NO891006L - Terapeutisk aktivt polypeptid og fremgangsmaate for dets fremstilling. - Google Patents

Terapeutisk aktivt polypeptid og fremgangsmaate for dets fremstilling.

Info

Publication number
NO891006L
NO891006L NO89891006A NO891006A NO891006L NO 891006 L NO891006 L NO 891006L NO 89891006 A NO89891006 A NO 89891006A NO 891006 A NO891006 A NO 891006A NO 891006 L NO891006 L NO 891006L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
leu
pro
arg
trp
tle
Prior art date
Application number
NO89891006A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891006D0 (no
Inventor
Yutaka Tsuchiya
Atsushi Sasaki
Hiroshi Yoshino
Norio Karibe
Hachiro Sugimoto
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Shin Araki
Masuhiro Ikeda
Yoshiharu Yamanishi
Ryoichi Machida
Kiyomi Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO891006D0 publication Critical patent/NO891006D0/no
Publication of NO891006L publication Critical patent/NO891006L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C07K7/083—Neurotensin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et nytt polypeptid med utmerket virkning som et medikament.
Tidligere teknikk og bakgrunn for oppfinnelsen
Tunge tranquillizers som er en blokker mot en reseptor for dopamin som er en av nevrotransmitterne har vært anvendt som et behandlingsmiddel for schizofreni i lang tid og anvendes nå ved behandling av følgende av cerebrovaskulære lidelser, forvirrings-tilstander som skyldes hodeskader eller senil demens eller senil forvirring.
De tidligere tunge tranquillizers er imidlertid klinisk problematiske ved at de bevirker en ekstra pyramidal lidelse som en skadelig reaksjon.
I 1973 ble neurotensin funnet, som et indre nevropeptid representert ved den følgende strukturformel og som fremviste en nedsettende virkning på sentralnervesystemet tilsvarende som tunge tranquillizers (se J. Biol. Chem. 24, 6824 til 6861 ( 1973) ) .
Selv om dette neurotensin fremviser en nedsettende virkning på sentralnervesystemet lignende som for de tunge tranquillizers f.eks. en nedsettende virkning mot økning i spontan bevegelse i rotter som skyldes tilførsel av metamfetamin som er en indirekte aktivator for dopamin-nervesystemet, dvs. fremviste
metamfetamin-antagonisme, virker det ikke som en blokker
mot dopamin-nervesystemet og har bare en svak virkning på
det nigrostriatale dopamin-nervesystem som har en nær forbindelse til ekstrapyramidal lidelser. Det er derfor ventet at neurotensin effektivt vil bli anvendt som et anti-
psykotisk middel fulgt av en nedsatt ekstrapyramidal uheldig reaksjon(se Trends in Pharmacological Science, 201 (1985)).
Neurotensin har videre en høy analgetisk virkning og denne virkning hindres ikke av naloxone. Det er også foreslått at det effektivt kan anvendes som et ikke-narkotisk analgetisk middel.
Neurotensin er imidlertid tydelig problematisk ved at det er ustabilt in vivo, slik at det ikke fremviser virkninger som beskrevet i det foregående ved generell tilførsel som intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon eller oral tilførsel.
For å finne et derivat som kan fremvise en nedsettende virkning på sentralnervesystemet selv ved intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon eller oral tilførsel, ble det i oppfinnelsens sammenheng foretatt forskjellige studier over en lang tidsperiode hovedsakelig vedrørende den kjemiske modifisering av C-ende-fragmentet av neurotensin som er et aktivt minimums-fragment derav.
Som et resultat ble det funnet at et nytt peptid som skal beskrives i det følgende kan føre til oppnåelse av dette formål og den foreliggende oppfinnelse er basert på dette funn.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe et nytt polypeptid egnet som et medikament, en fremgangsmåte for fremstilling derav, og et medisinsk preparat inneholdende polypeptidet som en aktiv bestanddel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er fremstilling av et polypeptid representert ved den generelle formel (I)
og et farmakologisk tålbart salt derav:
hvori
A står for en gruppe
hvori G står for en basisk aminosyre av L- eller D-formen, og R og R som er like eller forskjellige står hver for et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe eller en acyl-gruppe, en gruppe hvori G står for en basisk aminosyre av L- eller D-formen, J står for en amino-syre av L- eller D-formen, og R<4>står for et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, en oj -aminoalkanoyl-gruppe 5 6 R og R er like eller forskjellige og hver star for et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, og m er et helt tall fra 1 til 10, eller en oj-Quanidinoalkanoy 1-qruppe hvori n er et helt tall fra 1 til 10 eller en gruppe med formel
hvori R11 er hydrogen eller lavere alkyl, p er 0 eller et helt tall fra 1 til 10,
B er en basisk amino-syre av L-formen eller et a-N-alkyl-derivat derav,
C står for L-Pro eller et derivat derav,
D står for en naturlig eller ikke-naturlig aromatisk amino-syre av L-formen,
E står for en amino-syre av L-formen eller et a-N-alkyl-derivat
derav,
F står for en amino-syre av L- eller D-formen eller et crN-alkyl-derivat eller a-C-alkyl-derivat derav, og R<1>står for
en gruppe
7 8 hvori R og R er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, eller en gruppe -O-R 9 (hvori R 9 star for et hydrogenatom, en alkyl-gruppe, en alkenyl-gruppe eller en gruppe -(CH2)p-0-R<10>hvori p er et helt tall fra 1 til 5 ogR<10>står en alkyl-gruppe, en alkenyl-gruppe eller en acyl-gruppe.
Oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av polypeptidet som definert i det foregående eller et farmakologisk tålbart salt derav og en farmakologisk tålbar bærer. Preparatet er egnet for metamfetamin-antagonistisk aktivitet, et anti-psykotisk middel, forbedring av tilstanden og for behandling av et mentalt symptom assosiert med organisk forstyrrelse i hjernen, forbedring av tilstanden og for behandling av et mentalt symptom assosiert med en cerebrovaskulær lidelse, forbedring av tilstanden og for behandling av et mentalt symptom assosiert med senil demens, eller som et analgetisk middel.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for forbedring og/eller behandling av en pasient som lider av en organisk forstyrrelse i hjernen, hvor pasienten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av preparatet som definert i det foregående.
En cerebrovaskulær lidelse og senil demens kan behandles.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre bruk av polypeptidet som definert i det foregående for fremstilling av et medikament for behandling av et mentalt symptom som skyldes en organisk forstyrrelse i hjernen. Oppfinnelsen strekker seg også til et medikament som et anti-psykotisk middel og et medikament som et analgetisk middel.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av polypeptidet eller farmakologisk tålbart salt derav som definert i det foregående, ved at en beskyttet gruppe i polypeptidet fjernes og om nødvendig gjennomføres en syre-addis jons-reaks jon.
Selv om en amino-syre som er en bestanddel av peptid generelt foreligger i D- eller L-formen, refererer betegnelsen "amino-syre" anvendt i denne fremstilling til L-formen med mindre den er angitt som D-formen.
Ytterligere anvendes forkortelser som vanlig anvendt innen peptid-kjemi-området eller den syntetiske organiske kjemi i denne fremstilling. Slike forkortelser er oppført i det følgende sammen med andre forkortelser som ofte anvendes.
En N-alkyl-amino-syre representeres ved forkortelsen tilsvarende amino-syre-resten med "(alkyl)" som prefiks.
Eksempel: N -metylarginin; (Me)Arg
N ol-metylisoleucin; (Me)Ile
Tyr; tyrosin
Tyr(Et); O-etyltyrosin
Tyr(Me) ; O-metyltyrosin
Phe ; f.enylalanin
Arg ; arginin
Leu ; leucin
I£e ; isoleucin
Nie ; norleucin
Ser ; serin
Val ; valin
Nva ; norvalin.
homoArg ; homoarginin
Orn ; ornitin
Pro(s) ; 4-tioprolin
Trp ; tryptofan
Pro(4-OH) ; 4-hydroksyprolin A 3Pro ; 3,4-dehydroproline
Ala ; alanin
cHgl ; 2-cykloheksylglycin Pro ; prolin
Phe(p-Cl) ; p-klorfenylalanin Phe(p-N02)'P_nitrofenylalanin Tie ; tert-leucin
Leu(y-Me) ; Y-metylleuci.n Leu(a-Me) ; a-metylleucin
Trp(a-Me) ; a-metyltryptof.an A 2Tyr ; 2,3-dehydrotyrosin Tyr(a-Me) ; a-metyityrosin
Bal ; 3-(3-benzo db]tienyk)alanin Nal ; 3-(1-naptyl)alanin
Pgl ; -£snylglycim
Aib ; 2-aminoisosrørsyre
Gb ; u-guanidinobutannyre
Gp ; oj-guanidinopentansyre
Gh ; oj-guanidinoheksansyre Pgl(p-OH) ; p-hydroksyfenylglycin cLeu ; cykloleucin Ge ; u-guanidinoheptansyre
GABA ; Y-aminobutansyre
Ap ; u-aminopentansyre
Ah ; ui-aminoheksansyre
Ae ; oi-aminoheptansyre
Ao ; u-aminooctansyre
Inp ; isonipekotinsyre
Paa ; 4-piperidineddiksyre
Ac ; acetyl
Bz ; benzoyl
Den lavere alkyl-gruppe definert i forbindelse med R 2 , R 3,
R', R"<*>, R^, R^ , R^ og R11 i formel (i) er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer og eksempler på denne inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl. 9 10 Alkenyl-gruppene definert i forbindelse med R og R er hvilken som helst av de ovenfor beskrevne alkyl-grupper som har en dobbeltbinding i sin karbonkjede. Alkyl-gruppen definert i forbindelse med R 9 og R 10 inkluderer ikke bare dem som er definert ovenfor i forbindelse med den lavere alkyl-gruppe, men også rettkjedete, forgrenede, cykliske og cyklisk strukturholdige langkjedete alkyl-grupper. Spesielle eksempler på langkjedete alkyl-grupper inkluderer n-heptyl, n-oktyl, n-dodekanyl og n-oktadekany1. 2 3 10 Acyl-gruppene definert i forbindelse med R , R og R inkluderer acetyl, hydroksyacetyl, n-propanoyl, n-butyroyl, isobutyroyl, benzoyl, ring-substituert benzoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, metyloksalyl, 1-naftoyl og 2-naftoyl.
