JPS606330B2 - α・β両遮断剤 - Google Patents
α・β両遮断剤Info
- Publication number
- JPS606330B2 JPS606330B2 JP53148862A JP14886278A JPS606330B2 JP S606330 B2 JPS606330 B2 JP S606330B2 JP 53148862 A JP53148862 A JP 53148862A JP 14886278 A JP14886278 A JP 14886278A JP S606330 B2 JPS606330 B2 JP S606330B2
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- JP
- Japan
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- blocker
- blockers
- effect
- receptor
- hydrochloride
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- Expired
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中Ｒは、メチル基またはメトキシ基を意味する。
）で示されるフェニルェタノールアミン譲導体またはそ
の塩を有効成分とするＱ・８両遮断剤に関する。塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、マレィン酸塩、酒石酸塩および
クエン酸塩などが好適である。交感神経遮断剤としては
、Ｑ受容体遮断作用を有する。
の塩を有効成分とするＱ・８両遮断剤に関する。塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、マレィン酸塩、酒石酸塩および
クエン酸塩などが好適である。交感神経遮断剤としては
、Ｑ受容体遮断作用を有する。
Ｑ遮断剤、６受容体遮断作用を有する８遮断剤とが知ら
れている。これらの交感神経遮断剤は通常単独で投与さ
れるものであり、Ｑ遮断剤は、高血圧症の治療または予
防、レィノー病のような末梢部不調症の処置に、また、
８遮断剤は高血圧症の治療または予防、不整脈の処置、
偏頭痛の治療に有効な薬剤として用いられている。しか
し、これらの薬剤は単独投与では、効果の発現が充分で
なかったり、或は副作用のため、その使用が制限される
場合が多い。たとえば、Ｑ遮断剤を投与すると、血管拡
張作用により血圧降下を起こすが、これにともなって反
射性瀕脈が誘発されるという重大な問題がある。最近、
８遮断剤を併用すすることにより、この問題を克服する
努力がなされているが、この治療方式は、２種類の別の
薬剤を必要とし、投与が面倒である上、夫々の薬剤の生
体内代謝が相異するという不都合を生じる。また、８遮
断剤による降圧は、効果の発現が速かでない上、心不全
や気管支端息に使用できない。このような事情から、最
近単一化合物でＱ・８一両遮断作用を具備する新しい薬
剤が登場し、Ｑ−および８一遮断剤の両者併用にともな
う副作用の不利を改善するものとして注目されている。
この種の薬剤としてラベタロール（Ｌａ反側ｏｌ）が知
られている（特公昭４８−４３３４１号）が、本発明の
Ｑ・８両遮断剤は、ラベタロールより一層強力な効果を
発現し、毒性も低いＱ・８両遮断剤である。
れている。これらの交感神経遮断剤は通常単独で投与さ
れるものであり、Ｑ遮断剤は、高血圧症の治療または予
防、レィノー病のような末梢部不調症の処置に、また、
８遮断剤は高血圧症の治療または予防、不整脈の処置、
偏頭痛の治療に有効な薬剤として用いられている。しか
し、これらの薬剤は単独投与では、効果の発現が充分で
なかったり、或は副作用のため、その使用が制限される
場合が多い。たとえば、Ｑ遮断剤を投与すると、血管拡
張作用により血圧降下を起こすが、これにともなって反
射性瀕脈が誘発されるという重大な問題がある。最近、
８遮断剤を併用すすることにより、この問題を克服する
努力がなされているが、この治療方式は、２種類の別の
