JPS6067424A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
- Publication number
- JPS6067424A JPS6067424A JP17413683A JP17413683A JPS6067424A JP S6067424 A JPS6067424 A JP S6067424A JP 17413683 A JP17413683 A JP 17413683A JP 17413683 A JP17413683 A JP 17413683A JP S6067424 A JPS6067424 A JP S6067424A
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- Japan
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- monophosphate
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- administration
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はポリイソプレニルモノホス７エイト化合物を活
性成分とする制癌剤に関する。
性成分とする制癌剤に関する。
本発明の活性成分であるポリインプレニルモノホスフェ
イト化合物は例えば［Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔ Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ｊ第５２９巻第２１〜２
８頁（１９７８）に記載されているがその用途について
は知られていない。
イト化合物は例えば［Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔ Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ｊ第５２９巻第２１〜２
８頁（１９７８）に記載されているがその用途について
は知られていない。
本発明の活性成分たるポリイソプレニルモノホス７エイ
ト化合物は一般式 ％式％ （式中Ｒは炭素原子数４０〜１１０個を有するポリイソ
プレニル基を示し、Ｍは水素原子またはカチオンを示す
）で表わされる。前記一般式におけるカチオンとしては
カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、マ
ンガン、アンモニウム等が挙げられる。
ト化合物は一般式 ％式％ （式中Ｒは炭素原子数４０〜１１０個を有するポリイソ
プレニル基を示し、Ｍは水素原子またはカチオンを示す
）で表わされる。前記一般式におけるカチオンとしては
カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、マ
ンガン、アンモニウム等が挙げられる。
かかるポリイソプレニルモノホス７エイト化合物は１例
えばドリコールモノホスフェイトで明らかなように、生
体内では糖転移酵素によって例えばドリコールモノホス
フェイトマンノース等に合成され、細胞表層の複合糖質
の糖供与体として働き、いわば補酵素のような役割を持
っている。またａ胞表層の糖タンパク質は例えば細胞認
識等に関与する等の重要な働きを持っているといわれて
いる。
えばドリコールモノホスフェイトで明らかなように、生
体内では糖転移酵素によって例えばドリコールモノホス
フェイトマンノース等に合成され、細胞表層の複合糖質
の糖供与体として働き、いわば補酵素のような役割を持
っている。またａ胞表層の糖タンパク質は例えば細胞認
識等に関与する等の重要な働きを持っているといわれて
いる。
本発明者らはポリイソプレニルモノホスフェイト化合物
の薬理作用を見出すべく実験を行ったところ、制癌作用
を有することを認めた。これまでの制癌剤は細胞毒性に
よつ−ご効果を発現しているものが多いが、ボ、リイソ
プレニルモノホスフエイト化合物の場合は細胞毒性は全
くないことが特徴である。それらの制癌作用機能につい
ては完全には明らかでないがポリイソプレニルモノホス
フェイト化合物は癌細胞のＮ型糖鎖生合成を活性化する
ことを実験的に確認しているので、癌細胞の増殖抑制効
果ｒ１この活性化作用に基づいている可能性がある。
の薬理作用を見出すべく実験を行ったところ、制癌作用
を有することを認めた。これまでの制癌剤は細胞毒性に
よつ−ご効果を発現しているものが多いが、ボ、リイソ
プレニルモノホスフエイト化合物の場合は細胞毒性は全
くないことが特徴である。それらの制癌作用機能につい
ては完全には明らかでないがポリイソプレニルモノホス
フェイト化合物は癌細胞のＮ型糖鎖生合成を活性化する
ことを実験的に確認しているので、癌細胞の増殖抑制効
果ｒ１この活性化作用に基づいている可能性がある。
本発明の化合物を合成するには、α−不飽和のポリイン
プレノールの場合にはジトリエチルアミンホスフェイト
をシん酸化剤として、α−飽和のポリイノプレノールの
場合はオキシ塩化９んをシん酸化剤として用いて常法通
シシん酸化し、単離精製には疎水性ポリマーのカラムク
ワマトグジフイーを用いる。
