JPS60502208A - 薬理活性のあるペプチッド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＴ−Ｏ８２９３Ｅ３０９９により、ＤＴ−Ｏ３２９２１２１６／ ／′ ／ ラット血漿中の）プロティン分解酵素（こり１して安定ｆｌＥのより高し）、殊 にアヘン活性の薬理活性ペプチノドカ）公知である。このＤＴ−Ｏ８２９３６０ ９９のベプチノドは欠配基本十背造を付してし）る。

Ｌ−Ｔｙｒｌ−Ｘ　”’−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ　４．　、　、　、　。

式中、Ｌ−ＴｙｒはＬ−チロシン、ＸはＤ−アミノ酸、ｌ、−ＰｈｅｉまＬ−フ ェニルアラニン、そしてＬ　−Ｐｒｏ　１ｉＬ−プロＩＪンを意味する。

そこには、既に、庄土ヱまＺ醒はＩ）Ｔ−Ｏ８２９３６０９９ｉこよると３で存 在していることか記されており、Ｄ−型！こｉｔ言゛及していない。そのことは 、このペプチノド（ま、特定の、殊るこアヘン様の最高作用強度しか有しないこ とか判った（１４頁の表１参！！Ｓ）。

ＤＴ−Ｏ３２９３６０９９と酷似した、ＤＴ−Ｏ８３０３４８９７は、欠配基本 構造 Ｌ−Ｔｙｒ−Ａ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｂ−、、、、、。

式中、Ｌ−ＴｙｒはＬ−チロシン、ＡはＤ−アミノ酸、Ｌ−Ｐｈｅ　ＬまＬ−フ ニルアラニン、モしてＢは中性のＬ二り１４Ｍ基（例え（ぼり゛１ノンン）を意 味する、で示される薬理活性ベプチ、ノドを説明しても）る。

ここにも、Ｌ二型の４・アミノ酸残基力く存在するへきこと力Ｊ己されている。

なお、ここにはＥＰ出願Ｎｏ、８１３０５５１９．１　（公開番−号００５３０ ２９）のペプチノドは本質四に」二言己Ｉ）Ｔ−Ｏ８２９２１２１６のものと同 しである旨か注記されて０る。このＥＰｔＨ＠Ｎｏ。

８１３０５５１９．１では、なるはと、そのペプチノドの４アミノ酸残基の位置 にＤ−アミノ酸（Ｄ　−Ｐｒｏ　）を有してし）る力く、その２の位置のＤ−ア ラニン残基をその４の位置のＤ−プロ１ノン残基と組合せることにより、特に強 いアヘン様作用力＜？与られること（ま認識されなかった。このＥＰ出願Ｎｏ、 ８１３０５５１９．１のペプチノドは血中で極めて急速に分解され、生体中では 極めて短期間しか持続しない薬理作用しか示さない、という欠点を有している。

（その分解は２の位置にＤ−アラニン残基を導入することにより阻けられる）。

この点は、殊にその正確なデータをＤＴ−Ｏ５２９２１２１６とＤＴ−Ｏ８２９ ３６０９９に見ることができる。

本発明の課題は、ペプチノド分解酵素に対し高い酵素安定性を有し目つまた／或 は、殊にアヘン様に作用する強力な薬理作用を有し、アヘン様に作用する新規薬 理活性ペブチノドを創製するに存する。

この課題は、本発明により、ペプチノドか欠配構造を有することにより解決され る。

ａ、　Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−ＴＬ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ− Ａ−ＴＬ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−ＴＬ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−Ｂ−Ｔその際、Ｌ−ＴｙｒはＮ−末端アミノ酸残Ｌ　Ｌ−チロ シンを、ＸはＤ−構造の任意のアミノ酸残基を、Ｌ−Ｐｈｅはアミノ酸残基、Ｌ −フェニルアラニンを意味する。また、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基である。

