JPS6055079B2 - Ａｔｐ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＡＴＰ誘導体、その製造方法並びに該ＡＴＰ誘
導体を利用するサブリアクターに係る。

近時、酵素反応の特長である反応、基質、光学の各特異
性にすぐれている点、あるいは反応条件が温和である点
が注目され、酵素は、工業的にも広く触媒として利用さ
れてきている。しかし、それらは現在のところ、デンプ
ンを糖化するアミラ−ゼ、Ｎ−アシルーＬ−アミノ酸か
らＬ−アミノ酸を製造するＬ−アミノ酸アシラーゼ等に
見られるように、ほとんどがエネルギー源を必要としな
い加水分解酵素に限られている。５ しかるに、生体
内においては、主に、アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）を
エネルギー源として、それがアデノシン２リン酸（７Ｖ
）Ｐ）とオルトリン酸に加水分解する時に放出される化
学エネルギーを利用して、多くの合成酵素により生合成
が行な１０われている。

そこで、酵素の工業的利用を広げる為、それらの合成酵
素、あるいは酸化還元酵素等をとりだし固相化し、さら
にＡＴＰ等を供給する事により生体外において、生体内
で行なわれていると同様な生合成をめざそうとするまつ
たく新し５い生産システム、即ち一般に、バイオリアク
ターとよばれているシステムを創造することが試みられ
てきている。添付図はメインリアクターとサブリアクタ
ーとからなる簡単なバイオリアクターの一例をフローダ
イアグラムで示すものである。その様なバイオリアクタ
ーを構成、実施する為には、エネルギー源として安定か
つ多量の、ＡＴＰが必要であり、かつ、使用したＡＴＰ
８ＡＤＰより再生産することが必要である。ところでＡ
ＴＰ再生産用サブリアクターにおいては、活性の高い固
定化した酢酸キナーゼを調製すること、並びに可溶性高
分子担体に固定化した基質活性を有する、いわゆる高分
子ＡＴＰを得ることが重要な課題である。

（前者については、本願発明と同日出願に係る、発明の
名称が１固定化耐熱性酢酸キナーゼョを参照されたい。
）該サブリアクターにおいては、固定化酢酸キナーゼ複
合体にＡＤＰの水溶液を接触させることによりリン酸基
が付加されたＡＴＰが製造されるが、この際に副生成物
として酢酸が生成する。そこでこの副生成物を、生成さ
れたＡｌｌ）から分離する必要がある。更に、メインリ
アクターにおいては、ＡＴＰと原料とが供給され、目的
生成物とＡＤＰとが生成される。

従つて、この場合にも目的生成物とＡＤＰとを分離する
ことか要求される。その分離手段として既に、カラムク
ロマトグラフィー、蒸留、液一液抽出法等が提案されて
いる。

しかしながら、これらの方法はいずれも満足すべき結果
を与えていない。特に、蒸留法はアデニンコフアクター
類が耐熱性に乏しいので望ましくない。いずれにしても
、従来法においてはアデニンコフアクターと前記副生成
物等との分子量における差が小さいため、工業的に適当
な分離法がみあたｊらないことが大きな障害となつてい
たのである。

しかしながら、本発明者はアデニンコフアクター類をそ
の水溶性を保持したまま高分子化することによつて、か
かる難点を克服できることを見出した。従つて、アデニ
ンコフアクターの高分子化Ｊにより、単に例えばメンブ
ランフイルターでろ過することにより、例えばメインリ
アクターにおける目的生成物並びにサブリアクターにお
ける副生成物から、アデニンコフアクターを容易に分離
することができるのである。ところで、ＡＴＰを水溶性
高分子担体と結合させて高分子化する際に、ＡＴＰを担
体に直接結合させると、遊離のＡＴＰと比較して高分子
化ＡＴＰの基質活性が著しく減少することが判明した。