Videre har betegnelsen "alkyl" i "a-N-alkyl-derivatet" definert i forbindelse med amino-syrene samme betydning som "lavere alkyl" definert i det foregående.
I forbindelsen (i) i samsvar med oppfinnelsen kan oj-aminoalkanoyl- eller u-guanidinoalkanoy1-gruppen definert i forbindelse med A være en hvilken som helst hvori m og n er hver 1 til 10. Spesielt foretrukne eksempler på den først-nevnte inkluderer oj-aminopentanoyl, oj-aminoheksanoyl, oj-aminoheptanoyl og oj-aminooktanoyl som tilsvarer tilfellene hvor m er henhv. 4, 5, 6, 7 og 8, mens foretrukne eksempler på den sistnevnte inkluderer oj-guanidinobutyroyl og oj-guanidinopentanoyl-grupper som tilsvarer tilfellene hvori n er henhv. 3 og 4.
Når A er gruppen med formel:
hvori R^ er hydrogen eller lavere alkyl og p er null eller et helt tall fra 1 til 10, foretrekkes det atR<11>er hydrogen og p er null eller 1, dvs. A er isonicopenoyl (Inp) eller 4-piperidinylmetylkarbonyl (Paa).
Selv om den basiske aminosyre i L- eller D-formen definert
i forbindelse med G kan være en hvilken som helst sådan, inkluderer foretrukne eksempler L-Lys, D-Lys, L-Arg, D-Arg, L-Orn, D-Orn, L-homoArg og D-homoArg.
Selv om den basiske aminosyre i L-formen definert i forbindelse med D kan være en hvilken som helst sådan, inkluderer foretrukne eksempler L-Lys, L-Ar, L-homoArg og L-Orn.
L-prolih -derivatet definert i forbindelse med G kan være
et hvilket som helst sådant og foretrukne eksempler inkluderer L-Pro, L-Pro(r-OH), L-Pro(s), L-l,3-tiazolin-2-karboksylsyre,
L-3,4-dehydroprolin og L-indolin-2-karboksylsyre.
Selv om den aromatiske aminosyre i L-formen definert i forbindelse med D kan være en hvilken som helst sådan, inkluderer foretrukne eksempler L-Tyr, L-Trp, L-Phe, L-Pgl, L-Bal, L-Nal, 3-(2-benzo [b]tieny1)-L-alanin og 3-(2-naftyl)-L-alanin.
I forbindelse med "O-acyl eller O-alkyl-derivatet av Tyr"
i definisjonen av D, inkluderer foretrukne eksempler på acyl-gruppe acetyl, n-propanoyl, n-butyroyl, isobutyroyl, valeroyl, benzoyl, p-toluoyl, m-toluoyl, o-toluoyl, fenyl-acetyl, m-metylfenylacetyl og o-metoksyfenylacetyl, mens betydningene for alkyl-gruppen inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og 1-metylpropyl.
Med hensyn til "ring-substituert L-Phe" inkluderer foretrukne eksempler på substituenten nitro, halogener som klor, brom, jod og fluor, trifluormetyl, lavere alkyl-grupper og lavere alkoksy-grupper.
Foretrukne eksempler på amino-syrer i L-formen definert i forbindelse med E, inkluderer L-Val, L-Leu,
L-I£e, L-Nle, L-Nva, L-Phe, L-Tle, L-ct-Me-Leu, L-Pgl
og L-Pgl(p-OH).
Selv om amino-syren i L- eller D-formen definert i forbindelse med F eller J kan være en hvilken som helst sådan, inkluderer foretrukne eksempler amino-syrer representert ved de
følgende forkortelser:
Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys,
Met, Asn, Gin, Pro, Nie, Nva; Tie, Phe
Selv om den foregående beskrivelse er gitt for definisjonen av A, B, C, D, E, F og R<1>, skal foretrukne eksempler på kombinasjoner derav nå beskrives.
Dvs. foretrukne resultater oppnås når A er en gruppe som definert i det foregående; B er L-Lys, L-Arg, L-Orn eller L-homoArg; C er L-Pro eller et derivat derav, D er en amino-syre valgt fra gruppen bestående av L-Trp, L-Nal, L-Tyr og L-Bal; E er L-Tle eller L-Pgl; F er L-Leu og R<1>er en hydroksy-gruppe eller alkoksy-gruppe.
Et farmakologisk tålbart salt for bruk for peptidet i samsvar med oppfinnelsen inkluderer uorganiske syre-addisjonssalter som hydroklorid, sulfat-hydrobromid, perklorat og hydrojodid og videre organiske syre-addisjonssalter som acetatet, oksalatet, maleatet, fumaratet, succinatet og metansulfonatet.
Typiske eksempler på forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er oppført i det følgende i formen fri for salter.
H-(Tos)Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH
H-D-(Tos)Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH
H-O-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH,
H-D-Arg-Arg-Pro-Tyr-[le-Leu-QEt Ac-O-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-NH 2
Ac-D-Arg-Arg-Pro-Tyr-11e-Leu-OE t H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH
Gb-Arg-Pro-Tyr-lle-Leu-QH
Arg-Arg-D-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH
Arg-Lys-Pro-Tyr-I le-Leu-QH.
H-D-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-O-Leu-QH
H-D-Arg-Arg-Pro-Phe-Ile-Leu-QH
H-D-Arg-Arg-Pro-Tyr-Leu-Leu-OH
Gb-Arg-Pro-Tyr~I1e-Leu-OEt H-D-Arg-Arg-Pro-Trp-I le-Leu-QEt
Gb-Arg-Pro-Tyr-Ile-(Me)Leu-QH
Gb-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OEt Gb-Arg-Pro-Pg1 (p-OH)-Ile-Leu-QEt Gb-Arg-Pr o-Pg l-n e-Leu-OE t Ah-Arg-Pro-Trp-(Me)Leu-Leu-OEt Gb-Arg-Pro-Trp-Nle-Leu-OEt Gb-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-QEt Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-QEt
Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt Ah-Årg-Pro-Trp-(Me)Phe-Leu-OEt
Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Phe-OEt Ah-Arg-Pro-Trp-Ser-leu-OEt Gb-homoArg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt Gb-Arg-D-Pro-Trp-Pg1-Leu-QEt Ah-Arg-Pro-Trp-N va-Leu-DEt Ah-Ar g-Pro-(Me)Ty r-11e-Leu-OEt Ah-Arg-Pro (S)-Trp-Pg1-Leu-OEt Ah-D-Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-QEt Ah-Arg-Pro (OH)-Trp-Pg1-Leu-OEt GABA-Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Ao-Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Ah- (Me)Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-NHEt i Ah-Arg-Pro-Trp-cLeu-Leu-OEt Gh-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe Ah-0rn-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Ac-Ah-A rg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Gp-Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt H-D-Arg-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe Ah-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe H- (Me) Arg-Arg-P.ro-Trp-Pg 1-Leu-QEt Ah-Årg-Pro-Tyr-Pgl-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Pg1-Leu-OEt Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-\'H2H-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-T1e-Leu-QMe H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-NH 2
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-N(Me) 2
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Lys-Lys-Pro-Trp-Tls-Leu-QMe H-D-Pro-D-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe H- (Me)Arg-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe Ac-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OnHe H-D-Lys-(Me)Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Aib-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr-Phe(p-NO2) -Leu-OEt
■H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr-Tie-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Nal-Tle-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Leu( a- Ue) -Leu-OEt
•H-D-Lys-Arg-Pro-L-(Me)Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-0(CH2),,CH3
H-D-Lys-Arg-Pro-Ba 1-T.l
H-D-Lys-Arg-Pro- A 2Tyr-Tle-Leu-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH
H- (Me)Arg-A rg-Pro-Trp-(Me)Ile-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-(He)Ile-Leu-OH
Ah-Arg-Pro-Trp-(Me)Ile-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr(-
I le-Leu-OH H-(Me)Arg-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-(Me)Ile-Tle-OH H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr -Tle-Leu-OH (Me)2Arg-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH H-D-Lys-Arg-Pro-Tyr (-C0 -Tle-Leu-OH H -(Me)Arg-Lys-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH (Me)aArg-Lys-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH H-(Me)Arg-Lys-Pro-Tyr(-C0 -Tle-Leu-OH H- (Me)Lys-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH H- (Me)Lys-Arg-Pro-Tyr
-Tle-Leu-OH
H- (Me)Lys-Arg-Pro-Tyr
-Tle-Leu-QEt H- (Me)Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr(-C0-CH(CH3)2) -Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr -Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr
-Tle-Leu-OH
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Tyr(-C0-CH:
-Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr -Tle-Leu-OH H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-QH (Me)aArg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OcHe H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OisoPr H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr
-Tle-Leu-OEt
H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr
-Tle-Leu-OEt
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Tyr(-C0-CH (CH3)2)-T1e-Leu-OEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-1 le-0Et H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-0(CH2) ,2CH3
H-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Phe-OEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Val-OEt H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OisoBu H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OnPr H-CMe)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-0(CH2) 17CH3 H- (Me)Arg-Lys-Pro-Tyr(-Et)-T1e-Leu-OEt H-(Me)Lys-Arg-Pro-Tyr(-Et)-Tle-Leu-OEt H- (Me) Ar g-Lys-P r o-T rp.-Tle-Tle-OEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-0 (CH2)20H Ac-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Ac (Me) Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-L.eu-OEt H- (Me) Ar g-Lys-P r o-T rp-T-le-Leu-OBn H- (Me).Arg-Lys-Pro-Trp-Pro-Leu-OEt H- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-D-Leu-OEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tl e-A ib-OEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-T1e-Pro-QEt H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-0 (CH2)20Ac
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-T1e-Leu-0 (CH2) 20H
CH3OCOCO-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