ＴはＯＨ，ＯＲ，ＮＨっ、ＮＨＲ，ＮＲ３又はＮＨＮＨＲ“、その際、式中Ｒは 場合により欠配の意味を有する。置換基を有する直鎖又は分岐を有するＣ　−ア ルキル、アダマンチル、Ｃ１−□。−−１０ ／クロアルキル又はＣ６−８−アラルキル、合目的的にはフェニル、ペンチル又 はフェニルエチルを意味し、又Ｒ′は水素、直鎖又は分岐のＣ４−０゜−アルキ ル、シクロアルキル又はＣｌ３−８−アラルキル、Ｃ２−８−ア″ケ°″・直鎖 ・分岐又は環状の脂肪族のＣ□−□６−ア／ル、それらは場合により、０Ｈ１Ｎ Ｈ２、Ｃ１−４−アルコキンまたゲンまたはＣ−アルコキ／により置換された芳 香族のア／ル；−４ 直鎖、分枝又は環状のＣの脂肪族のウレタンまたは芳香族のつ３−１ル タンである。そして、それらペブ千ノドは薬学的に容認できる塩であってもよい 。

本発明のベプヂノドは技術水準に説明されたベプチノドと異なり強力なアヘン様 作用をＭする。そして、或はそうてなくてもベブチソド分解酵素に対して安定性 か高い（実施例参照）。

この発明の別の構成によると、それらペブチノドはそのアミノ酸残基Ｘがアミノ 酸 Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、■）−メチオニン、Ｄ−バリン、 Ｄ−フェニルアラニン、■〕−ロインン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、 Ｄ−ヒスタミン、Ｉ）−プロリン、１〕−ヒドロキシプロリン、Ｄ−リジン、Ｄ −グルタミン、Ｉ）−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸に より置換されているか又はそのものであり、またＡ、Ｂは芳香族アミノ酸、チロ シン又はフェニルアラニン又はグリシンに置換えられているか或はそのものであ ることを特徴としている。

この発明のペプチノドの特別の性質は、恐らく全面的に又は１１１分的にそれら Ｄ−アミノ酸残基の特別の配置に基づくものである。殊に（チロシンから見て） 第２の位置及び第４の位置の１〕−アミノ酸残基によっている。そしてそれらの ものは高い酵素安定性及び高いアヘン様作用の原因となっている（実施例参照） 。

その他の構成によると、それらペプチノドは、それらかａ１下記式のＮ−末端チ ロジンを有すること、式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４０原子を有するアルキル基、Ｒ４は水素又はＲ３と共にエ チレン橋、Ｒ１は水素、１−４Ｇ原子のアルキル基又はＲ６Ｃｏ−基、Ｒ６は飽 和又は不飽和で、直鎖または分岐した１−１７Ｃ原子を自するアルキル残基、フ ェニル残基または７−１２Ｃ原子を有するフェニルアラニン残基を意味し、その 際フェニル残基はハロゲン、■−４０原子のアルコキシからなる１個又は２個の 置換基により置換されることが出来、その際Ｒ５０基は式中Ｗは水素、１−５Ｃ 原子のアルキル、３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロプロピルメチル、Ｒ６Ｃ０ １を意味する、て示される基に対してメタ位またはパラ位に存在する、ｂ、　下 記−８式のフェニルアラニン その際、式中、詳細には Ｒは水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒは水素、フッ素、塩素、臭素、 ニトロ、■−４Ｃ原ｒをイ１ずろアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、か存在 していることを特徴としている。

この構成は例えば塩素又はフッ素の様なハロゲン類かフェニルアラニンの芳香環 に導入されて、それら物質の脂肪親和性が高められ、血液から中枢神経系にはい り易くなり、同し効力についてはより僅少な物質しか必要としないことになる、 という利点をイーしている。

フェニルアラニン残基へのＮ−メチル基の導入は同様の作用する。

本発明のベプチノドは別の構成によると、アミノ酸残基、アラニン、フェニルア ラニン並びにＡ及びＢかデヒドロアミノ酸として、存在していることを特徴とし ている。

酵素安定性を更に高める為には、フェニルアラニンはそのベブ千。

ドの３の位置にＤ−形で存在していることか出来る。驚くへきことには、そのこ とはアヘン様作用の損失をもたらす様なことかなく、そのベブチノドの更に高い 酵素安定性に導くのである。

この発明のベブチソドは中枢神経系に強い作用を示す。それは、殊にカタレブチ ノク（ｋａｔａｌｅｐｔｉｓｃｈｅ）な作用の様な強いアヘン様（鎮痛）作用で ありう名。更に神経抑制薬的とも名付けることのできる作用も観察できる。