しかしながら、本発明者はＡＴＰを適当な長さ；を有す
るスペーサーを介して高分子担体に結合させると基質活
性が維持されることを見出し、それによつて前記ＡＴＰ
の高分子化における難点の多くが克服されたのである。
一方、これまでにも、いくつかのＡＴＰ誘導体一が合成
されている〔リドベルグ（Ｌｉｄｂｅｒｇ）Ｍ．ｅｔａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ＢｌＯｃｈｅｍ．，５３，４８ｌ（
１９７５） ；トレイヤー（Ｔｒａｙｅｒ）１．Ｐ．ｅ
ｔａｌ．，ＢｉＯｃｈｅｍ．Ｊ．，ｌ３９，６Ｏ９（１
９７４） ；山崎Ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ′．Ｊ．ＢｉＯｃ
ｈｅｍ．，７７，５ｌｌ（１９７７）；フラー（Ｆｕｌ
ｌｅｒ）Ｃ．Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＢｊＯｌ．Ｃｈｅｍ
．，２５２，６６３ｌ（１９７７）；モスバッハ（ＭＯ
ｓｂａｃｈ）Ｋ．，Ａｄｖａｒ）ＣｅｓｉｎＥｎｚｙｍ
Ｏｌ．，４６，２Ｏ５（１９４８） ；ヨント（ＹＯｕ
ｎｔ）Ｒ．Ｇ．，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｎｚｙｍＯｌ
．，４３，ｌ（１９７５）参照〕。

しかしながら、これらはアフイニテイークロマトグラフ
イー用担体の合成またはアフイニテイーラベル試薬の合
成を目的としたものである。

即ち、これまて基質活性を保持したＡＴＰ誘導体を合成
した例は全く知られていなつた。従つて、当然酢酸キナ
ーゼに対して基質活性を持つたＡＴＰ誘導体に関する報
告もない。本発明の目的はＡＴＰの高分子化において有
用な基質活性を保持した、ＡＴＰとスペーサーからなる
新規化合物、即ちＡＴＰ？ｆ！ｉ導体を提供することで
ある。

本発明の他の目的は、前記ＡＴＰ誘導体の製造方法を提
供することである。

本発明のその他の目的並びに特徴は、以下の記載から明
白となろう。

すなわち、本発明は一般式：Ｎ６−Ｒ−Ｘ〔該一般式に
おいて、Ｎ６はアデニン核の６一位のアミノ基に置換基
を有するＡＴＰを示し；Ｒは一（Ｃ鴇）．−（ただし、
ｍ＝３〜１０）、−ＣＯ一（ＣＨｅ）ｐ（ただし、ｐ＝
１〜１０）、−ＣＯ−Ａ−（ただし、Ａは ＋〈○）→
、ＭＷゴ１−▼＾＼ またＣま −ＮＨ−ＣＨ２←く○〉−ＣＨ２ハまたは−（ＣＨ２）
ｑ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−（ただし、ｑ＝１〜２、
ｒ：１〜１０）であり；Ｘは−ＣＯＯＨｌ一ＮＨ２また
は−ＣＨＯを示す〕を有するＡＴＰ誘導体に関する。

〕本発明において使用するＡＴＰは、例えばベーリンガ
ー・マンハイム・山之内（ＢＭＹ）社から市販品として
容易に入手することができる。

本発明の前記ＡＴＰ誘導体はＡＴＰをアシル化剤または
アルキル化剤と反応せしめ、場合により転移反応させて
製造することができる。ＡＴＰは、よく知られているよ
うに次式：で示される。

このＡＴＰにスペーサーを結合する場合、その位置とし
ては、リン酸、糖、塩基部分が考えられる。

しかし、塩基以外の部分、即ちリン酸部分および糖部分
、を修飾すると基質活性が失われることが判明した。更
に、ミオキナーゼ、ヘキソキナーゼ等のキナーゼ類のＸ
線解析により、ＡＴＰと該キナーゼとの結合様式が明ら
かにされており〔シユールツ（ＳｃｕＦｌｕｒ′１ｔｚ
）Ｇ．Ｅ．，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２５Ｏ，ｌ２Ｏ
（１９７４）およびシユタイツ（Ｓｔｅｉｔｚ）Ｔ．Ａ
．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＢｌＯｌ．Ｃｈｅｍ．，２５２，４
４９４（１９７７参照〕、その結果ＡＴＰとキナーゼと
の結合がキナーゼの種類によらずほぼ一定であつて、Ａ
ＴＰが酵素に結合した時溶媒と接している部分がＡＴＰ
アデニン核のＮ６，Ｎ７などであることがわかつている
。

一方、アデニンでは、その反応性からＮｌ，Ｎ６、Ｃ−
６およびＣ−８位の誘導体が考えられる。この中でＮ１
位の誘導体はＮ６位に転移し易く、またＣ−６位の誘導
体は出発物質としてＡＴＰを用いる場合には合成しにく
い。従つて、以上の結果を考慮すれば、Ｃ−８位、．Ｎ
６位がスペーサーを結合するのに最も適した位置である
と考えられる。