薬剤を必要とし、投与が面倒である上、夫々の薬剤の生
体内代謝が相異するという不都合を生じる。また、８遮
断剤による降圧は、効果の発現が速かでない上、心不全
や気管支端息に使用できない。このような事情から、最
近単一化合物でＱ・８一両遮断作用を具備する新しい薬
剤が登場し、Ｑ−および８一遮断剤の両者併用にともな
う副作用の不利を改善するものとして注目されている。
この種の薬剤としてラベタロール（Ｌａ反側ｏｌ）が知
られている（特公昭４８−４３３４１号）が、本発明の
Ｑ・８両遮断剤は、ラベタロールより一層強力な効果を
発現し、毒性も低いＱ・８両遮断剤である。
本発明のび・３両遮断剤の有効成分である一般式〔１〕
で表わされるフェニルェタノールアミン誘導体は、本出
願人会社の研究者等によって合成された新規化合物であ
り、このものの製造方法並びに理化学的性状の詳細は特
願昭５２−１５５３５２号明細書に記載されている。
で表わされるフェニルェタノールアミン誘導体は、本出
願人会社の研究者等によって合成された新規化合物であ
り、このものの製造方法並びに理化学的性状の詳細は特
願昭５２−１５５３５２号明細書に記載されている。
次に、５一｛１ーヒドロキシー２一〔２一（２ーメトキ
シフエノキシ）エチルアミノ〕エチル｝−２−メチルベ
ンゼンスルホンアミド・塩酸塩（〔１〕式において、Ｒ
がメチル基である化合物。
シフエノキシ）エチルアミノ〕エチル｝−２−メチルベ
ンゼンスルホンアミド・塩酸塩（〔１〕式において、Ｒ
がメチル基である化合物。
以下化合物Ａと略記する。）および５−｛１−ヒドロキ
シ−２−〔２一（２ーメトキシフエノキシ）エチルアミ
ノ〕エチル｝一２−メチルベンゼンスルホンアミド・塩
酸塩（〔１〕式においてＲがメトキシ基である化合物。
以下化合物Ｂと略記する。）の有する各種薬理作用を実
験方法とともに示す。実験方法 Ｉ Ｑおよび８受容体遮断作用 Ａ 摘出臓器におけるＱおよび８受容体遮断作用ａ 摘
出ラット諭精管におけるＱ受容体遮断作用雄性ウィスタ
ーラットより摘出した翰糟 管を、９５％０２と５％Ｃ０２を含む混合ガスを通気し
３７ｏＣに保温したタィロード液を含む３０の‘のマグ
ヌス管中に懸垂した。
シ−２−〔２一（２ーメトキシフエノキシ）エチルアミ
ノ〕エチル｝一２−メチルベンゼンスルホンアミド・塩
酸塩（〔１〕式においてＲがメトキシ基である化合物。
以下化合物Ｂと略記する。）の有する各種薬理作用を実
験方法とともに示す。実験方法 Ｉ Ｑおよび８受容体遮断作用 Ａ 摘出臓器におけるＱおよび８受容体遮断作用ａ 摘
出ラット諭精管におけるＱ受容体遮断作用雄性ウィスタ
ーラットより摘出した翰糟 管を、９５％０２と５％Ｃ０２を含む混合ガスを通気し
３７ｏＣに保温したタィロード液を含む３０の‘のマグ
ヌス管中に懸垂した。
輪精管の等長性収縮は、１タ量の負荷の下でアイソトニ
ックトランスジューサー（日本光電、ＴＳ−１１１Ｓ）
で測定し、パーソナルレコーダ（フジソク、ＴＯが２）
で記録した。
ックトランスジューサー（日本光電、ＴＳ−１１１Ｓ）
で測定し、パーソナルレコーダ（フジソク、ＴＯが２）
で記録した。
Ｑ受容体刺激薬塩酸フェニルフリンによる輸精管収縮を
指標として、検体のＱ受容体遮断作用を求めた。
指標として、検体のＱ受容体遮断作用を求めた。
即ち、検体の投与前後におけるフェニレンの用量作用曲
線を累積法（高柳：応用薬理２、１３１（１９６８））
により求めた。
線を累積法（高柳：応用薬理２、１３１（１９６８））
により求めた。
検体の作用時間は２び分とした。フェニレフリンに対す
る検体の措抗作用の定量的比較は、Ｖａｎ Ｒｏｓｓｍ
ｍ（〜ｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ。
る検体の措抗作用の定量的比較は、Ｖａｎ Ｒｏｓｓｍ
ｍ（〜ｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ。
ｄ肌．Ｔｈ貞一ｒ．、 １４３、２９９、（１９６３）
）の方法によりｐＡ２億を求めることにより行なった。
ｂ 摘出モルモット右心房における８受容体遮断作用雄