この発明のベプチ、ドは心臓脈管系に対するｆ［用も打している。

それは特に血圧降下作用でありうる。

この発明のペプチノドは各種の剤型で投与出来る（例えば錠剤、又は溶液として ）；投与の仕方は経口的、非経口的（例えば静脈、筋肉注射等）、経皮的、経鼻 腔、計坐剤又は肛門原剤でありうる。

それら各種投与形態には吸収を助ける助剤を含んでいることかできる。

薬物製剤の活性成分の用量は投与の各種の仕方により著しく相違する。治療効果 例えば鎮痛効果を達成するためには、普通体重ＩＫｇ当たり０．００１ないし１ ００ｎ＋ｇなる有効物質のは乳動物の体内に入れられなければならない用量範囲 が記載されうる。

本発明の特に有利な構成によると、本発明のベプチ、ドは欠配の式を有している 。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−町Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ３Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙ ｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｐ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ 　１ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ −Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−５ｅｒ−ＮＨ２実施桝 先づ、本発明による２つのベプチソドの合成を説明し、次いでそれらペプチ、ド の薬理効果を述へる。

日のベプチ・ドのΔ ２つのベプチソド Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｔｙｒ−ＮＨ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−Ｎ）１　。

の合成をホソプゼイラース物理化学雑誌■旦↓、１８３５−１８３９　（１９８ ０）のロソトスパイヒその他により、またＤＴ−Ｏ８２９３６０９９に説明され ている様に実施した。その詳細は合成上程で述べる。

個々のアミノ酸構成分子若くはジペプチドは、スイス国、ブーベンドルフのバッ フエムＡＧ社、又はスイス国ブノクスのフルカ社製のａ、Ｚ−Ｄ−Ａｌａの混合 無水物の生成３３５ｍｇ　Ｚ−Ｄ−Ａｌａ（１，５ａｍｏｌ）　、Ｚはヘンジイ ルカルボニル保護基を意味する、を１５１１のジメチルホルムアンド（ＤＭＦ） 中てＮ−メチルモルホリンを加えて溶解し、１８０／１ｇ　１．４ｍｍｏｌ）の クロル蟻酸イソブチルエステルと一１５°Ｃで、１５分間反応させる。

ｂ、　ヱ主ｌ成分例週製 １９５ｍｇ（１，Ｏｍｍｏｌ）のチロシンメチルエステル、又は１７８ｍｇのフ ェニルアラニンメチルエステルを、２０ＩｌｌのＤＭＦ中で１１０μｍ　（１、 Ｏｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えて、−１５°Ｃで溶解する。アミノ 成分を調製した後、これを１ａに加え、１２時間上記温度に保つ。

この後処理に先んじて、５０％過剰の混合無水物を分解する：即ちＯ′Ｃで反応 生成物のｐＨをＫＨＣＯの飽和水溶液でｐＨ８に調節し、３０分０°Ｃで撹拌す る。

次いで、このジペプチドを５Ｏ−１０Ｃ）＋ｌの酢酸エチルで抽出、その酢酸エ チル／ペプチノド混合物を２０ｍ１の飽和食塩水で５回洗う。

１０ｍｌの水で２回、更に洗浄したのち酢酸エチル層を濃縮する。

水素化法により、保護基の離脱を行う。そのため、３０ｍ１のメタノールにその ンペプチソドを溶かし、ｌｏｏｍｇの活性炊上パラジウム（メルク、ダルムシュ タット）を加える。窒素で空気を追い出したのち、反応容器に水素を入れる。水 素化は２５−３０’　Ｃで行われる。この水素化は、水酸化バリウムの水溶液中 で、もはや沈澱か生成しないときに終了している。この溶液をろ過し、水で洗い 、回転蒸発器に入れて回転する。残留する中間生成物は、次いて更にアミノ成分 とし、次のカブリング工程で使用する。

第２上程 ａ、　Ｚ−Ｄ−人１ａ−Ｐｈｅの混合無水物の生成６００ｍｇ　（１、６ｍｍｏ ｌ）のＺ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅを第１ａ、工程に説明した様に処理する。