しかしながら、後の記載から明らかとなるであろうよう
に、得られる生成物の基質活性においてはＮ８一位にス
ペーサーを結合した場合が最も優一れている。

従つて本発明に於てはアデニン核の６一位アミノ基に置
換基を有することが必須である。

次に本発明において使用する、アルキル化剤としては、
ハロカルボン酸；ラクトン、エポキシド等の環状化合物
、アルデヒド等を挙げることできる。

ハロカルボン酸としては、γ−ハロ酪酸、４ーハロ吉草
酸、５−ハロカプロン酸、８−ハロペラルゴン酸等を使
用することができる。

ラクトンとしてはγ−、δ−およびξ−ラクトン等を使
用することができる。

アルデヒドとしてはマロンジアルデヒド、スクフシンジ
アルデヒド、グルタルジアルデヒド等のジアルデヒド、
テレフタルアルデヒド酸、イソフタルアルデヒド酸、ホ
ルミル酢酸、β−ホルミルプロピオン酸、アゼライン酸
セミアルデヒド等のアルデヒド酸、グリコールアルデヒ
ド、δ−オキシ；吉草アルデヒド等のオキシアルデヒド
を挙げることができる。

また、エポキシドとしてはエチレンオキシド、トリメチ
レンオキシド、エピクロルヒドリン等を挙げることがで
きる。

ノ 本発明において使用するアシル化剤としては、酸ク
ロリド、酸無水物、ラクタム、芳香族ジイソシアネート
のようなイソシアネート等を挙げることができる。

酸クロリドとしては、例えばテレフタロイルクロリド、
イソフタロイルクロリド、等の芳香族ジ酸クロリド、グ
リコール酸クロリド、γ−オキシ酪酸クロリド、δ−オ
キシ吉草残クロリド等のオキシ酸クロリド、テレフタル
アルデヒド酸クロリド、イソフタルアルデヒド酸クロリ
ド、β−ホルミルプロピオン酸クロリドなどのアルデヒ
ド酸クロリド等を挙げることができる。

酸無水物としては、例えば無水コハク酸、無水グルタル
酸、等を使用することができる。

ラクタムとしては、例えばβ−プロビオラクタム、γ−
ブチロラクタム、δ−バレロラクタム、Ｅ−カプロラク
タム、ヘペトラクタム等を挙げることができる。

また、イソシアネートとしては、例えばテトラメチレン
ジイソシアネート、ｍーキシレンジイソシアネート、ｐ
−キシレンシジイソシアネート等を挙げることができる
。

囚 アルキル化 この場合、アルデヒド以外のものとＡＴＰとの反応で
は、試薬はまずＮ１一位に結合し次いで転移反応を起こ
させることによつてＮ６一位におけるＡＴＰ誘導体を得
ることができる。

反応式で示せば（１）ハロカルボン酸 ＡＴＰ＋Ｈａｌ（ＣＨ２），１Ｃ００Ｈ．−４ＰＮ１一
（ＣＨ２），１Ｃ００Ｈ輩Ｎ６−（ＣＨ２），１Ｃ００
Ｈ（ち＝２〜１０）（Ｉｉ）ラクトン 輯？Ｎ６−（ＣＨ２）１２Ｃ００Ｈ（Ｔ２＝３〜５）（
Ｉｉｉ）アルデヒドＡＴＰ＋Ｘ−（ＣＨ２）Ｔ３−ＣＨ
Ｏ→Ｎ６＝ＣＨ−（Ｃ鴇）．３−ＸＮａＢＨ４Ｎ６−Ｃ
Ｈ２−（ＣＨ２）Ｔ３一ｘ （Ｔ３＝１〜１０、Ｘは前
記定義通りである。

）この中で、末端にカルボキシル基を有するものにあつ
ては、ジアミンとカルボジイミドを反応させることによ
り、更に長いスペーサーを有する。

ＡＴＰ誘導体を得ることができる。例えば、ヘキサメチ
レンジアミンとカルボジイミドとによりアミノヘキシル
カルバモイルメチル誘導体を得ることができる。ここで
転移反応はデイムロス転移反応として知られ、Ｎ−アル
キル化またはアリール化イミノ複素環化合物の、相当す
るアルキルアミノまたはアリールアミノ複素環化合物へ
の転移反応である。