H-Inp-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Bz-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OCH2OCOC(CH3)3 H-D-0rn-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-0Et H-(Me)Arg-0rn-Prb-Trp-Tle-Leu-0Et H-D-Lys-homoA rg-Pro-Trp-T1e-Leu-0Et H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-(Me)T1e-Leu-OEt H-Paa-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-0Et Ac-(Me)A rg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
Bz- (Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-.(Me) Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-D-Leu-OH
H-D-0rn-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H- (Me) Arg-Orn-Pro-Trp-TU-Leu-OH
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Tle-OH
Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Tle-OH
Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
Ac-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
Ac-D-Lys-Arg—Pro-Trp-Tle-Leu-0H
Gb-Arg-Pro-Trp-P.gl-Leu-QH
Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Nal-Tle-Leu-OH
H (Me)Orn-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-0H
H-D-Lys-homoArg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-1 np-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-(Me)Arg-Lys-A<3>Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H- (Me) A r g-L y s-A 3Pr o-T rp-Tl e-Leu-0 Et H-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
CO-D-Arg-Lys-Pro-Tr<p->Tle-Leu-0Et CO-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-T1e-Leu-OEt HO-CH2-CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-0Et ■CO-D-Arg-Lys-Pr6^Trp-Tle-Leu-0Et CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH CO- (Me)A rg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH HO-CH2-CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D-Lys-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
:0-D-A rg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH :0-0-Orn-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
IO-0-0 rn-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D-Lys-0rn-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-Inp-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
H-D-Orn-Lys-P.ro-Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Inp-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Orn-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-Paa-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-Paa-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt H-D-Lys-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-Inp-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D-Orn-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-Inp-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D-Orn-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-Paa-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-Paa-Orn-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan det vesentlige problem med neurotensin og derivater derav, nemlig at de ikke kan fremvise noen nedsettende virkning på sentralnervesystemet ved generell tilførsel som intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon eller oral tilførsel på grunn av deres lave stabilitet in vivo, løses ved å utøve oppfinnsom-het med hensyn til konstitusjonen av aminosyre. Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor meget stabil in vivo og er meget verdifull ved at den kan anvendes i praktisk bruk som et antipsykotisk middel, ved mentale symptomer assosiert med og ved en organisk forstyrrelse i hjernen og endelig som et analgetisk middel. Peptidet i samsvar med oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst passende metode. Syntesen av et beskyttet peptid kan gjennomføres ved hjelp av en konvensjonell væskefase eller fastfase-metode. Det foretrekkes generelt å beskytte de utstående funksjonelle grupper i amino-syrene som anvendes og å fjerne alle de beskyttende grupper i slutt-trinnet. Den beskyttende gruppe som anvendes for beskyttelse av den funksjonelle sidegruppe i amino-syrene kan være hvilke som helst som allerede er kjent og representative eksempler derav inkluderer tosyl(Tos), nitro(NO„),
benzyl(Bzl), tert-butyl(Bu ), benzyloksykarbonyl(Z), tert-butoksykarbonyl(Boe) og 4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzen-sulfonyl(Mtr)-grupper.
Selv om den beskyttende gruppe som anvendes for beskyttelse
av a-amino-gruppen i amino-syren kan være en hvilken som helst av de som allerede er nevnt, er det foretrukket å kombinere en beskyttende gruppe for a-amino-gruppen med en funksjonell sidegruppe slik at den selektive eliminering av den først-nevnte tillates uten å utøve noen innvirkning på den sistnevnte. F.eks., når en tert-butoksykarbonyl-gruppe anvendes som den a-amino-beskyttende gruppe, foretrekkes det å anvende en benzyl- eller benzyloksykarbonyl-gruppe som den beskyttende gruppe for den funksjonelle sidegruppe, mens når en benzyloksykarbonyl-gruppe anvendes som den a-amino-beskyttende
gruppe, foretrekkes det å anvende en tert-butyl- eller tert-butyloksykarbonyl-gruppe som den beskyttende gruppe for den funksjonelle sidegruppe. Når amino-gruppen i en N-ende-amino-syre dialkyleres behøver amino-gruppen ikke beskyttes. Det er fra et synspunkt med å inhibere race-misering under syntesen at syntese av et beskyttet peptid bør gjennomføres ved hjelp av den trinnvise metode med å binde alle amino-syrer den ene etter den annen i rekkefølgen fra C-enden eller ved hjelp av metoden med fragment-kondensering ved en posisjon med Pro, selv om den sistnevnte metode kan gjennomføres i andre vilkårlige posisjoner.
Peptidet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles, uansett ved hjelp av hvilke som helst av fastfase- eller væskefase-metoden ved å gjenta reaksjonen representert ved den etterfølgende generelle reaksjonsformel for oppnåelse av et beskyttet peptid, de beskyttende grupper i det beskyttede peptid elimineres og det resulterende peptid renses, og trinnene med syntese av peptidet skal nå beskrives i det følgende ved å ta tilfellet med væskefase-metoden:
12 hvori X og X hver star for H eller en alkyl-gruppe, Y 1 og Y 2 står hver for en side-gruppe i en amino-syre og R<1>og R" står hver for en beskyttende gruppe eller en peptid-rest.. (1) Omsetning for dannelse av peptid-binding.
Dannelsen av peptid-binding kan gjennomføres ved hjelp av hvilken som helst kondensasjonsmetode som allerede nevnt. Generelt gjennomføres dannelsen derav ved å aktivere karbonyl-gruppen i en syre-komponent representert ved den generelle formel: ved hjelp av en vanlig metode som inkluderer azid-metoden, dicykloheksylkarbodiimid (DCC)-metoden, den blandede anhydrid-metode eller den aktive ester-metode og omsetning av den aktiverte syre-komponent med en amin-komponent representert ved den generelle formel:
Reaksjons-betingelsen (som f.eks. reaksjons-løsningsmiddel eller reaksjons-temperatur) varierer i avhengighet av den metode som anvendes for aktivering av karboksyl-gruppen. Den blandede anhydrid-metode er en av de representative kondensasjons-metoder som skal nå beskrives som et eksempel. Først oppløses en syre-komponent representert ved den generelle formel:
i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran eller etylacetat, etterfulgt av avkjøling til omtrent -20°C. N-metylmorfolin og etyl-klorkarbonat tilsettes hver i en ekvimolar mengde i rekkefølge. Etter 5 min. tilsettes en amin-komponent representert ved den generelle formel: i en ekvimolar mengde. Den oppnådde blanding omrøres ved -15 til 0°C i 2 til 5 timer og behandles ved hjelp av en vanlig metode for oppnåelse av et beskyttet peptid representert ved den generelle formel: (2) Eliminering av a-amino-beskyttende gruppe.
Elimineringen av kan gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode som inkluderer den katalytiske reduksjons-metode, en metode under anvendelse av en syre, en metode under anvendelse av en base og en metode under anvendelse av hydrazin. Blant disse metoder velges en passende metode i avhengighet av den type a-amino-beskyttende gruppe som skal fjernes. Representative eksempler på elimineringen inkluderer eliminering av en benzyloksykarbonyl-gruppe ved hjelp av katalytisk reduksjon og eliminering av en tert-butoksykarbonyl-gruppe ved bruk av trifluoreddiksyre. Eliminering av en tert-butoksykarbonyl-gruppe ved bruk av trifluoreddiksyre skal nå beskrives som et eksempel.
0,5 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre tilsettes til 1 g a-N-butoksykarbonylpeptid representert ved den generelle formel under avkjøling med is:
Den oppnådde blanding omrøres i 60 min. og behandles med eter og gir et salt av et peptid representert ved den generelle formel:
med trifluoreddiksyre. Dette salt oppløses i et løsnings-middel, nøytraliseres med et amin som f.eks. trietylamin og anvendes i det følgende trinn. (3) Eliminering av alle beskyttende grupper.
Peptid-kjeden forlenges ved å gjenta den ovennevnte kondensasjon og eliminering av a-amino-beskyttende grupper, etterfulgt ved eliminering av alle de beskyttende grupper. Således oppnås det tilsiktede peptid som et råprodukt. Eliminering av samtlige beskyttelses-grupper kan gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode som inkluderer den katalytiske reduksjons-metode, en metode under anvendelse av flytende ammoniakk og alkali-metall, en metode under anvendelse av en syre, en metode under anvendelse av en base og en metode under anvendelse av hydrazin. Blant disse metoder velges en passende metode i avhengighet av en type beskyttelses-gruppe som skal fjernes. Eliminerings-metoden under anvendelse av hydrogen-fluorid (HF) skal nå beskrives som et eksempel på de metoder som vanlig anvendes. 1 g av et beskyttet peptid oppløses i omtrent 30 ml HF i en hermetisk lukket HF-reaktor i nærvær av 0,5 ml anisol ved en temperatur på -15 til 0°C, etterfulgt ved omrøring i 60 min. HF avdestilleres og den oppnådde rest vaskes med eter, oppløses i vann, behandles med Amberlite IRA-93 (eddiksur form) og fryse-tørkes og gir et rått peptid fritt for alle beskytteIses-grupper..
(4) Rensing av rå-peptid.