ｂ、アミノ成分の調製 第１王程で得られたジペプチッドＤ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＭｅｔ　、若くは同様 にして得られたＤ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＭｅｔを、第１ｂ、工程で説明した様に 溶り化、第２ａ、工程の混合無水物と反応させる（−１５°Ｃて１２時間）。

あと処理、抽出、そして水素化を第１工程に説明した様に行う。

この工程の最終生成物としては、テトラペプチソド、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ− Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＭｅｔ　、若くはＤ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ ｔか得られる。

策迂工程 ａ、　Ｚ−Ｔｙｒの混合無水物の生成 ６２９＋ｇ　（１、４ｍｍｏｌ）のＺ−Ｔｙｒ、ＩＥ３０μｌ（１，４ｍｎ＋ｏ ｌ）及び１７０μｌ（１，３肩ｍｏｌ）のクロルき゛酸イソブチルエステルのＤ ＭＦに前記の様に溶かす。

ｂ．アミノ成分の準備 第２工程（上記を見よ）のテトラペプチッドを１　５ｉ＋ｌのＤＭＦに溶かし、 第３ａ．工程の混合無水物と反応させる。その後の操作及びあと処理は、Ｉ−に 詳述したとおりに行う。

第１工程 保護基を離脱した後、ペプチソドメチルエステルを、常法でアンモニア分解に附 して、対応するアミドに変える。

第１上程 アンモニア分解の後、ベブチノドをホップゼイラースの物理化学、ｎ↓、１８３ ６　（１９８０）中の口，トスバイヒその他により説明されている様に、精製す る。この合成最終「１的物は、その場合、ゲル−クロマトグラフィーにより精製 し、次いてアミノ酸分析にかける。

そのアミノ酸分析の結果は、下記本発明のペプチノドの組成に対応した。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ　。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　ｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　ｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ　２以下、それら 本発明の２つの例示ペプチノドの薬理的性質について報告する。

上記の方法と同様にして本発明の、例えば次式りその他のベプ千ノドが得られた 。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＵ　。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｂｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｎｕ　２Ｔｙ ｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｐ−Ｎ Ｈ２Ｔｙｒ−Ｄ−人１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−人１ａ−３ｅｒ− Ｎｌ（２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　Ｉａ −５ｅｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｔｙｒ−ＮＵ　 ２Ｔｙｒ−Ｄ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２これらペプチソド は、一部のものは、表１に説明し例示したベプチノド■及び■よりは、より強い アヘン様の効力を有し、また／或はそれらよりもより高いベブチノド分解酵素に 対する安定性を有している。

一ロの　のペプチ　ドの：″″゛″゛ グｔ゛表１明のペプチノドの薬理学的性質を技術水準のベプチッドと比較して示 すものである。

アヘン様作用を説明するための生物学的なテスト法としては、モせられた。（所 謂　■Ｃ５０−値）。その他、ＩＣ６゜−値をよりよく理ＩＷｔ　るために、ア ヘン薬、ノルモルフインとデルモルフィン（ＤＴ−Ｏ８３０３４８９７）が等し く１００％仕込まれ１．ノルモルフインやデルモルフィンに比較した、それぞれ の物質の相対活性が記載されている。この相対効果の強さに就いての記載には、 そのテストシステムの感受性の、場合によって有りうる変動か中和されるという 利点が佇る。

表１中（＋）なる記号を以って示された値は、デ　カスティグリオン他により説 明されたもの（ペプチノド、ｎ、２６６頁　表１物質１及び３：１ｉＧＰＩ−ギ ニア豚回腸、モルモット回腸製品　１９８１）と一致している。