性ハートレーモルモットより摘出した 右心房を、９５％Ｑと５％Ｃ０２を含む混合ガスを通気
し、３７０に保温した。
）の方法によりｐＡ２億を求めることにより行なった。
ｂ 摘出モルモット右心房における８受容体遮断作用雄
性ハートレーモルモットより摘出した 右心房を、９５％Ｑと５％Ｃ０２を含む混合ガスを通気
し、３７０に保温した。
クレイブス・ヘンセライト液を含む３０泌のマグヌス管
中に懸垂した。
中に懸垂した。
右心房の等長性収縮をＦＤピックアップ（日本光電、Ｓ
Ｂ−ＩＴ）で測定し、その収縮波形をカルジオタコグラ
フ（日本光電、ＲＴ−５）に入力させて心拍数をポリグ
ラフ（日本光蟹、ＲＭ−８５）で記録した。
Ｂ−ＩＴ）で測定し、その収縮波形をカルジオタコグラ
フ（日本光電、ＲＴ−５）に入力させて心拍数をポリグ
ラフ（日本光蟹、ＲＭ−８５）で記録した。
心房は、拡張期張力を０．７５夕に保持した。６受容体
刺激薬塩酸ィソプレ テレノールによる心拍数増加作用を指標として検体の３
受容体遮断作用を求めた。
刺激薬塩酸ィソプレ テレノールによる心拍数増加作用を指標として検体の３
受容体遮断作用を求めた。
即ち輸精管における。
受容体遮断作用の検討と同様に、検体の投与前後におけ
る用量作用曲線を累積法により求め、検体のｐＡ２値を
算出した。
る用量作用曲線を累積法により求め、検体のｐＡ２値を
算出した。
検体の作用時間は３０分とした。
Ｂ 麻酔ラットにおけるＱおよび８受容体遮断作用ａ
Ｑ受容体遮断作用 雄性ウィスターラツトをウレタン（１ 夕／ｋ９腹腔内投与）で麻酔し、更に昇圧物質の反応性
を高めるためにペントリニュウム（５の９′ｋｇ静脈内
投与）を投与した。
Ｑ受容体遮断作用 雄性ウィスターラツトをウレタン（１ 夕／ｋ９腹腔内投与）で麻酔し、更に昇圧物質の反応性
を高めるためにペントリニュウム（５の９′ｋｇ静脈内
投与）を投与した。
大腿動脈血圧を圧トランスジューサー（日本光電、ＭＰ
Ｕ−０．５）で測定し、ポリグラフ（日本光電、ＲＭ−
１５０）に記録した。
Ｕ−０．５）で測定し、ポリグラフ（日本光電、ＲＭ−
１５０）に記録した。
Ｑ受容体刺激薬としてフェニレフリン（１０ムタ／ｋｇ
静脈内投与を使用した。
静脈内投与を使用した。
検体の投与前および投与２分後にフェニレフリンによる
昇圧作用を検討した。
昇圧作用を検討した。
検体は、一匹の動物に対して１０分間隔で３倍の用量比
で累積的に投与した。
で累積的に投与した。
検体の各用量において、フェニレフリン昇圧の抑制率を
求め、その用量作用曲線から５０％抑制量（ＥＤ５ｏ）
を算出した。
求め、その用量作用曲線から５０％抑制量（ＥＤ５ｏ）
を算出した。
ｂ ８受容体遮断作用立川および竹中の方法（薬学雑誌
９３、１５７３−１５８０（１９７３）、〜ｃｈ．ｉｎ
ｔ．Ｐｈａｎｎａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ２０２、７９一
９２（１９７３））により実験した。
９３、１５７３−１５８０（１９７３）、〜ｃｈ．ｉｎ
ｔ．Ｐｈａｎｎａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ２０２、７９一
９２（１９７３））により実験した。
レセルピン（８の９′ｋ９腹睦内投与）を投与し、１８
時間後にペントバルビタール（５５の９／ｋ９腹腔内投
与）で麻酔し、頚部迷走神経を両側曲こ切除した。心拍
数は、心電図より誘導し、カルジオタコグラフ（ＲＴ−
５、日本光電）で測定した。８受容体刺激薬ィソプロテ
レノール（０．１仏夕／ｋ９静脈内投与）による心拍数
増加に対する検体の桔抗作用を、Ｑ遮断作用の検討の場
合と同じようにして求めた。
時間後にペントバルビタール（５５の９／ｋ９腹腔内投
与）で麻酔し、頚部迷走神経を両側曲こ切除した。心拍
数は、心電図より誘導し、カルジオタコグラフ（ＲＴ−
５、日本光電）で測定した。８受容体刺激薬ィソプロテ
レノール（０．１仏夕／ｋ９静脈内投与）による心拍数
増加に対する検体の桔抗作用を、Ｑ遮断作用の検討の場
合と同じようにして求めた。
ロ 高血圧動物における降圧作用高血圧自然発症ラット
における降圧作用 収縮期血圧が１５０肌Ｈｇ以上の○ｋａｍｏｔｏ＆Ａｏ