Rensingen av rå-peptidet kan gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode som inkluderer ionebyttings-kromatografering, gel-filtrering, fordelings-kromatografering, motstrøms-fordelings- og høytrykks-væskekromatografering. Rensing ved hjelp av høytrykks-væskekromatografering skal nå beskrives som et eksempel. 100 mg av et rå-peptid tilføres i en kolonne (200 x 250 mm) fylt med nukleosil 5C18 og elueres med 0,015% HC1 (H20-CH3CN). Fraksjoner av tilsiktede topper samles ved deteksjon med 210 nm UV-bestråling og frysetørkes til å gi det tilsiktede peptid med en høy renhet.
Det tilsiktede produkt kan oppnås i form av sitt syre-addis jonssalt , som f.eks. acetatet og hydrokloridet, i avhengighet av rense-metoden og den kjemiske struktur av peptidet.
For å illustrere virkningen av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som et medikament vil resultatene ved bio-bestemmelse derav beskrives.
Metamfetamin- antagonisme
Dette forsøk ble foretatt for å bestemme antagonismen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse mot økning i mengden spontan bevegelse indusert ved metamfetamin.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen og fysiologisk salt-løsning som en kontroll ble hver oralt eller subkutant tilført til Wistar hanrotter (120 til 200 g, erholdt fra Charles River Japan Inc.) eller ddY hanmus (18 til 25 g, oppnådd fra Shizuoka-ken Jikken-Dobutsu Nogyo Kyodo-Kumiai). Etter 30 min. eller 2 timer ble metamfetamin-hydroklorid
(Philopon, et produkt fra Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)
tilført intraperitonealt. I løpet av en periode på 1 time umiddelbart etter denne tilførsel ble mengden av spontan bevegelse målt ved hjelp av MK-ANIMEX (fremstilt av Muromachi Kikai).
Aktiviteten av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse vises ved inhiberingsforholdet basert på mengden av spontan bevegelse av rotter eller mus tilført fysiologisk saltløsning (tabell 1).
Det kan fra resultatene av den farmakologiske test sees at aktiviteten utvist ved generell tilførsel av forbindelser» i samsvar med oppfinnelsen er ekvivalent med aktiviteten som fremvises ved intraventri.kulær tilførsel av neurotensin,
dvs. aktiviteten ved forbindelser i henhold til oppfinnelsen er meget høy.
Forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen lean fremvise høy metamfetamin-antagonisme selv ved generell tilførsel som f.eks. intravenøs eller subkutan injeksjon eller oral tilførsel. Således er forbindelsen meget verdifull sammen-lignet med neurotensin eller derivater derav som knapt fremviser metamfetamin-antagonisme ved generell tilførsel på grunn av deres ustabilitet in vivo.
Videre bevirket peptidet i samsvar med oppfinnelsen ikke katalepsi som er et modell-symptom ved dyreforsøk vedrørende ekstrapyramidale lidelser som er uheldige reaksjoner bevirket ved klinisk tilførsel av et konvensjonelt antipsykotisk middel, dvs. en blokker mot dopamin nerve-system, selv ved tilførsel i en dose som er 200 ganger den effektive dose for metamfetamin-antagonisme . Dette forhold betyr at peptidet også har en høy klinisk verdi.
Peptidet i samsvar med oppfinnelsen fremviser meget høy metamfetamin-antagonisme og analgetisk virkning, slik at det er nyttig som et middel for å forbedre og/eller behandle et mentalt symptom assosiert med en organisk forstyrrelse i hjernen, schizofreni, senil forvirring eller som et analgetisk middel. Den organiske forstyrrelse i hjernen inkluderer senil demens, følger av cerebrovaskulære sykdommer, forvirring som skyldes hodeskader osv., og som meget gamle mennesker ofte lider av.
Når forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen anvendes som et medikament, kan den tilføres oralt eller parenteralt.
Et medisinsk preparat inneholdende forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen som en aktiv bestanddel fremstilles ved å omdanne forbindelsen alene eller sammen med en konvensjonell bærer til en passende doseform. Bæreren velges i avhengighet av doseform og eksempler på slike inkluderer fyllstoffer, voluminøse fyllstoffer, bindemidler, fuktemidler, desintegrasjonsmidler, overflateaktive midler og fortynnings-midler som f.eks. smøremiddel.
Doseformen av det medisinske preparat for schizofreni i samsvar med den foreliggende oppfinnelse lean velges fra forskjellige former i avhengighet av den pasient som behandles og representative eksempler på preparatformer inkluderer tabletter, piller, pulvere, oppløsning, suspensjon, emulsjon, korn, kapsler, stikkpiller, injeksjon (oppløsning og suspensjon), salver og inhalasjons-preparater, hvorav formene stikkpiller, injeksjons-preparater og inhalasjons-preparater foretrekkes. Når forbindelsen i samvar med oppfinnelsen tildannes til en tablett, inkluderer eksempler på bærer som anvendes fyllstoffer som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose-oppløsning, urea, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre, bindemidler som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose, stivelsesoppløsning, gelatin-oppløsning, karboksymetylcellulose, shell-lakk, raetyl-cellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrrolidin, desintegratorer som f.eks. tørr stivelse, natriura-alginat, agar-pulver, laminaria-pulver, natrium-hydrogen-karbonat, kalsiumkarbonat, "Tween", natrium-lauryl-sulfat, stearinsyre-monoglyserid, stivelse og laktose,. videre desintegrasjons-inhibitorer som sukrose, stearin, kakaosmør og hydrogenerte oljer, absorbsjons-akselleratorer som f.eks. kvaternære ammoniumbaser, natrium-lauryl-sulfat, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre og eplesyre, fuktemidler som glyserol og stivelse, adsorbsjonsmidler som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal kiselsyre og smøremidler som f.eks. renset talkum, stearater, borsyre-pulver, makrogol og fast polyetylenglykol. Når forbindelsen tildannes til pilleform, inkluderer eksempler på bærer som anvendes fyllstoffer som glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdede vegetabilske oljer, kaolin og talkum, bindemidler som pulverisert akasia, tragantpulver, gelatin og etanol og desintegratorer som laminaria og agar. Videre, om nødvendig, kan den ovennenvte tablett belegges med et vanlig material. Dvs. tabletten inneholdende forbindelsen oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse inkluderer sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, tabletter belagt for frigivelse i fordøyelseskanalen, film-belagte tabletter, dobbeltbelagte og multibelagte tabletter. Når forbindelsen tildannes til en stikkpille, inkluderer eksempler på bærer som anvendes polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, høyere alkoholestere, gelatin og halv-syntetisk glyserid. Forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen kan tilføres ved injeksjon i form av oppløsning, emulsjon eller suspensjon. Det foretrekkes at oppløsningen, emulsjonen eller suspensjonen kan steriliseres og er isoton i forhold til blod. Ved fremstillingen av oppløsningen, emulsjonen eller suspensjonen, kan et fortynningsmiddel som konvensjonelt anvendt på dette område anvendes og eksempler på fortynningsmiddel inkluderer vann, etylalkohol, propylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyhydroksylert isostearylalkohol, poly-oksyetylert sorbitol og sorbitan-estere. Videre kan preparatet inneholdende forbindelsen oppnådd i samsvar med oppfinnelsen inneholde vanlig salt, glukose eller glyserol i en mengde til å gjøre preparatet isoton. Alternativt kan det inneholde oppløseliggjørende middel, buffer-systemer, fettfjernende middel eller konserveringsmiddel og om nødvendig fargestoff, konserveringsmiddel, smaksforbedrende midler, søtningsstoffer og eventuelt andre aktive forbindelser.
Det ovennevnte preparat er ikke særlig begrenset med hensyn til tilførselsmetoden, men kan tilføres ved hjelp av en passende metode i avhengighet av doseformen. F.eks. når medikamentet er i form av tablett, pille, oppløsnings, suspensjon, emulsjon, korn eller kapsel, tilføres det oralt, mens når det er i form av et injeksjonspreparat, tilføres det intravenøst som en blanding med et vanlig flytende hjelpestoff (som f.eks. en oppløsnings av glukose eller aminosyre) eller tilføres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Når preparatet tar form av en stikkpille, tilføres det intrarektalt, mens når det har form av et inhalasjons-preparat, tilføres det intranasalt.
Når forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen anvendes som et analgetisk middel eller ved behandling av schizofreni, følger av cerebrovaskulære lidelser, forvirring som skyldes hodeskader eller senil demens eller senil forvirring, er dosen ikke spesielt begrenset, men varierer i avhengighet av graden av symptomer, alder, kjønn, vekt og sensitivitet i en pasient, fremgangsmåten, tidspunkt og tilførsels-mellomrom, videre egenskapene, fremstillingsmetoden og typen av et medikament og typen av aktiv bestanddel. Forbindelsen kan generelt tilføres ved intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon i en dose på 2,5 til 1.000 ug pr. døgn pr. voksen person. Når forbindelsen tilføres oralt varierer dosen innenfor forholdsvis vide grenser og frem til 200 mg derav tilføres pr. dag i flere porsjoner.
Eksempler
Eksempler på representative forbindelser oppnådd i samsvar med oppfinnelsen skal nå beskrives, selv om oppfinnelsen selv-følgelig ikke er begrenset til disse utførelsesformer.
Eksempel 1
Syntese av Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
1) Syntese av Boc-Pgl-Leu-OEt
8,6 g Boc-Pgl-OH ble oppløst i 100 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 3,75 ml N-metylmorfolin og 3,25 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt til en den oppnådde oppløsning.
Etter 5 min. ble en oppløsning av 6,67 g HCl-H-Leu-OEt og 3,75 ml N-metylmorfolin i 50 ml DMF tilsatt til den oppnådde blanding. Den resulterende blanding ble omrørt ved -50°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat for å oppnå en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet og ga 9,7 g Boc-Pgl-Leu-OEt som krystaller.