この転移はＰＨ約＆５の弱アルカリ条件下で約７０℃に
て約２時間処理することにより容易に起こる。Ｂ）アシ
ル化 ＡＴＰは前述の如き一般的なアシル化剤によつて容易に
アシル化され所望のＡＴＰ誘導体を得ることができる。

これを反応式で示せば以下の通りである。（１）酸クロ
リド ＰＫｌｒ士し１−〜一■−〜υυ１ （ただしＲ″″は一（ＣＨ２）ｂ−，ｂ＝２〜１へ（ｕ
″）酸無水物（Ｊｉ″）ラクタム （ ）イソシアネート （ただしＲ″″″は一（ＣＨ２） ｅ−、 ｅ＝３〜 かくして得られるＡＴＰ誘導体はダウエツクス（ＤＯｗ
ｅｘ）１×８円充填したカラムに添加し、ＬｉＣｌの濃
度勾配で溶出することにより、容易に精製することがで
きる。

前記方法とまつたく同じ手続きに従つて、ＡＴＰの代り
にＡＤＰを使用することによつて同様なＡＤＰ誘導体を
得ることができる。

更に、バイオリアクターにおいて、ＡＴＰ誘導体と，Ａ
ＤＰ誘導体との相互変換がなされることをも考慮すれば
、ＡＤＰ誘導体も当然本発明の範囲に含まれるものと解
釈すべきである。

かくして得られる本発明のＡＴ鷹導体は依然として酢酸
キナーゼに対する基質活性を保持している。

本発明のＡＴＰ誘導体の基質活性は以下のような方法に
従つて酢酸キナーゼとヘキソキナーゼ並びにホスホグリ
セリン酸キナーゼに対するＶｍａｘとミハエリス定数Ｋ
ｍを決定することにより行つた。

また、比較のために遊離のＡＴＰについても同様な測定
を行つた。

更に、Ｃ−８誘導体との−比較も行つた。基質活性の測
定は還元型二コチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｎ
ＡＤＨ）を共存させ、該Ｎ，ＡＤＴの３４０ｒ１ｍにお
ける吸収を追跡することによる常法に従つて行うことが
できる。

以下実施例により本発明を更に説明する。

実施例１ Ｎ６−スクシニルＡＴＰ（６−Ｓ） ＩＬｉＣｌの１．５％ジメチルスルフオキシド溶液中に
ＡＴＰと無水琥珀酸とを１：１００なるモル比で溶解し
、室温にて４７！］Ｖ間撹拌しつつ反応させた。

該反応液にエタノール／アセトン（１：１）溶液を添加
して生成物を沈殿させ、泊過により回収した。つこの残
留物をＰＨ２．Ｏの水溶液に溶解し、ダウエックス（Ｄ
Ｏｗｅｘ）１−×８を充填したカラムに添加し、水洗後
、ＬｉＣｌの濃度勾配で溶出した。溶出液のうち主画分
を集め減圧濃縮後エタノール／アセトン（１：１）溶媒
を注ぎ込み沈殿させて、戸５過により表記のＡ′ＩＰ誘
導体を得た。収率は４３％であつた。実施例２ Ｎ６−（ｐ−カルボキシベンゾイル）ＡＴＰ（６−ＣＢ
））ＬｉＣｌの１．５％ジメチルスルフオキシド溶液に
ＡＴＰとテレフタロイルクロリドとを１：１００なるモ
ル比で溶解し、室温にて３９１１Ｖ間、攪拌しつつ反応
させた。

以下実施例１と同様な操作に従つて表記のＡＴＰ誘導体
を得た。収率は１８％であつた。・実施例３Ｎ６−〔Ｎ
−（ｍ−アミノメチルベンジル）カルバモイル〕ＡＴＰ
（６−ＡＭＢＣ）ＬｉＣｌの１．５％ジメチルスルフオ
キシド溶液中にＡＴＰとｍーキシレンジイソシアネート
を１：５０”なるモル比で溶解させ、室温にて攪拌しつ
つ＆５時間反応させた。

以下、実施例１の操作に従つて精製回収した。収率は２
２％であつた。実施例４ Ｎ６−ホルミルブチルＡＴＰ（６−ＦＢ）ＰＨ６．５の
水溶液にグルタルアルデヒドとＡＴＰとを１００：１な
るモル比で溶解し、攪拌しつつ室温で５０時間反応させ
、次いでＮａＢＨ４を使用して生成物を還元し、更に実
施例１の操作に従つて精製、回収を行つた。