ｋｉ（Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．２７、２８２（１９６３
））の高血圧自然発症ラットを使用した。
における降圧作用 収縮期血圧が１５０肌Ｈｇ以上の○ｋａｍｏｔｏ＆Ａｏ
ｋｉ（Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．２７、２８２（１９６３
））の高血圧自然発症ラットを使用した。
収縮期血圧および心拍数は、非親皿式血圧測定装置（ナ
ルコバィオシステム＜ＮａｒｃｏＢｉｏ一Ｓ＄ｔｅｍｓ
Ｉｎｃ．＞、ＰＥ−３００）を用いて「尾容積法によ
り測定した。検体溶液を経口投与前および投与後１、２
、４、６時間にそれぞれ血圧、心拍数を測定した。ｍ
急性毒性 雄性にＲマウス（体重２０一２５夕）を用いた。
ルコバィオシステム＜ＮａｒｃｏＢｉｏ一Ｓ＄ｔｅｍｓ
Ｉｎｃ．＞、ＰＥ−３００）を用いて「尾容積法によ
り測定した。検体溶液を経口投与前および投与後１、２
、４、６時間にそれぞれ血圧、心拍数を測定した。ｍ
急性毒性 雄性にＲマウス（体重２０一２５夕）を用いた。
検体は、尾静脈より投与又は経口ゾンデにより経口投与
した。５０％致死量（ＬＤ劫）は、静脈内投与の時には
Ｂｒｏｗｎｌｅｅ ＆ Ｃａｔｔｅｌｌのｕｐａｎｄｄ
ｏｗｎ法（Ｊ．Ａｍｅｒ．ｓｔａｔｉｓｔ．舷ｓ．、４
８、２６２一２７７（１９５３））により、経口投与の
時にはＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ＆ Ｗｉｌｃｏｘｏｎのプ
ロビット法（Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
へ８２、２０３（１９４４））により計算した。以上の
実験方法によって測定した結果を表１〜４に示す。
した。５０％致死量（ＬＤ劫）は、静脈内投与の時には
Ｂｒｏｗｎｌｅｅ ＆ Ｃａｔｔｅｌｌのｕｐａｎｄｄ
ｏｗｎ法（Ｊ．Ａｍｅｒ．ｓｔａｔｉｓｔ．舷ｓ．、４
８、２６２一２７７（１９５３））により、経口投与の
時にはＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ＆ Ｗｉｌｃｏｘｏｎのプ
ロビット法（Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
へ８２、２０３（１９４４））により計算した。以上の
実験方法によって測定した結果を表１〜４に示す。
表１ 摘出 器におけるｏおよびク受容体遮断作用（実
験方法１．Ａａおよびｂの結果）表中の数字は平均値土
標準誤差を示す。
験方法１．Ａａおよびｂの結果）表中の数字は平均値土
標準誤差を示す。
）表２．麻酔ラットにおけるｏおよびク受容体遮断作用
（実験方法１．Ｂａおよびｂの結果（表中の数字は平均
値士標準誤差を示す。
（実験方法１．Ｂａおよびｂの結果（表中の数字は平均
値士標準誤差を示す。
）表３．高血圧自然発症ラットにおける，隆圧作用・（
実験方法□．の結果）（表中の数字は平均値士標準誤差
を示す。
実験方法□．の結果）（表中の数字は平均値士標準誤差
を示す。
）表４．マウスにおける急性毒性（渋２０００燐／舷ｐ
．ｏ．Ｋおいても死亡例はなかった。
．ｏ．Ｋおいても死亡例はなかった。
）・ 以上の実験結果から明らかなように、化合物Ａお
よびＢは、Ｑおよび３受容体の両方を遮断する作用を有
し、且つ８よりＱ受容体を強く遮断するＱ受容体遮断作
用優位型の性質を有する化合物である。また、これらの
作用に基づく降圧作用は、仏ｂｅｔａｌ。１を凌駕して
おり・一方・毒性‘まより低いことが明らかである。
よびＢは、Ｑおよび３受容体の両方を遮断する作用を有
し、且つ８よりＱ受容体を強く遮断するＱ受容体遮断作
用優位型の性質を有する化合物である。また、これらの
作用に基づく降圧作用は、仏ｂｅｔａｌ。１を凌駕して
おり・一方・毒性‘まより低いことが明らかである。
このように〔１〕式の化合物またはその塩を有効成分と
する本発明のＱ・８両遮断剤は、その作用がＱ−受容体
遮断作用と８−受容体遮断作用の両方にもとづくもので
