物として得た。収量１．０８ｆ
（９１，９％）ＩＲ（Ｎｅａｔ）３’　：３３８０゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ５）　ａ：１．０２．２（７Ｈ，ｍ）、
２．４９（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、２．７０　３．０
（２Ｈ，ｍ）、３．０４（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ　Ｅｌ＋　ＯＨ）＋３．４８（２Ｈ＋ｄ＋、
Ｔ＝１１．４Ｈｚ）＋３．５６（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ
）、６．９−７．５（１０１１，ｍ）（２）　４−ジフ
ェニμメチ／Ｌ／−１−ピペリジンエタノ−／’（１，
０４Ｆ）のトルエン（２ＩＩｌ）溶液中にジケテン（０
，３３ｇ？）を７０℃で加え、さらに７０°Ｃで１時間
かき混ぜた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマトで精製〔ヘキサン−酢酸エチ／Ｌ／（２：３
．ｖ／ｖ）することによりアセト酢酸　２−（４−ジフ
ェニ〃メチμピペリジノ）エチルを油状物として得た。

収量１．２：Ｉｎ（９２，１％）。工Ｒ（Ｎｅａｔ）　
ａ−’　：１７４０、　１７２０゜　ＨＭＲ（ＣＤＣｌ
５）δ：１．１−２．１（７Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ
，ａ）　、２．５８（２に、ｔ、、Ｔ＝６■２）、２．
８５（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−１０，８
Ｈｚ）　、３．４０（２Ｈ，ａ）、４．２２（２Ｈ９ｔ
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアリール基を、Ｒ２＋Ｒ３祉
   同−または異なってアリーμ基を、Ｒ４。 Ｒ５は同一または異なって低級アルキル基を、Ａはアル
   キレン薦を、ＸはＮまたはＣＨを、Ｔｎ　＋　ｎは０ま
   たは１をそれぞれ示す〕で表わされるジヒドロピリジン
   誘導体。 ２、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアリーμ基を、Ｒ２。 Ｒ３は同一または異なってアリーμ基を、Ｒ５は低級ア
   ルキル基を、Ａはアルキレン薦を、ＸはＮまたはＣＵを
   、ｍｌｎは０′４または１をそれぞれ示す〕で表わされ
   るアリリデンβ−ケトカルボン酸エステルと一般式 〔式中、Ｒ４は低級アルキル基を示す〕で表わされるア
   ミジノ酢酸エステルとを反応させることを特徴とする一
   般式 〔式中、すべての記号は前記と同意義〕で表わされるジ
   ヒドロピリジン誘導体の製造法。