収率は２０％であつた。比較例０−（６−アミノヘキシ
ル）アミノーＡＴＰ；σ−ブロモＡＴＰ（８−ＡＨＡ；
８−Ｂ）ＰＨ４．Ｏの水溶液中にＡＴＰ２ミリモルおよ
び臭素３ミリモルを添加し、攪拌しつつ２時間、室温に
て反応させた。

得られた生成物を水に溶解し、ダウエツクス１×８に添
加し０．１Ｎ蟻酸で溶出した。該溶出液を蒸発乾固して
Ｏ−ブロモＡＴＢ（８一Ｂ）を得た。次いでこれを、６
０℃にてＬｉＣｌの１．５％ジメチルスルフオキシド溶
液に溶かし該ＡＴＰ．誘導体に対して１：５０なるモル
比となるようにヘキサメチレンジアミンを添加して６時
間反応を行い、実施例１に従つて精製、回収してＣ８−
（６−アミノヘキシル）−アミノーＡＴＰ（８−ＡＨＡ
）を得た。収率は２３％であつた。かくして得られた、
各生成物の特性を第１表に示した。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを示し、上段Ａはイソ
酪酸／１モルアンモニア水をＮａ２ＥＤＴＡて飽和した
媒質、下段Ｂは０．１モルリン酸カリウム（ＰＨ６．８
）／硫酸アンモニウム／１−プロパノールについて得ら
れたＲｆ値である。

実施例５基質活性の測定 前記各実施例において得られたＡＴＰ誘導体、Ｎ６−ス
クシニルＡＴＰ（６−Ｓ）、Ｎ６（ｐ−カルボキシベン
ゾイル）ＡＴＰ（６−ＣＢ）、Ｎ６−〔Ｎ一（ｍ−アミ
ノメチルベンジル）カルバモイル〕ＡＴＰ（６−ＡＭＢ
Ｃ）、Ｎ６−ホルミルブチルＡＴＰ（６−ＦＢ）並びに
比較例としてのＮ６−カルボキシメチルＡＴＰ（６−Ｃ
Ｍ）〔Ｋ．モスバツハ（ＭＯｓｂａｃｈ）等、Ｅｕｒ．
Ｊ．ＢｉＯｃｈｅｍ．，５３４８ｌ（１９７５）〕およ
びＣ−８誘導体としてのぴ一（６−アミノヘキシル）−
アミノＡＴＰ（８−ＡＨＡ）とＯ−ブロモＡＴＰ（８−
Ｂ）について以下の如き方法に従つてアセチルキナーゼ
（バチルス．ステアロサーモフイルス）（Ａ．Ｋ．）並
びにヘキソキナーゼ（Ｈ．Ｋ．）およびホスホグリセリ
ン酸キナーゼ（Ｐ．Ｇ．Ｋ）〔酵母から；ベーリンガー
マンハイム（ＢＯｅｒｉｎｇｅｒ．Ｍａｎｒｌｈｅｉ
ｍ）．山之内社から入手〕に対する各Ｖｍａｘおよびミ
ハエリス定数Ｋｍを決定した。

更に遊離ＡＴＰについても同様な測定を行つた。ＰＨ７
．２、７ミリモルのイミダゾ−ルー塩酸緩衝液中で、酢
酸ナトリウム０．３５モル、適量の各ＡＴＰ誘導体、塩
化マグネシウム３０ミリモル、塩化カリウム６２．５ミ
リモル、ホスホエノールピルビン酸０．４ミリモル、還
元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ
）０．１５ミリモル、ピルビン酸キナーゼ５ｕ／Ｍｌｌ
ラクテートデヒドロゲナーゼ１４ｕ／ｍ１となるように
溶液を調製し、該混合液に適当量の酢酸キナーゼ、ヘキ
ソキナーゼまたはホスホグリセリン酸キナーゼを添加し
、単位時間当りのＮＡＤＨの３４０ｎｍの吸光度を迫跡
して、反応速度曲線を得、これからＶｍ．Ｋｍを常法〔
Ｊ．ＢｌＯｌｃｇｉｃａｌＣｈｅｍ．，２４９ｓ２５６
７（１９７４）〕に従つて）決定した。