あるので、高血圧症の治療または予防、レィノー病のよ
うな末梢部不調症の処置、狭Ｄ症または不整脈の処置、
偏頭痛の治療のための医薬として有用である。
する本発明のＱ・８両遮断剤は、その作用がＱ−受容体
遮断作用と８−受容体遮断作用の両方にもとづくもので
あるので、高血圧症の治療または予防、レィノー病のよ
うな末梢部不調症の処置、狭Ｄ症または不整脈の処置、
偏頭痛の治療のための医薬として有用である。
本発明のＱ・８両遮断剤は、粉末、顎粒、錠剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。
ル剤、坐剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中Ｒは、メチル基またはメトキシ基を意味す
る。 ）で示される。 フエニルエタノールアミン誘導体またはその塩を有効成
分とするα・β両遮断剤。２ ５−｛１−ヒドロキシ−
２−〔２−（２−メトキシフエノキシ）エチルアミノ〕
エチル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩を
有効成分とする特許請求の範囲第１項記載のα・β両遮
断剤。 ３ ５−｛１−ヒドロキシ−２−〔２−（２−メトキシ
フエノキシ）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキシベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩を有効成分とする特許請求
の範囲第１項記載のα・β両遮断剤。 ４ 抗高血圧剤である第３項記載のα・β両遮断剤。 ５ 抗狭心症剤である特許請求の範囲第１項、第２項ま
たは第３項記載のα・β両遮断剤。 ６ 抗不整脈剤である特許請求の範囲第１項、第２項ま
たは第３項記載のα・β両遮断剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53148862A JPS606330B2 (ja) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | α・β両遮断剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53148862A JPS606330B2 (ja) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | α・β両遮断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5573610A JPS5573610A (en) | 1980-06-03 |
| JPS606330B2 true JPS606330B2 (ja) | 1985-02-18 |
Family
ID=15462392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53148862A Expired JPS606330B2 (ja) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | α・β両遮断剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606330B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56110665A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
| JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
-
1978
- 1978-11-30 JP JP53148862A patent/JPS606330B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5573610A (en) | 1980-06-03 |
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