プレノールの場合にはジトリエチルアミンホスフェイト
をシん酸化剤として、α−飽和のポリイノプレノールの
場合はオキシ塩化９んをシん酸化剤として用いて常法通
シシん酸化し、単離精製には疎水性ポリマーのカラムク
ワマトグジフイーを用いる。
以下に本発明の制癌剤の制癌作用、投与量および投与方
法、そして急性力性についてさらに詳細に説明する。
法、そして急性力性についてさらに詳細に説明する。
（１）制癌作用
本発明の制癌剤は試験例１および２に示されているよう
に、ラットの腹水肝癌由来の培養細胞（Ａ月７ｏｐｔｃ
）に対して増殖阻害を示す。
に、ラットの腹水肝癌由来の培養細胞（Ａ月７ｏｐｔｃ
）に対して増殖阻害を示す。
（２）投与量および投与方法
本発明の実施にあたっては活性成分たるポリイソプレニ
ルモノホスフェイト化合物は局所塗布、経口および注射
等の方法で投与される。投与量は成人に対し経口の場合
は１０■〜２１／１＜ｙ／日、そして非経口の場合は４
ｍｙ〜１ｇ／ｈ７日の範囲である。
ルモノホスフェイト化合物は局所塗布、経口および注射
等の方法で投与される。投与量は成人に対し経口の場合
は１０■〜２１／１＜ｙ／日、そして非経口の場合は４
ｍｙ〜１ｇ／ｈ７日の範囲である。
（３）急性毒性
本発明の制癌剤の急性毒性はマウス（ＩＣＲ雄）に腹腔
内投与したときのＬＤ５０で＞１１１／Ｋｙである。
内投与したときのＬＤ５０で＞１１１／Ｋｙである。
次に本発明の具体的な製剤例を挙げるが、本発明は以下
の製剤例に限定されるものではない。
の製剤例に限定されるものではない。
本発明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、損粒剤
、粉末剤とすればよく、特に顆粒剤および粉末剤は必要
に応じてカプセル剤として単位祉投与形、帳とすること
ができる。これら経口投与用固形剤は通電用いられる賦
形剤例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウ
ム、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし
殿粉、微品質セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ
、丑たけグリシン、結合剤例えばアラビアゴム、ゼラチ
ン、トラガント、ヒドロギシプロビルセルロースまたは
ポリビニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊前り列えば馬鈴薯
殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムあるいは
湿潤剤例えばポリエチレングリコール、ンルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラウリル
硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従っ
てコーティングしてもよい。
、粉末剤とすればよく、特に顆粒剤および粉末剤は必要
に応じてカプセル剤として単位祉投与形、帳とすること
ができる。これら経口投与用固形剤は通電用いられる賦
形剤例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウ
ム、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし
殿粉、微品質セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ
、丑たけグリシン、結合剤例えばアラビアゴム、ゼラチ
ン、トラガント、ヒドロギシプロビルセルロースまたは
ポリビニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊前り列えば馬鈴薯
殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムあるいは
湿潤剤例えばポリエチレングリコール、ンルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラウリル
硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従っ
てコーティングしてもよい。
経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液。
シロップ剤等にすればよく、あるいは使用する前に適当
なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよい。こ
のような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳化
補助剤であるソルビットシロラフ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース’ｌ ト、１
ｋ乳化剤例エバレシチンソルビタンモノオレート、ポリ
オキシエチレン硬化ひまし油、非水性ビヒクル例えば分
別ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルまたはソルビン酸を添加してもよい。
なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよい。こ
のような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳化
補助剤であるソルビットシロラフ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース’ｌ ト、１
ｋ乳化剤例エバレシチンソルビタンモノオレート、ポリ
オキシエチレン硬化ひまし油、非水性ビヒクル例えば分
別ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルまたはソルビン酸を添加してもよい。
更にまたこれらの経口投与用装面には必要に応じて保存
剤、安定化剤などを含有せしめてもよい。
剤、安定化剤などを含有せしめてもよい。
次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶液、乳化
液、水溶液のような形態にすればよく、これらの溶剤は
通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有してもよい
。これら組成物は投与方法によシ当該化合物を１チ以上
、好ましくは５〜５０％を含有させることができる。
液、水溶液のような形態にすればよく、これらの溶剤は
通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有してもよい
。これら組成物は投与方法によシ当該化合物を１チ以上
、好ましくは５〜５０％を含有させることができる。
試験例 １
ラットの腹水肝癌由来の細胞は、１０チ新生仔牛血清、
ストレプトマイシン１００μ７７、ｋｄ、 ：ニラリン
１００単位／−を含むイーグル最小必須培地中で６７℃
で培養した。Ｂ ｘ １０ｓ個／３艷の細胞を含む培養
液をシャーレにまき、無添加で３７℃において１日培養
後、１ Ｍ −ＭｇＣｌ２３０μｌおよびポリイソプレ
ニルモノホスフェイト化合物をリポソームの形で添加し
てさらに２日間培養してクリスタルバイオレット染色後
に細胞ａ （ａ）を測定し、ポリイソプレニルモノホス
゛フエイト化会物無添加時の細胞数（ｂ）との比較から
、−ａ 増殖阻害率（）−Ｘ １’００ ） ％をめた。
ストレプトマイシン１００μ７７、ｋｄ、 ：ニラリン
１００単位／−を含むイーグル最小必須培地中で６７℃
で培養した。Ｂ ｘ １０ｓ個／３艷の細胞を含む培養
液をシャーレにまき、無添加で３７℃において１日培養
後、１ Ｍ −ＭｇＣｌ２３０μｌおよびポリイソプレ
ニルモノホスフェイト化合物をリポソームの形で添加し
てさらに２日間培養してクリスタルバイオレット染色後
に細胞ａ （ａ）を測定し、ポリイソプレニルモノホス
゛フエイト化会物無添加時の細胞数（ｂ）との比較から
、−ａ 増殖阻害率（）−Ｘ １’００ ） ％をめた。
表 １
３） トリキルモノホスフェイト １ １ １２％試験
例 ２ 試験例１と同一条件で実験を行い、α−飽和のデカプレ
ニルモノホス７エイトの用量依存性についての結果をイ
４た。
例 ２ 試験例１と同一条件で実験を行い、α−飽和のデカプレ
ニルモノホス７エイトの用量依存性についての結果をイ
４た。
表 ２
０、２ ｎ ｍｏ １．ｚＱ ５ ％
０．５ １ ６７
１．０ ＃ １５１
５、Ｏｎ １８ｇ
試験例 ３
試験例１と同一条件で細胞を培養後、２日後と３日後に
細胞をシャーレからトリプシン処理によシ剥欝させ、ト
ライパンブルーによる染色性を基準にα−飽和のデカプ
レニルモノホスフェイト添加時のＡ、ｊＨ胞生存率をめ
た。すなわちＬラメノ々・ｌブルーＩＦつイ俵右者り奏
１へオｍ晩ル生細胞、また染色される細胞を死細胞とみ
なして計算した。
細胞をシャーレからトリプシン処理によシ剥欝させ、ト
ライパンブルーによる染色性を基準にα−飽和のデカプ
レニルモノホスフェイト添加時のＡ、ｊＨ胞生存率をめ
た。すなわちＬラメノ々・ｌブルーＩＦつイ俵右者り奏
１へオｍ晩ル生細胞、また染色される細胞を死細胞とみ
なして計算した。
表 ３
０ｎｍｏｌ／＋＋７！９９％ ９８％
１ Ｎ ９９Ｉ９９１
５〆 ９９＃ ９９＃
製造例 １
ソラネール３８．Ｓ’、）リクロルアセトニトリル１０
７！、クロロホルム３０−の溶液にジトリエチルアンモ
ニウムホスフェイト１２．９のアセトニ） ＩＪル溶液
を滴下する。更に３時間攪拌した後１反応液を濃縮し、
さらにエタノール１０〇−と濃アンモニア水２０−を加
え、再び濃縮した後、アセトン６００−を加えて、アセ
トン不溶物１４．９ Ｉｉを得る。次にあらかじめメタ
ノールに懸濁したダイヤイオンＨＰ−２０１５０−をカ
ラムに充填し、カラム温度を４５℃とする。先に得られ
たアセトン不溶物をクロロホルム含有メタノールに７香
＃；ｑ Ｌ、て前記の疎水性ポリマーのカラノ・を通過
さぜる。溶出溶媒として５チクロロポルノ・／メタノー
ルを用い２０−ずつ分画採取する。シリカケ゛ル薄層ク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル／酢酸／水（１５０ニア５：１８ニア）］によってソ
ラネシルモノホスフエイト（Ｒｆ、０７４）を含有する
フラクションを集めて濃縮してソラネシルモノホスフエ