−ノルモルフイン　＋１０　ｔｏｏ　３．２−　デ／１１モルフ　イア　３．５ ４３＋４３　１００Ｉ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｎｕ　 １００　１１０　３．５ＩＩ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｅ− ＮＨ７”　１５７１　５０ＩＩＩ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ− Ｔｙｒ−ＮＨ２１４７８Ｅｉ　２５ＩＶ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ ｌａ−Ｐｈｅ−ＮＵ　２．５　３Ｅｉ６７　１４０摘出モルモット回腸で測定し た技術水準（（デルモルフィンＮ　ＩＮＩＩ）のＩＣ５ｏ　−値（ｎＭ）と比較 した本発明の２つの例示ベブ千ノド（■及び閑のそれら（ｖｅｎｌｌ、Ｔｅｘｔ ）ＩＣ５ｏ値は７つの別々の測定値の平均である。それぞれの測定値の平均値か らの標埠偏ｙは±１４％より低かった。物質Ｌ　ｎ、ＩＩＩ及び■の抑制値は特 異アヘン薬拮抗体ナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）を添加することによって抹消さ れた（器官洛中の最終１度は９ｏｏｎＭ）。器官浴に物質工ないし■を更に添加 する場合は（Ｎａ　１ｏｘａｎの存在する場合）それ以上の抑制は観察されなか った。物質工ないし■の抑制は、かくてアヘン特異的であると見做すことか出来 る。

表１は本発明によるそれら２つのペプチノド■及び■か、技術水準のペプチノド Ｉ（ＤＴ−Ｏ８２９３６０９９）に比較して、本■は技術水準（ＤＴ−Ｏ８３０ ３４８９７）のベプチソド■に比較して同様により強いアヘン様作用を有してい る。本発明のペプチノド■はなるはと技術水準のペブチノド■よりも活性は高く はないけれとも、実施例に説明した様にペプチノド分解酵素に対して、ベプチノ ド■に対比して、より安定であり、従って薬理学的な効果を達成するために、生 体投与においてより適当である。

本発明のベプチゾドは試験管内たけでなく、生体内でも強いアヘン様作用を示す 。テストシステムとしては電気的に刺激したう、トの尾を用いた。この方法はプ ラントル等により１９８１年に説明さされた （比較物質デルモルフィンを仔する）表１の物質の生体内での相対効果（痛覚脱 出）は、摘出モルモット回腸を用いて測定した相対効力に大体において対応して いた。

−５のベプチ、ドの　人−・−”性 ペプチソド　デルモルフィン、Ｌ　ｎ、ＩＩＩ及び■（表１）のぞれぞれ１ｍｇ を［１の新たに調整したクレープスーリンゲル液にとかし、それぞれ５ｅｐｇの α−キモトリブソン（セルバ、ハイデルベルグ；５０μＩのクレープスーリンゲ ル液に溶解）と混合する。混合の後直ちにそれぞれ、１００μｌをとり、直ちに ９５°Ｃに加熱し１５分その温度に保つ。（この加熱は酵素の不活性化に役立つ ）インキュベーンジンの開始に当たって採取したプローベを最初の植（０−値） とする。次いでペプチノド／酵素混合物の残余９５０μｌを、次いで５時間３７ °Ｃでインキュベートする。このインキュベ−１・それらのアヘン様作用につき 、〇−値と比較して、定量的に調へた。

そのアヘン様作用の証明方法として、またもやモルモットの回腸（上記同様）を 用いた。デルモルフィン及びペブチ、ド■を用いたインキュベート仕込物の、〇 −値と比較したアヘン様作用は、５１１．’を間のインキュベーンジン期間後に は完全に消滅していたか、−力、べ■は物質■よりも安定性が高かったか、本発 明のベプチノド■及び■よりも本質的にアヘン様の作用か低かった。

以−Ｌ要するに、公知のペプチノドＩ及び■の４位に１）−アミノ酸の導入する ことは、特に強いアヘン様作用を達成するため特に自利である。或はまた、ペプ チノド分解性酵素に対し特に高い安定性を有するペプチノドを得るため、特に有 利であることか明らかになった。

薬理的な効力を得るため投与されるペプチノドか、薬物としてのそのものの使用 を著しく限定する如き、ペプチノド分解酵素による急速な新陳代謝を受けること は、よく知られているところである。