°TLC Rf-verdi = 0.41
(metanol: kloroform = i : 30)
Dreiningsvinkel; Ca]D = +62.2°
(C = 0,55, metandiklorid)
Elementær-analyse (-21'^32^2^5
C H N
teoretisk (%) 64.26 8.22 7.14
funnet 64.13 8.22 7.22
2) Syntese av Z-Trp-Pgl-Leu-OEt
1,15 g Z-Trp-OH ble oppløst i 10 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,37 ml N-metylmorfolin og 0,32 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt til den oppnådde oppløsning og ga en blanding. Etter 5 min. ble en oppløsning av 1,32 g CF3C00H-H-Pgl-Leu-0Et fremstilt ved behandling av Boc-Pgl-Leu-OEt med CF^COOH i nærvær av anisol og 0,37 ml N-metyl-morf olin i 5 ml THF ble tilsatt blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etyl-acetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet og ga 1,80 g Z-Try-Pgl-Leu-OEt som en glassaktig substans.
. TLC; Rf-verdi = 0,61
(metanol: kloroform =1:8)
. Dreiningsvinkel ; CaD^ = +24.4°
(C = 0,75, metandiklorid)
. Elementær-analyse<;>^ H.^ gN^Og
C H N
teoretisk (%) 68.61 6.58 9.14
funnet (%) 68.45 6.46 9.08
3. Syntese av Boc-Arg(Tos)-Pro-OBzl
4,28 g Boc-Arg(Tos)-OH ble oppløst i 50 ml THF etterfulgt av avkjøling til -20°C. 1,1 ml N-metylmorfolin og 0,95 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt til oppløsningen og ga en blanding. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,42 g HCl-H-Pro-OBzl og 1,1 ml N-metylmorfolin i 10 ml DMF tilsatt til blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet. Resten ble konsolidert med AcOEt-Et20 og ga 3,75 g Boc-Arg(Tos)-Pro-OBzl som et pulver.
. TLC; Rf-verdi = 0.38
(metanol: kloroform = l:]_2)
.Dreiningsvinkel; ; CaD^=-28.7°
(C = 1,2, metandiklorid)
. Elementær-analyse</>' C3 0H41N5O-,S • 0 . 5H20
C H N
teoretisk (%•) 57.68 6 .78 11.21
funnet (%) 57_41 6_58 ^^
4) Syntese av Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OBzl
3,07 g N^-Tos-y-guanidinobutansyre ble oppløst i 500 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 1,13 ml N-metylmorfolin og 0,98 ml ety1-klorkarbonat ble tilsatt til den oppnådde oppløsning og ga en blanding. Etter 5 min. ble en oppløsning av CF3C00H-H-Arg(Tos)-Pro-OBzl fremstilt ved behandling av Boc-Arg(Tos)-Pro-OBzl med Cf^COOH i nærvær av anisol og
1,13 ml N-metylmorfolin i 20 ml THF tilsatt til blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografering og ga 5,2 g Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OBzl.
°TLC; RF-verdi = 0,56
(metanol: kloroform = 1:3)
° Dreiningsvinkel;-3^.6°
(C = 1,15, metanol: metandiklorid = 1:1)
° Elementæranalyse;<C>37<H>48NgOgS2-CH30H-H20
C H N
teoretisk (%) 54.1X 6-41 13-29
funnet (%) 54-23 6>18 12>98
5) Syntese av Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
400 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OH fremstilt ved katalytisk reduksjon av Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OBzl med H2gass i nærvær av en 10% Pd-C-katalysator og 271 mg H-Trp-Pgl-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Trp-Pgl-Leu-OEt med H2gass i nærvær av en 10% Pd-C-katalysator ble oppløst i 10 ml THF-DMF (10:1) blanding, etterfulgt av avkjøling til 5°C. 97,8 mg
N-hydroksysuccinimid og 117 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til den oppnådde blanding i rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 5°C i 3 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Det oppnådde filtrat ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 380 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt.
° TLC; Rf-verdi = 0,46
(metanol: kloroform =1 : 6)
Dreiningsvinkel; Ca3^ = -43.9°
(C = 0,40, diklormetan)
Elementæranalyse; ^57^74^12^11^2 *?^2^
C H N
teoretisk (%) 56.89 6.53 13.97
funnet.(%) 56.97 6.32 13.97
6) Syntese av Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
370 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
ble oppløst i 10 ml HF i en hermetisk lukket HF-rektor i nærvær av 1 ml anisol ved -10°C. Den oppnådde oppløsning ble omrørt i 1 time og destillert for å fjerne HF. Resten ble vasket med eter og oppløst i vann og ga en oppløsning.
Denne oppløsning ble behandlet med amberlite IRA-93 (edikksur form) og frysetørket og ga et rå-peptid. Dette rå-peptid ble renset med karboksymetyl-cellulose-ionebytter (1,3 0 x 10 mm, eluert med H20-0,4 M ammonium-acetat i henhold til gradient-metoden) og frysetørket til å gi 230 mg
Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt som sitt eddiksyre-salt.
°TLC; Rf-verdi =0,37
(butanol: eddiksyre : vann =4:1:5)
° TLC; Rf-verdi = 0.37
(butanol : eddiksyre : vann =4:1:5)
°Dreiningsvinkel; Ca3D= -47.8°
(C = 0.8, 1% eddiksyre,v/v)
°Massespektrometrisk analyse (FAB) ; 859 C(M+H)<+>]
° Aminosyre-analyse .; Pro 1.01(1), Leu 1.01(1),
Trp 0.85(1), Arg 1.13(1)
Eksempel 2
Syntese av Ah- Arg- Pro- Trp- Pgl- Leu- OEt
1) Syntese avBoc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OBzl
1,16 g N-Boc-uj-aminokapron-syre ble oppløst i 20 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,55 ml N-metylmorfolin og 0,48 ml ety1-klorkarbonat ble tilsatt til den oppnådde oppløsning og ga en blanding. En oppløsning av 3,12 g CF3COOH-H-Arg(Tos)-Pro-OBzl og 0,55 ml N-metylmorfolin i 10 ml THF ble tilsatt til blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet og ga 3,6 g Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OBz1 som en glassaktig substans.
° TLC; Rf-verd]= 0.49
(metanol : kloroform =1:8)
Dreiningsvinkel;; Ca]^= -44.1°
(C = 0,77, metandiklorid)
° Elementær-analyse; Cn^HrnNrOQS-0.3Ho0
3 D olb o z teoretisk (%) 58.88 7.22 11.44
funnet (%) 58.90 7.08 11.59
2) syntese av Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro—Trp-Pgl-Leu-OEt 534 mg Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OH fremstilt ved katalytisk reduksjon av Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OBzl i nærvær av en 10% Pd-C katalysator ble oppløst i 10 ml av en THF-DMF (10:1) blanding, etterfulgt av avkjøling til 5°C. 115 mg N-hydroksysuccinimid og 172 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt dertil i rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 5°C over natten, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 400 mg H-Trp-Pgl-Leu-OEt i 4 ml THF. Den oppnådde blanding ble ytterligere omrørt ved 5°C over natten og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO^og vann og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 520 mg
° TLC; Rf-verdi = 0.45
(metanol : kloroform =1:6)
Dreiningsvinkel; ^-'q = -37-3°
(C = 0,22, metandiklorid)
° Elementær-analyse;<C>56<H>78<N>1Q<0>11<S>■1.5H20
C H N
teoretisk (%) 59.72 7.25 12.44
funnet (%) 59.77 7.00 12.53
3) Syntese av Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
500 mg Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
ble oppløst i 10 ml HF i en hermetisk lukket HiF-reaktor i nærvær av 1 ml anisol ved -10°C og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble omrørt i 1 time og destillert for å fjerne HF. Resten ble vasket med eter og oppløst i vann og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble behandlet med "Amberlite" IRA-93 (eddiksur form) og frysetørket til å gi et rå-peptid. Dette rå-peptid ble renset ved hjelp av karboksymetyl-cellulose ionebytter (1,5 0 15 cm, H20-0,4 M ammonium-acetat, ved hjelp av gradient-metoden) og frysetørket og ga 304 mg Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt som eddiksyresaltet.
° TLC; Rf-verdi = 0,55
(butanol: eddiksyre : vann =4:1:1)
Dreiningsvinkel; ; Ca3^ = -45.3°
C = 0,8, 1% eddiksyre)
Masse-spektrometrisk analyse (FAB) 845 C(M+H)<+>H
Amino-syre-analyse; ; pro 0.96(1), Leu 1.10(1),
Trp 0.88(1), Arg 1.06(1)
Eksempel 3
Syntese av B2- D- Arg- Lys- ?ro- Trp- Tie- Leu- OEt
1) Syntese av Z-Tle-Leu-OEt
10,8 g Z-Tle-OH ble oppløst i 120 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C, 4,46 ml N-metylmorfolin og 3,86 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil i rekkefølge. Etter 10 min. ble en oppløsning av 7,93 g HCl-H-Leu-OEt i 500 ml DMF tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet
ble konsentrert og den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av ^200^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet og ga 14,0 g Z-Tle-Leu-OEt som en olje.
° TLC; Rf-verdi = 0,68
(metanol: metandiklorid = 1 : 100)
Dreiningsvinkel; CaD^= -8.2°
(C = 1,8, metandiklorid)
Elementær-analyse; C22H34N2°5"0 " 3H2°
C H N
teoretisk (%) 64.15 8.47 6.80
funnet (%) 64.32 8.44 6.90
2) Syntese av Z-Trp-Tle-Leu-OEt
13,9 g av Z-Trp-OH ble oppløst i 200 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 4,5 ml N-metylmorfolin og 3,91' ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble en oppløsning av 12,6 g HCl-H-Tle-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Tle-Leu-OEt i nærvær av Pd-C og 4,5 ml N-metylmorfolin i 50 ml THF tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentert og den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na2C03og vann og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 21,3 g Z-Trp-Tle-Leu-OEt som en amorf substans.