イトジアンモニウム塩６２ｇを得る。このものの構造は
次のようである。
７！、クロロホルム３０−の溶液にジトリエチルアンモ
ニウムホスフェイト１２．９のアセトニ） ＩＪル溶液
を滴下する。更に３時間攪拌した後１反応液を濃縮し、
さらにエタノール１０〇−と濃アンモニア水２０−を加
え、再び濃縮した後、アセトン６００−を加えて、アセ
トン不溶物１４．９ Ｉｉを得る。次にあらかじめメタ
ノールに懸濁したダイヤイオンＨＰ−２０１５０−をカ
ラムに充填し、カラム温度を４５℃とする。先に得られ
たアセトン不溶物をクロロホルム含有メタノールに７香
＃；ｑ Ｌ、て前記の疎水性ポリマーのカラノ・を通過
さぜる。溶出溶媒として５チクロロポルノ・／メタノー
ルを用い２０−ずつ分画採取する。シリカケ゛ル薄層ク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル／酢酸／水（１５０ニア５：１８ニア）］によってソ
ラネシルモノホスフエイト（Ｒｆ、０７４）を含有する
フラクションを集めて濃縮してソラネシルモノホスフエ
イトジアンモニウム塩６２ｇを得る。このものの構造は
次のようである。
製造例 ２
α−飽和のデカプレノール５１１．ヘキサン１４ｍ１の
溶液を、ヘキサン７ｒｎ１．、オキシ塩化シん１．４〃
！、トリエチルアミン２．１ ｍｌの溶液へ３ｏ分で滴
下し１５分攪拌後、アセトン／水／トリエチルアミン（
１０：２：１）２６０ｆｎ１．を加え、１晩放置後、ｐ
縮する。クロロホルム／メタ／−ル１５チ塩酸水（２：
１：１） ６００−で抽出し、クロロホルム層を濃縮後
、メタノール／クロロホルム／濃アンモニア水（２：１
：１）２０ｒｎｌを加えて、再び濃縮して濃縮物４，５
Ｉを得る。次にあらかじめメタノールに懸濁したダイヤ
イオンＨＰ−２０５０ｄをカラムに充填し、カラム温度
を２５°とする。先に得られた濃縮物をクロロホルム含
有メタノールに溶解し、前記の疎水性ポリマーのカラム
通過させる。溶出溶媒としては１０襲クロロホルム／メ
タノールを用いて２０−ずつ分画採取する。製造例１と
同様な条件のシリカゲル薄Ｊ碕クロマトグラフィーによ
ってα−飽和のデカプレニルモノホス７エイ） （Ｒｆ
： ０．７６） 全含有するフラクションを集めて濃
縮し、α−飽和のデカプレニルモノホスフェイトジアン
モニウム塩６．２１を得る。このものの構造は次のとお
シである。
溶液を、ヘキサン７ｒｎ１．、オキシ塩化シん１．４〃
！、トリエチルアミン２．１ ｍｌの溶液へ３ｏ分で滴
下し１５分攪拌後、アセトン／水／トリエチルアミン（
１０：２：１）２６０ｆｎ１．を加え、１晩放置後、ｐ
縮する。クロロホルム／メタ／−ル１５チ塩酸水（２：
１：１） ６００−で抽出し、クロロホルム層を濃縮後
、メタノール／クロロホルム／濃アンモニア水（２：１
：１）２０ｒｎｌを加えて、再び濃縮して濃縮物４，５
Ｉを得る。次にあらかじめメタノールに懸濁したダイヤ
イオンＨＰ−２０５０ｄをカラムに充填し、カラム温度
を２５°とする。先に得られた濃縮物をクロロホルム含
有メタノールに溶解し、前記の疎水性ポリマーのカラム
通過させる。溶出溶媒としては１０襲クロロホルム／メ
タノールを用いて２０−ずつ分画採取する。製造例１と
同様な条件のシリカゲル薄Ｊ碕クロマトグラフィーによ
ってα−飽和のデカプレニルモノホス７エイ） （Ｒｆ
： ０．７６） 全含有するフラクションを集めて濃
縮し、α−飽和のデカプレニルモノホスフェイトジアン
モニウム塩６．２１を得る。このものの構造は次のとお
シである。
次に本発明の製剤例を示す。
製剤例１ 経口用硬カプセル剤
ソラネシルモノホスフエイトジアンモニウム塩２５２お
よびポリオキシエチレンヒマシ油ｚ５２をクロロホルム
に溶解し、次に無水けい酸２５２を混合する。クロロホ
ルムを蒸発した後さらにカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム５９、とうもろこし殿粉５２、ヒドロキシプロ
ピルセルロース７５ｔおよヒ微結晶セルｏ −ス２０
？を混合し、３０Ｗｄ！の水を加えて練合しそして粒状
化する。これを扁２４メツシュ（Ｂ、Ｓ、）のスクリー
ンを付した造粒機（エツクベレツター、不ニパウダル社
製）にて造粒した。顆粒は水分５チ以下に乾燥しそして
扁１６メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のふるいでふるった。次に
この粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り２００
ｊ＋ｙに充てんした。
よびポリオキシエチレンヒマシ油ｚ５２をクロロホルム
に溶解し、次に無水けい酸２５２を混合する。クロロホ
ルムを蒸発した後さらにカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム５９、とうもろこし殿粉５２、ヒドロキシプロ
ピルセルロース７５ｔおよヒ微結晶セルｏ −ス２０
？を混合し、３０Ｗｄ！の水を加えて練合しそして粒状
化する。これを扁２４メツシュ（Ｂ、Ｓ、）のスクリー
ンを付した造粒機（エツクベレツター、不ニパウダル社
製）にて造粒した。顆粒は水分５チ以下に乾燥しそして
扁１６メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のふるいでふるった。次に
この粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り２００
ｊ＋ｙに充てんした。
製剤例２ 経日用軟カプセル剤
トリキルモノホスフェイト５０ｆおよびポリエチレング
リコール（マクロゴール−４００）１３０２を混合して
均一な溶液とする。別にゼラチン９３２、グリセリフ１
９９％Ｄ−：／ルビトール１０２１ノぐラオキシ安息香
酸エチル０，４９、ノξラオキシ安息香酸プロピル０，
２２および酸化チタン０．４２の組成から々るゼラチン
溶液を調製しこれをカプセル皮膜剤として手動式平板打
抜法によシ内容物１９０ｍｇを含有するソフトカプセル
を製造した。
リコール（マクロゴール−４００）１３０２を混合して
均一な溶液とする。別にゼラチン９３２、グリセリフ１
９９％Ｄ−：／ルビトール１０２１ノぐラオキシ安息香
酸エチル０，４９、ノξラオキシ安息香酸プロピル０，
２２および酸化チタン０．４２の組成から々るゼラチン
溶液を調製しこれをカプセル皮膜剤として手動式平板打
抜法によシ内容物１９０ｍｇを含有するソフトカプセル
を製造した。
製剤例６注射剤
ソラネシル°モノホスフェイトジアンモニウム塩５？、
落花生油適量およびベンジルアルコール１２を混合し、
さらに落花生油を使用して全量を１００ｅｅとする。本
溶液を無菌操作によりアンプルＫ Ｉ ＣＣ分注し融閉
する。
落花生油適量およびベンジルアルコール１２を混合し、
さらに落花生油を使用して全量を１００ｅｅとする。本
溶液を無菌操作によりアンプルＫ Ｉ ＣＣ分注し融閉
する。
製剤例４ 注 射 剤
α−飽和のデカプレニルモノホスフェイトジアンモニウ
ム塩４．０？、ニラ−ｚ −ルＨＣＯ６０（Ｎｉｋｋｏ
ｉＴ（Ｃｏ ６０ （商品名）〕（水素添加ヒマシ油ポ
リオキシエチレン−６０モル−エーテル）５．（１，フ
ロピ１／ングリコール２０２、グリセロール１０？、エ
チルアルコール５．Ｏｆを混合し、これに蒸留水１００
−を加えて持拌する。本浴液を無菌操作によりアンプル
２．Ｏｄに分注して融閉する。
ム塩４．０？、ニラ−ｚ −ルＨＣＯ６０（Ｎｉｋｋｏ
ｉＴ（Ｃｏ ６０ （商品名）〕（水素添加ヒマシ油ポ
リオキシエチレン−６０モル−エーテル）５．（１，フ
ロピ１／ングリコール２０２、グリセロール１０？、エ
チルアルコール５．Ｏｆを混合し、これに蒸留水１００
−を加えて持拌する。本浴液を無菌操作によりアンプル
２．Ｏｄに分注して融閉する。
特許出願人 日清製粉株式会社
Claims (1)
- ポリイソプレニルモノホスフェイト化合物を活性成分と
してなることを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17413683A JPS6067424A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17413683A JPS6067424A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067424A true JPS6067424A (ja) | 1985-04-17 |
| JPH0452251B2 JPH0452251B2 (ja) | 1992-08-21 |
Family
ID=15973285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17413683A Granted JPS6067424A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067424A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0225415A (ja) * | 1988-07-13 | 1990-01-26 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 癌転移抑制剤 |
| WO1998042319A3 (en) * | 1997-03-20 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Plc | Non-aqueous compositions for oral administration |
| US8236288B2 (en) | 2011-01-07 | 2012-08-07 | Skinmedica, Inc. | Melanin modification compositions and methods of use |
| US8246969B2 (en) * | 2001-11-16 | 2012-08-21 | Skinmedica, Inc. | Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17413683A patent/JPS6067424A/ja active Granted
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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