結果を第２表に示す。

尚、Ｎ６−カルボキシメチルＡＴＰおよびＮ６−カルボ
キシエチルＡＴＰをＰＨ４．７の水溶液中でカルボジイ
ミドの存在下にヘキサメチレンジアミン（夫々１：１０
なるモル比）と室温にて４８時間反応させ、メタノール
／アセトン（１：１）混合液で沈殿させて回収し、次に
実施例１に従つて精製、回収して得られた、Ｎ６−〔（
６−アミノヘキシル）カルバモイルメチル〕ＡＴＰ（６
−ＡＨＣＭ）およびＮ６−〔（６−アミノヘキシル）カ
ルバモイルエチル〕ＡＴＰについても同様な測定を行い
、結果を第２表に併せて示した。

第２表の結果から明らかな如く、本発明の，ＡＴＰ誘導
体は、公知のＡＴＰ誘導体６−ＣＭよりも、Ａ．Ｋ．，
Ｈ．Ｋに対し優れた基質活性を有していることがわかる
。

また、Ｈ．Ｋ．に対してはいずれもかなりの基質活性を
維持しているがＰ．Ｇ．Ｋ．に対しては６−ＣＢｌ６−
Ｓを除き殆んど活性を＝示していない。更に、Ｎ６一誘
導体はいずれのキナーゼに対してもＣ８一誘導体よりも
優れており、スペーサーを導入する位置としてはＮ６一
位が好ましいことがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図はＡＴＰ生産系（サブリアクター）と、メインリ
アクターとの関係を示す概略図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： Ｎ＾６−Ｒ−Ｘ 〔該一般式において、Ｎ＾６はアデニン核の６−位のア
   ミノ基に置換基を有するＡＴＰを示し；Ｒは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−（ただし、ｍ＝３〜１０）、−ＣＯ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｐ（ただし、Ｐ＝１〜１０）、−ＣＯ−Ａ−（
   ただし、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２）＿ｑ−ＣＯ
   ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（ただし、ｑ＝１〜２、ｒ＝
   １〜１０）であり；Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＮＨ＿２または
   −ＣＨＯを示す〕を有するＡＴＰ誘導体。 ２ Ｒが−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿３− である、特許請求の範囲第１項記載のＡＴＰ誘導体。 ３ ＡＴＰをアシル化剤またはアルキル化剤と反応させ
   ることを特徴とする一般式：Ｎ＾６−Ｒ−Ｘ 〔該一般式において、Ｎ＾６はアデニン核の６−位のア
   ミノ基に置換基を有するＡＴＰを示し；Ｒは一（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−（ただしｍ＝３〜１０）、−ＣＯ−（ＣＨ＿
   ２）＿ｐ−（ただしｐ＝１／１０）、−ＣＯ−Ａ−（た
   だしＡは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
   である）、または−（ＣＨ＿２）＿ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｒ−（ただし、ｑ＝１〜２、ｒ＝１〜１０）
   を示し；Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＮＨ＿２または−ＣＨＯを
   示す〕を有するＡＴＰ誘導体の製造方法。 ４ アシル化剤がハライド、酸無水物、ラクタムまたは
   イソシアネートである、特許請求の範囲第３項記載のＡ
   ＴＰ誘導体の製造方法。 ５ アルキル化剤がエポキシド、ハロカルボン酸、ラク
   トン、アルデヒドである、特許請求の範囲第３項記載の
   ＡＴＰ誘導体の製造方法。 ６ ＡＴＰをハロカルボン酸又はラクトンと反応させ、
   次いでディムロス転移反応を行なうことを特徴とする、
   一般式：Ｎ＾６−Ｒ−Ｘ 〔該一般式において、Ｎ＾６はアデニン核の６−位のア
   ミノ基に置換基を有するＡＴＰを示し；Ｒは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−（ただしｍ＝３〜１０）、−ＣＯ−（ＣＨ＿
   ２＿ｐ−（ただしｐ＝１〜１０）、−ＣＯ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ−（ただしｐ＝１／１０）、−ＣＯ−Ａ−（ただ
   しＡは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で
   ある）、または−（ＣＨ＿２）＿ｑ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｒ−（ただし、ｑ＝１〜２、ｒ＝１〜１０）を
   示し；Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＮＨ＿２または−ＣＨＯを示
   す〕を有するＡＴＰ誘導体の製造方法。