° TLC; Rf-verdi = 0,44
(metanol: metandiklorid = 1 : 40)
° Dreiningsvinkel; Cct^ = -23.6° (C = 1, DMF)
° Elementær-analyse<;>C3 -.3 -.H4 .4 .N4 .O6,
C H N
teoretisk (%) 66.87 7.48 9.45
funnet (%) 66.74 7.54 9.52
3) Syntese av Boc-Lys(Z)-Pro-OMe
3,0 g Boc-Lys(Z)-OH ble oppløst i 30 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,87 ml N-metylmorfolin og 0,75 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble en oppløsning av 1,3 g HCl-H-Pro-OMe og 0,87 ml N-metyl-
morfolin i 15 ml THF-DMF(1:1) blanding tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na2C03og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 35 g BoC-Lys(Z)-Pro-OMe.
° TLC; Rf-verdi = 0,39
(metanol : metandiklorid = 1 : 40)
Dreiningsvinkel; CaDD= -38.7°
(C = 1,7, metandiklorid)
Elementær-analyse; C25H37N3°7* 0•3H2°
C H N
teoretisk (%) 59.98 7.65 8.39
funnet (%) 59.35 7-39 8>31
4) Syntese av Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe
4,24 g BOC-D-Arg(Tos)-0H ble oppløst i 50 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 1,09 ml N-metylmorfolin og 0,94 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble det
tilsatt en oppløsning av 510 g CF3C00H-H-Lys(Z)-Pro-OMe fremstilt ved behandling av Boc-Lys(Z)-Pro-OMe med CF3COOH i nærvær av anisol i 30 ml THF. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å
fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na2C03og vann og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og a 5,95 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe.
° TLC; Rf-verdi = 0,17
(metanol: metandiklorid = 1 : 40)
° Dreiningsvinkel; Ca}D= -24.2°
(C = 1,3, metandiklorid)
Elementær-analyse; C38H55N7°10S"^H2°
C H N
teoretisk (%) 55.66 .7.01 11.96
funnet (%) 55.65 6.77 11.87
5) Syntese av Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OH
5,95 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe
ble oppløst i 90 ml etanol, etterfulgt av tilsetning dertil av 30 ml N-NaOH. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og avkjølt til 5°C, etterfulgt av tilsetning dertil av 30 ml N-HC1. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne metanolen. Den oppnådde rest ble surgjort med N-HC1, etterfulgt av tilsetning dertil av etyl-acetat. Etyl-acetat-laget ble vasket med vann og inndampet til tørrhet og ga 5,34 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys (Z)-Pro-OH.
° TLC; Rf-verdi = 0,36
(metanol : ,metandiklorid = 1 : 10)
° Elementær-analyse<C>37H53<N>7<0>1<q>S"1•5H2°
C H N
teoretisk (%) 54.53 6.93 12.03
funnet (%) 54.80 6.78 12.01
6) Syntese av Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-
Leu-OEt
2,76 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OH og 1,60 g H-Trp-Tle-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Trp-Tle-Leu-OEt i nærvær av Pd-C ble oppløst i 20 ml DMF, etterfulgt av avkjøling til 5°C. 0,57 g N-hydroksybenzotriazol og 0,76 g dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 5°C i 3 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av ^200^ og vann og inndampet til tørrhet. Og ga 4,1 g Boc-D-Arg-(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt.
° TLC; Rf-verdi = 0,61
(metanol : metandiklorid = 1 : 15)
Dreiningsvinkel; ^a^p = -45.2°
(C = 0,45, metandiklorid)
Elementær-analyse; C^HorvN, , 0, -,S • 1. 5H-0
62 yy li iJ z
C H N
teoretisk (%)59.317.39 12.27
funnet(%) 59.35 7.28 12.59
7) Syntese av Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
1'2 9 HCl-H-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt fremstilt ved behandling av Boc-D-Arg (Tos) -Lys (Z) - Pro-Trp-Tle-Leu-OEt med CF^COOH i nærvær av anisol med omdannelse av den oppnådde forbindelse med 10% HCl/etyl-acetat til sitt hydroklorid ble oppløst i 20 ml THF, etterfulgt av tilsetning dertil av 0,25 ml N-metylmorfolin og 0.174 g benzoyl-klorid i rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert. Den oppnådde rest ble oppløst i etyl-acetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av
Na2C03og vann. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 0,90 g Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt .
° TLC; Rf-verdi = 0,49
(metanol: metandiklorid = 1 : 15)
° Dreiningsvinkel; C°^D= -3.9.9°
(C = 0,19, metandiklorid)
Elementær-analyse; Cc64,H-o0b CN1,1 ,01,2 0S•4.5H~20
C H N
teoretisk (%) 58.52 7.21 11.73
funnet (%) 58 .36 6.68 12 .15
8) Syntese av Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
°'<90><9>Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu- OEt
ble oppløst i 30 ml HF i en hermetisk lukket HF-reaktor i nærvær av 0,5 ml anisol ved -10°C og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble omrørt i 1 time og destillert for å fjerne HF. Resten ble vasket med eter og oppløst i vann for å gi en oppløsning. Denne oppløsning ble behandlet med "Amberlite"
IRA-93C (eddiksyre-form) og frysetørket for å gi et rå-peptid. Dette rå-peptid ble renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografering (Nucleosil-5C18, 2,25 0 x 25 cm, eluert med 0,015% HC1 (H90-CH?CN = 76 : 24)) og frysetørket til å gi 91 mg Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt som hydrokloridet.
° TLC; Rf-verdi = 42
(butanol : eddiksyre : vann = 4:1:5)
° Dreiningvinkel; '-cx-'d = . 2°
(C = 0,75; 1% eddiksyre)
Masse-spektrometrisk analyse (FAB) ; 944 C(M+H)<+>]
Aminosyre-analyse; ; Pro 0.90(1), Leu 0.94(1),
Lys 1.08(1), Trp 0.93(1), Arg 1.16(1)
Eksempel 4
Syntese av Bz- D- Arg- Lys- Pro- Trp- Tle- Leu- OH
30 mg Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
ble oppløst i 1 ml I-^O etterfulgt av tilsetning av 0,24 ml N-NaOH. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur
i 2 timer og nøytralisert med 0,24 ml N-HC1. Den resulterende blanding ble renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografering (Chemosorb 5-ODS-H, 2,0 0 x 25 cm, eluert med 0,015% HC1 (H20-CH3CN = 70 : 30)) og frysetørket og ga 12 mg Bn-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH som hydrokloridet i form av pulver.
° TLC; Rf-verdi = 0,36
(n-butanol : eddiksyre : vann = 4:1:5)
° Dreiningsvinkel; '-ci-'d = -76.8°
(C = 0,6, 1% eddiksyre)
Massespektrometrisk'analyse (FAB) ; 916 C(M+H)<+>]
Amino-syre-analyse; Pro 1.03(1), Leu 0.89(1),
Lys 1.05(1), Trp 0.93(1), Arg 1.10(1)
sempel 5
Syntese av H- D- Lys- Arg- Pro- Trp- Tle- Leu- QH
1) Syntese av Z-Tle-Leu-OBu^<1>
3,25 g Z-Tle-OH ble oppløst i 30 ral THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 1,34 ml N-metylmorfolin og 1,16 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil i rekkefølge. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,28 g H-Leu-0But i 10 ml THF tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med den vandige oppløsning av NaHCO- i vann og inndampet til tørrhet og ga 5,3 g Z-Tle-Leu-OBu .
° TLC; Rf-verdi = 0,54
(metanol : kloroform = 1 : 20)
Dreiningsvinkel; ^-'q = -H-6°
(C = 2,9 metandiklorid)
Elementær-analyse; C24H38N2°5"0'3H2°
C H N
teoretisk . (%) 65.52 8.84 6.37
funnet (%) 65.31 8.69 6.22
2) Syntese av Z-Trp-Tle-Leu-OBu^"
2,78 g Z-Trp-OH ble oppløst i 30 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,91 ml N-metylmorfolin og 0,785 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil i rekkefølge. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,48 g H-Tle-Leu-0But fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Tle-Leu-OBu<t>i nærvær av 10% Pd-C i 10 ml THF tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall.
Det oppnådde filtrat ble konsentrert og resten ble oppløst
i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO- J og vann og inndampet til tørrhet og ga 4,45 g Z-Trp-Tle-Leu-OBu .
° TLC; Rf-verdi = 0,30
(metanol : kloroform=^ : l^)
° Dreiningsvinkel; ^-'rj =
(C = 0,76, metanol)
° Elementær-analyse;<C>35<H>48<N>4°6"<0>'5H2°
C H N
teoretisk (%) 66.75 7.84 8.90
funnet (%) 66.99 7.65 8.78
3) Syntese av z-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu<t>
413 mg Z-Pro-OH ble oppløst i 10 ml THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,184 ml N-metylmorfolin og 0,160 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt dertil. Etter 5 min. ble en oppløsning av 770 rag H-Trp-Tle-Leu-OBu<t>fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Trp-Tle-Leu-OBu<t>i nærvær av Pd-C
i 5 ml THF tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etyl-acetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av NaHCO- og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet og ga 1,1 g Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu som et pulver.