製剋ｑ例Ｘ錠剋） 物質　■（表１）　１４０ｍｇ ラクトーゼ　４８０ｍｇ とうもろこし澱粉　２０■ｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　１０ｍｇステアステアリンマグネシウム　１ ０ｍｇ有効物質を乳糖及びとうもろこし澱粉と混合し、ＰｖＰ溶液（水性エタノ ール５０％）を用いて整粒化する。この整粒を乾燥し、ステアリンマグネシウム を添加したのち、その混合物を常法で錠剤にプレスする。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％ 式中、Ｌ−ＴｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロシンを、ＸはＤ−構造の任 意のアミノ酸残基を、Ｌ−Ｐｈｅはアミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味 する。また、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基であることかでき、ＴはＯＨ，ＯＲ ，ＮＨ３，ＮＨＲ，ＮＲ２又はＮＨＮＨＲ’、その際、式中Ｒは場合により、置 換基を有する直鎖又は分岐したＣ　−アルキル、アダマンチル、Ｃ−シクロアル キル１−１０　１−コＯ 又はＣ−アラルキル、合目的的にはフェニル、ペンチル又はフ−８ エニルエチルを意味し、又Ｒ“は水素、直鎖又は分岐のＣ−ア−１０ ルキル、／クロアルキル又はＣ−アラルキル、Ｃ−アルケ６−８　２−８ ニル、白錆、分岐又は環状の脂肪族のＣ−アシル、それらは場■−１６ 合により、ＯＨ，ＮＨ１Ｃ−アルコキシまたはハロゲンで置２　１−４ 換されていてよい、場合により０Ｈ１ＮＨ，ハロゲンまたはＣ１−４−アルコキ ンにより置換された芳香族のアシル；直鎖、分枝又は（２）アミノ酸残基Ｘかア ミノ酸か Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−メチオニン、Ｉ）−バリン、 Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−インロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｄ −ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキシプロリン、Ｄ−リジン、Ｄ−グル タミン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸により置換 されており、またＡｌＢは芳香族アミノ酸、チロシン又はフェニルアラニン又は グリシンに置換されていることを特徴とする特許請求の範囲１の薬理的に活性の あるベブチソド（３）ａｌ一般式： 式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル基、Ｒ４は水素又はＲ３と共にエ チレン橋、Ｒ５は水素、１−４Ｃ原子のアルキル基又はＲ６、Ｃ〇−基、Ｒ６は 飽和又は不飽和で、直鎖または分岐した１−１７Ｃ原子をイｊ゛するアルキル残 基、フェニル残基または７−１２Ｃ原子をイー１するフェニールアルキル残基を 意味し、その際フェニル残基はハロゲン、−ｃＨ３−ｃ−ｃｏ−八本 一 式中Ｗは水素、１−５０原子のアルキル、３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロプ ロピルメチル、Ｒ６Ｃ〇−基を意味する、で示される、残基に対してメタ位また はパラ位に存在する、のＮ−末端チロシンｂ、一般式： 式中、詳細には Ｒ７は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒ８は水素、フッ素、塩素、臭 素、ニトロ、１−４Ｃ原子を有するアルキル基、２は１又は２を意味する、のフ ェニルアラニンが存在していることを特徴とする特許請求の範囲１の薬理的に活 性のあるペブチッド （４）アミノ酸残基、アラニン、フェニルアラニン並ヒにＡ及ヒＤが、デヒドロ アミノ酸として存在していることを特徴とする特許請求の範囲１−３の一つによ る薬理活性のあるペプチノド（５）フェニルアラニンはそのペプチノドの（Ｎ− 末端から数え）３のアミノ酸位置にＤ−形で存在していることを特徴とする特許 請求の範囲１−４の条理活性のあるペプチソド（６）中枢神経系に強い作用を示 すことを特徴とする特許請求の範囲１−５の一つの薬理活性のあるペプチノド。 （７）ペプチソドか生体内あるいは試験官内で強いアヘン様作用を発揮すること を特徴とする特許請求の範囲１−６の薬理活性のあるペプチッド （８）その強い作用が心臓脈管系に対する作用することを特徴とする特許請求の 範囲１−５の一つの薬理活性のあるベプチノド。 （９）特許請求の範囲１−８に記載の一つ又は多数のベプチ、ドか佇効成分とし て含まれている薬学的製剤（１０）ペプチソドか欠配の構造式 ７式％ を有していることを特徴とする特許請求の範囲１−３の薬理活性のあるペプチノ ド。 、−″　−舌 り千−り合一２÷田引住廿０桜は力、 仕分ペデチｙ＋’七涜社Ｈデひにケ強いｑ→桔州壬有七、４壬１し埼、１　−の 　ペプチソド