° TLC; Rf-verdi = 0,69
(metanol : kloroform =1:6)
Dreiningsvinkel; CaD^= -88.7°
(C = 0,63, metandiklorid)
Elementær-analyse ; c4 QH5 5N5C>7 • 0 . 3H20
C H N
teoretisk (%) 66.42 7.75 9.68
funnet (%) 66.36 7.61 9.65 4) Syntese av Z-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu<t>3 , 6g H-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu1" fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu<t>i nærvær av Pd-C og.2,85 g Z-Arg(Tos)-OK ble oppløst i 50 ml THF, etterfulgt av avkjøling til 5°C. 1,25 g N-hydroksybenzotriazol og 1,4 g dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt dertil i rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 5°C over natten og filtrert for å fjerne bunnfall. Det oppnådde filtrat ble konsentrert og resten ble oppløst i etyl-acetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na^ CO^ og vann og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 3,46 g Z-Arg (Tos )-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu11.
° TLC; Rf-verdi = 0,25
(metanol : kloroform = 1:8)
Dreiningsvinkel; Ca]^= -41.9°
(C = 0,67, metandiklorid)
Elementær-analyse; C53H73N9°ioS"1"5H2°
C H N
teoretisk (%) 60.32 7.26 11.95
funnet (%) 60.57 7.12 12.08
5) Syntese av Boc-D-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu<1>
1,63 g Boc-D-Lys(Cl-Z-)-OH-TBA ble oppløst i vann og etyl-acetat i nærvær av 3,4 ml N-f^SO^og ety1-acetat-laget ble vasket med vann og inndampet til tørrhet og ga en olje. Denne olje ble oppløst i 30 ml THF og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble avkjølt til -20°C etterfulgt av tilsetning dertil av 0,368 ml N-metylmorfolin og 0,319 ml etyl-klorkarbonat. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,99 g H-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBut fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu<t>i nærvær av Pd-C i 10 ml THF tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble inndampet til tørrhet og ga 3,7 g Boc-D-Lys-(Cl-Z) - Arg(Tos) - Pro-Trp-Tle-Leu-OBu11.
° TLC; Rf-verdi = 0,61
(metanol : kloroform =1:8)
Dreiningsvinkel; ^a^D= 51.4°
(C = 0,18, diklormetan)
Elementær-analyse;<c>64<H>92<N>ii<0>13<S>C1■1H2°
C H N
teoretisk (%) 58.72 7.24 11.77
funnet (%) 58.48 7.09 11.52
6) Syntese av H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
3,0 g Boc-D-Lys (Cl-Z ) -Arg (Tos ) -Pro-Trp-Tie- , Leu-OBu^" ble oppløst i 100 ml HF i en hermetisk lukket HF-reaktor i nærvær av 1,5 ml anisol ved -10°C, etterfulgt av omrøring i 1 time. HF ble avdestillert. Den oppnådde rest ble vasket med eter og oppløst i vann og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble behandlet med "Amberlite" IRA-93 (eddiksur form) og frysetørket og ga et rå-peptid. Dette rå-peptid ble
renset med en ionebytter (CM-Toyopear1, 2,5 0 x 24,5 cm, H20-0,4 M ammonium-acetat, gardient-metoden) og ga 760 mg H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH som eddiksyre-saltet.
° TLC; Rf-verdi = 0,43
(butanol : eddiksyre : vann = 4:1:1)
Dreiningsvinkel; ^- a^ D = -79.2°
(C = 1, 1% eddiksyre)
° Masse-spektrometrisk analyse(FAB) ; 840 C(M+H)+]
Amino-syre-analyse; Pro 1.05(1) , Leu 0.95(1) ,
Lys 1.02(1), Trp 0.93(1), Arg 1.05(1)
Eksempel 6
Syntese av H ( Me) Arg- Lys- Pro- Trp- Tle- Leu- OEt
1) Syntese av Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
1,11 g Z-Pro-OH ble oppløst i 15 ml THF og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble avkjølt til -20°C, etterfulgt av tilsetning dertil av 0,49 ml N-metylmorfolin og 0,43 ml etyl-klor-karbonat. Etter 5 min. ble en oppløsning av 0,21 g H-Trp-Tle-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Trp-Tle-Leu-OEt i nærvær av Pd-C i 10 ml THF tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na^O^ og vann og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 30,9 g Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt som en amorf substans.
° TLC; Rf-verdi = 0,36
(metanol : kloroform = 1 : 20)
° Dreiningsvinkel La2 = 4!.!° (c = X/DMF)
° Elementæranalys<e><;>C^gH^N^O^
C H N
teoretisk (%) 66.16 7.45 10.15
funnet (%) 65>89 7_46 10_Q5
2) Syntese av Z-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
1,66 g Z-Lys (Boe) -OH ble oppløst i 30 ral THF, etterfulgt av avkjøling til -20°C. 0,48 ml N-metylformolin og 0,42 ml etyl-klorkarbonat ble tilsatt. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,42 g H-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt i nærvær av Pd-C i 20 ml THF tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall.
Resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av ^£00^og vann i rekkefølge og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 3,03 g Z-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt som en amorf substans.
° TLC; Rf-verdi = 0,50
(metanol : metandiklorid 1 : 10)
° Dreiningsvinkel; ZalD= -39.3° (C = 1, DMF)
° Elementær-analyse; 9^72^7^10"^*"^2^
C H N
teoretisk (%) 63.66 7.91 10.60
funnet(%) 63.55 7.83 10.55
3) Syntese av Boe-(Me)Arg(Mtr)-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
1,79 g Boc-(Me)Arg(Mtr)-OH fremstilt fra H-Arg(Mtr)-0H ved hjelp av metoden til P. Quitt et al. (Helvetica Chemia Acta, 32, 327 (1963)) ble oppløst i 30 ml THF og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble avkjølt til -20°C, etterfulgt ved tilsetning dertil av 0,39 ml N-metylmorfolin og 0,34 ml etyl-klorkarbonat. Etter 5 min. ble en oppløsning av 2,54 g H-Lys-(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt fremstilt ved katalytisk reduksjon av Z-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt i nærvær av Pd-C i 20 ml THF tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -5°C i 2 timer og filtrert for å fjerne bunnfall. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av Na2C03 og vann og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 2,33 g Boe-(Me)Arg(Mtr)-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt .
° TLC; Rf-verdi = 0,34
° Dreiningsvinkel; CaDD= -33.6° (C = 1, DMF)
Elementæranalyse ; C63H]_02N11°14S ' 0 ' 3H2°
C H N
teoretisk (%) 59.35 8.11 12.08
funnet (%) 59.18 7.96 11.96
4) Syntese av H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
1,2 g Boe-(Me)Arg(Mtr)-Lys(Boe)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt og 1,2 ml anisol ble oppløst i 24 ml CF3C00H og ga en oppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved 30°C i 4 timer og destillert for å fjerne CF3C00H. Den oppnådde rest ble vasket med eter og filtrert og ga et rå-peptid. Dette rå-peptid ble renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografering (Nucleosil-5C18,
2,0 ø x 25 cm, eluert med 0,015% HC1 (H20-CH3CN = 84 : 16)) og frysetørket til å gi 350 mg H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt som hydroklorid i form av pulver.
° TLC; Rf-verdi = 0,71
(butanol : eddiksyre : vann =2:1:1)
° Dreiningsvinkel; Ca!] -71.3°
(C = 0,8, 1% eddiksyre)
Massespektrometrisk analyse(FAB) ; 854 C(M+H)<+>H
Aminosyre-analyse Pro 1.07(1), Leu 0.9(1),
Trp 0.96(1)
Eksempel 7
Syntese av H( Me) Arg- Lys- Pro- Trp- Tle- Leu- OH
2,97 g H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt ble oppløst i en blanding omfattende 20 ml H20 og 10 ml MeOH, etterfulgt av tilsetning dertil av 9,25 ml 2N-NaOH. Den oppnådde blanding ble omrørt i 2 timer, nøytralisert med N-HC1 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografering (Chemosorb 5-ODS-H, 2,0 ø x 25 cm, eluert med 0,015% HC1 (H20-CH3CN= 90 : 10)) og ga 2,4 g H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH som hydroklorid i form av pulver.
TLC; Rf-verdi = 0,39
(butanol : eddiksyre : vann =4:1:1)
° Dreiningsvinkel; '"""'d = ~^^-- >°
(C = 0,9, 1% eddiksyre)
Masse-spektrometrisk analyse (FAB) ; 826 C(M+H)<+>]
Aminosyre-analyse Pro 1.13(1), Leu 0.96(1),
rp-^^n oi n i
Eksempler 8 til 161
Forbindelsene vist i tabell 2 ble hver fremstilt ved hjelp
av en vanlig væskefase-metode på lignende måte som beskrevet i eksemplene 1 til 7. Mer detaljert ble hver av forbindelsene fremstilt ved syntetisering av et peptid ved hjelp av en prosess omfattende trinnvis kondensering av amino-syrer ved bruk av en ester av C-terminal aminosyre som utgangsmaterial i henhold til den blandede anhydrid-metode eller DCC-HOBt-eller DCC-HOSu-metoden, eller en prosess som omfattet trinnvis syntese av et derivat omfattende 8. til 10. rester (Arg-Arg-Pro) av neurotensin og et derivat omfattende 11.
til 13. rester (Tyr-Ile-Leu) derav hver regnet fra C-enden og binding av begge derivater ved fragment-kondensering som f. eies. den blandede anhydrid-metode eller DCC-HOBt- eller DCC-HOSu-metoden, alle de beskyttende grupper i peptidet ble fjernet ved behandling med hydrogen-fluorid (HF) eller CF^COOH og det resulterende peptid ble renset ved ionebyttings-kromatografering eller preparativ høytrykksvæske-kromatografering.
Forbindelsene gjengitt i tabell 2 ble oppnådd som syre-addis jonssalt som f-, eks. eddiksyre-salt og hydrokloridet. Tilsetning av salter avhenger av en rensemetode når denne behøves. I tabell 2 er hver forbindelse vist i sin saltfri form.
Dreiningsvinkel '-a-^D/Rf-verdi ved TLC og resultater av amino-syre-analysor for de oppnådde peptider er også vist i tabell 3.

Claims (39)

1. Polypeptid, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel, og et farmakologisk tålbart salt derav:
hvori A står for en gruppe
står for en basisk aminosyre av L- eller D-formen, og R <2> og R 3 er like eller forskjellige og ståor hver for et hydrogenatom, lavere alkyl eller acyl, en gruppe
hvori G står for en basisk aminosyre i L- eller D-formen, J står for en aminosyre i L- eller D-formen, og R^ står for et hydrogenatom eller lavere alkyl, en w-aminoalkanoyl-gruppe
5 6 hvori R og R er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller lavere alkyl, og m er et helt tall fra 1 til 10, en oj -guanidino-alkanoyl-gruppe
hvori n er et helt tall fra 1 til 10, eller én gruppe med formel
hvori R^ er hydrogen eller lavere alkyl, p er 0 eller et helt tall fra 1 til 10, B er en basisk aminosyre i L-form eller et et -N-alkyl-derivat derav, C står for L-Pro eller et derivat derav, D står for en naturlig eller ikke naturlig aromatisk aminosyre i L-form, E står for en aminosyre i L-form eller et a-N-alkyl-derivat eller a-C-alkyl-derivat derav, F står for en aminosyre i L- eller D-form eller et a-N-alkyl-derivat eller et a -C-alkyl-derivat derav, og R <1> står for en gruppe
7 8 hvori R og R er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller lavere alkyl, 9 9 eller en gruppe -O-R , hvori R star for et hydrogenatom, alkyl, alkenyl eller en gruppe -(CH„) -O-R10 hvori p er et helt tall fra 1 til 5 og R 10 ståor for alkyl, alkenyl eller acyl.
2. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved atBer aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-Lys, L-Arg, L-homoArg og L-Orn.
3. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved atCer L-Pro.
4. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at D er en aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-Tyr, L-Trp, L-Phe, L-Pgl, L-Bal, L-Nal, 3-(2-benzo [bjtienyl)-L-alanin og 3-(2-naftyl)-L-alanin.
5. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved atEer aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-Tle, L-Val, L-Ile, N-Nle, L-NVa, L-Phe, L-Tle-L-a-Me-Leu, L-Pgl og L-Pgl(p-OH).
6. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav, som angitt i krav 1, karakterisert ved atEer L-Tle eller L-Pgl.
7. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at F er en L- eller D-aminosyre valgt fra gruppen bestående av Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asn, Gin, Pro, Nie, Nva, Tie og Phe.
8. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at F er L-Leu.
9. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at R1 står for en hydroksyl-gruppe eller en alkoksy-gruppe.
10. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at B er en aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-Lys, L-Arg, L-homoArg og L-Orn, C er L-Pro, D er en aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-Trp, L-Nal, L-Tyr og L-Bal, E er L-Tle eller L-Pgl, F er L-Leu og R <1> er en hydroksyl-gruppe eller en alkoksy-gruppe.
11. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 10, karakterisert ved at R <1> er en hydroksyl-gruppe .
12. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 10, karakterisert ved at R <1> er en metoksy-gruppe eller en etoksy-gruppe.
13. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Gb-Arg-Pro-Tro-Pgl-Leu-OEt.
14. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl- Leu-OEt.
15. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 3z-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle- Leu-OEt.
16. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH.
17. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er H-D-Lys-Arg-Ero-Trp-Tle-Leu-OH.
18. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt.
19. Polypeptid og farmakolgosik tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH.
20. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Ac-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH.
21. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er Bz-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH.
22. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er H-D-Lys-Arg-Pro-Nal-Tle-Leu-OH.
23. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er H0-CH2 CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH.
24. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er HO-CH2 -CO-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt.
25. Polypeptid og farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er
26. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effelctiv mengde av polypeptidet som angitt i krav 1, eller et farmakologisk tålbart salt derav og en farmakologisk tålbar bærer.
27. Terapeutisk preparat for metamfetarain-antagonistisk aktivitet, som angitt i krav 26.
28. Terapeutisk preparat for et antipsykotisk middel som angitt i krav 26.
29. Terapeutisk preparat for å forbedre tilstand og for behandling av et mentalt symptom assosiert med organisk forstyrrelse i hjernen, som angitt i krav 26.
30. Terapeutisk preparat for å forbedre tilstanden og for behandling av et mentalt symptom assosiert med en cerebrovaskulær lidelse, som angitt i krav 26.
31. Terapeutisk preparat for forbedring av tilstanden og for behandling av et mentalt symptom assosiert med senil demens.
32. Terapeutisk preparat som et analgetisk middel, som angitt i krav 26.
33. Fremgangsmåte for å forbedre tilstanden og/eller behandle en pasient som lider av en organisk lidelse i hjernen, karakterisert ved at pasienten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av preparatet som angitt i krav 26.
34. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at den organiske forstyrrelse i hjernen er en cerebrovaskulær lidelse.
35. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at den organiske forstyrrelse i hjernen er en senil demens.
36. Anvendelse av polypeptidet som angitt i krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av et mentalt symptom på en organisk forstyrrelse i hjernen.
37. Anvendelse av polypeptidet som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament som et antipsykotisk middel.
38. Anvendelse av polypeptidet som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament som et analgetisk middel.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av polypeptidet eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at beskyttelses-grupper i polypeptidet elimineres og om nødvendig gjennomføres en syre-addisjonsreaks jon.
NO89891006A 1988-03-11 1989-03-09 Terapeutisk aktivt polypeptid og fremgangsmaate for dets fremstilling. NO891006L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5798588 1988-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO891006D0 NO891006D0 (no) 1989-03-09
NO891006L true NO891006L (no) 1989-09-12

Family

ID=13071304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89891006A NO891006L (no) 1988-03-11 1989-03-09 Terapeutisk aktivt polypeptid og fremgangsmaate for dets fremstilling.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0333071A3 (no)
KR (1) KR890014579A (no)
AU (1) AU3108389A (no)
DK (1) DK116989A (no)
FI (1) FI890918A (no)
HU (1) HU199879B (no)
NO (1) NO891006L (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993000359A1 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Modified peptides transportable into the central nervous system
US5393740A (en) * 1991-07-30 1995-02-28 Tsumura & Co. Neurotensin Hexapeptides
CA2086453A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-01 Mcgill University Marker for neurotensin receptor
US5407916A (en) * 1993-02-16 1995-04-18 Warner-Lambert Company Neurotensin mimetics as central nervous system agents
JPH0848634A (ja) * 1994-08-05 1996-02-20 Akio Okamoto 角膜治療剤
US6054557A (en) * 1995-04-04 2000-04-25 Advanced Bioconcept (1994) Ltd. Fluorescent peptides
US6815423B1 (en) 1995-07-20 2004-11-09 Perkinelmer Las, Inc. Fluorescent substance P
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
EP1067950B1 (en) 1998-04-10 2008-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Neo-tryptophan
US7087575B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating the effect of nicotine
CA2573109A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Thomas A. Dix Non-natural amino acids
FR2883873B1 (fr) * 2005-03-31 2009-07-10 Pharmamens Sarl Inhibiteurs d'age
US7671025B2 (en) 2006-02-24 2010-03-02 Sarentis Therapeutics, Inc. Neurotensin receptor agonists and opioid receptor agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4425269A (en) * 1982-06-07 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Metabolically protected analogs of neurotensin

Also Published As

Publication number Publication date
FI890918A0 (fi) 1989-02-27
DK116989D0 (da) 1989-03-10
HUT49370A (en) 1989-09-28
HU199879B (en) 1990-03-28
EP0333071A3 (en) 1990-09-26
FI890918A (fi) 1989-09-12
DK116989A (da) 1989-09-12
NO891006D0 (no) 1989-03-09
AU3108389A (en) 1989-09-14
EP0333071A2 (en) 1989-09-20
KR890014579A (ko) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1311583C (en) Peptide derivatives and their application, in particular in therapy
DK171300B1 (da) Polypeptider, fremgangsmåder til deres fremstilling og analgetikum indeholdende et sådant polypeptid
FI91075C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi
EP0674652B1 (en) Dolastatin analog
EP0871656B1 (en) Dolastatin derivatives, their preparation and use
IE41510B1 (en) Peptides having lh-rh/fsh-rh activity and proces for their manufacture
JP2000507617A (ja) ヘプタペプチドオキシトシン類似体
NO891006L (no) Terapeutisk aktivt polypeptid og fremgangsmaate for dets fremstilling.
JPH06503090A (ja) ノナペプチドのボンベシン拮抗薬
LV10108B (en) Inhibitors of cells proliferation, pharmaceutical composition, process of producing of compounds, methods of inhibition of cellular proliferation
HU185229B (en) Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof
CA2405704C (en) Bombesin analogs for treatment of cancer
HRP20000265A2 (en) Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
EP0101929B1 (en) Polypeptide-diesters, their production and use
JPS6220200B2 (no)
JPH0631314B2 (ja) 新規なゴナドリベリン誘導体
JPH0262559B2 (no)
JP2714425B2 (ja) ポリペプチド
EP1593686B1 (en) Antineoplastic peptides
HUT74383A (en) Cyclic neurokinin a antagonists
CA1180006A (en) Therapeutically useful pseudopeptides, compositions containing the same and methods of preparation and use
Derdowska et al. New analogues of bradykinin containing a conformationally restricted dipeptide fragment in their molecules: Authors' affiliations
US4587233A (en) Use of Arg-Phe-amide derivatives
US6989371B1 (en) Bombesin analogs for treatment of cancer
JPH03284694A (ja) 新規トリペプチド及び血圧降下剤