JPS6038375B2 - 糖質コルチコイド副作用防止剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ウリ科（Ｃｕｃｍｂｉｔａｃｅａｅ）の多
年生のつる草であるアマチャヅル（ギノステムマ・ペン
タ フイルルム． マキ ノ，Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ
ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍＭＡＫＩＮＯ）の全草中に存
在するサポニン成分を有効成分として含有する細胞作用
医薬組成物に関する。

アマチャヅルは葉に甘味があり民間で甘味剤の一種とし
て利用されてきた。この発明はアマチャヅル中のサポニ
ン成分がヒトを含む動物に対して、細胞作用を有し、糖
質コルチコィド副作用防止剤として有用であるという新
しい知見に基づいてなされたものである。この発明のサ
ポニン成分は、アマチャゾルの全草から抽出分離、精製
するか、またはアマチャヅル全草の切片を組織情養し、
次いで抽出分離、精製することにより製することができ
る。なおこの発明で単にサポニン成分と称する場合は、
これらの方法によって得られる実質的にサポニン類のみ
からなる混合物をいう。アマチャヅルを全草から、例え
ば次のような方法でサボニン成分を得ることができる。

アマチャヅルの全草のまままたはその乾燥物を水、低級
脂肪族アルコール類または含水低級脂肪族アルコールを
用いて抽出し、抽出液を濃縮して抽出エキスとする。本
エキスを通常の脂熔性有機溶剤を用いて脱脂すると共に
大半の葉緑素を除く。次にこの脱脂エキスを水飽和ｎー
ブタノールに熔解し、その溶解液に水を加えてよく振り
まぜた後静直して、上部のｎ−ブタノール層を分離して
糖、色素類を水と共に除去する。このｎ−ブタノール層
を蒸発乾固し、残留物を低級脂肪族ァルコ−ルに溶解後
、大量のエーテルまたはベンゼン中に蝿梓注入するとき
析出する物質を炉取し乾燥して製する。このようにして
得られた物質は実質的にサポニン成分のみを含むもので
あって、そのままこの発明の有効成分として使用できる
。この発明のサポニン成分の全体の性状としては、１
黄白色乃至かつ色の粉末で、やや苦味を有する無臭の粉
末で、メタノール、稀メタノールに易溶、水、エタノー
ルに可溶、ベンゼン、クロロホルム、エーテル、ヘキサ
ン、石油エーテルに不溶である。

２ １％水溶液は中性である。

３ 赤外線吸収スペクトル ＩＲ ｙｍａＸ（ＫＢｒ）仇‐１：３３７０，１６５０
，１０７０，１０４０４ 核磁気共鳴スペクトル ＮＭＲ（重ピリジン）６ｐｐｍ：４．０（ブロード）、
１．６（ブロード）、１．２（ブロード），０．９（ブ
ロード）５ 本品は水に添加して振遼すると、持続性の
小泡を発生する。

６ リーベルマン反応、ザルコウスキー反応は腸性であ
る。

７ 酸加水分解物の水可溶部より、グリコース，ラムノ
ース，キシロースの糖が得られ、水不溶部よりパナキサ
ジオ−ル（Ｃ３８公２０３，融点：２０５００）と徴量
の２６ーヒドロキシパナキサジオールが得られる。

この結果よりこの発明のサポニン成分ダンマラン系サポ
ニンと考えられる。８ 薄層クロマトグラフィー 本品を下記条件で薄層クロマトグラフィーに付すとき第
１図のごとき紅紫色のサポニンスポツトを発現する。

プレート：キーゼルゲル’６価２弦（メルク社製）展開
溶剤：クロロホルムーメタノール−水（６５：３５：１
０）下層 展開距離：１０肌 検 出：１％硫酸第二セリウム−１０％硫酸溶液を贋
霧後、１０５００で５分間加熱。

このサポニン成分は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーまたは高速液体クロマトグラフィー等によって各構
成サポニンに分離精製することにより、各構成サポニン
を得ることができるが経済的見地より個々の構成サポニ
ンに分離して使用するより、混合物として用いた方が好
ましい。

本サポニン成分をマウスに腹腔内投与した場合のＬＤ５
ｏは７５５のｏ′ｋ９であり、毒性は著しく小さい。ま
たヒトに投与した場合、副作用は殆んど認められない。
この発明における組成物は、経口投与用の内服剤並びに
非経口投与用の注射剤および外用剤のいずれであっても
よく、サポニン成分と固体または液体の賦形剤とからな
るものである。

もっとも一般的には内服剤の形が好まれる。

内服剤の剤型としては、通常、散剤、錠剤、乳剤、カプ
セル剤、茶剤、額粒剤、液剤（流エキス剤、シロップ剤
などを含む）などの形態がある。内服剤の滋形剤の具体
例を挙げると散剤、その他の内服用粉末剤における賦形
剤としては、乳糖、澱粉、デキストリン、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、合成および天然ケイ酸アルミニ
ウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、ス
テァリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、乾燥酵母
などが挙げられ、外用散剤の場合は酸化亜鉛、タルク、
澱粉、カオリン、ホウ酸末、ステアリン酸亜鉛、ステア
リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カル
シウム、次没食子酸ビスマス、硫酸アルミニウムカリウ
ム末などが挙げられる。液剤における賦形剤としては水
、グリセリン、プロピレングリコール、単シロップ、エ
タノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ソルビトールなどが挙げられる。また注射
剤用の液体の賦形剤としては、滅菌蒸留水が挙げられる
。

また外用剤の剤型としては、坐剤、軟膏剤、液剤、外用
散剤、シップ剤、贋霧剤、淀腸剤、乳剤等がある。

ここに使用される固体または液体の賭形剤としては当該
分野で公知のものが使用され、軟膏剤の場合には脂肪、
脂肪油、ラノリン、ワセリン、グリセリン、ミツロウ、
モクロウ、パラフィン、流動パラフィン、樹脂、高級ア
ルコール、プラスチックス、グリコール類、水、界面活
性剤などを組み合わせてつくった疎水性基剤あるいは親
水性基剤（乳剤性基剤、水溶性基剤および懸濁剤性基剤
を含む）が賦形剤として使用される。上記の製剤類は当
該分野の方法で作られるが、一回の投与量に必要なこの
発明のサボニン成分を含有するよう製剤化するのが好ま
しい。さらにこれら製剤類は、用途に応じ簡便で適切な
ものを選択して用いられる。

副腎皮質ホルモンに属する糠質コルチコィド（例えばコ
ルチゾン）はストレスから生体を防御し、タンパク質の
糖質への転換脂質代謝などに関与する薬剤として広く用
いられているが、この薬剤の連用によってクッシング症
候群様として知られる副作用〔顔面の円形化（ムーンフ
ェイス）、バッフアロ−ネックなどにみられる顔、額、
躯幹などの脂肪異常沈着や浮腫：食欲異常冗進、体重増
加、皮膚及び爪の色素沈着、皮膚の角化、高血糖、高血
圧、筋力低下、低カリウム症、既存簿糠の悪化など〕が
発現すると共に、副腎皮質の蚕縮を起すなどの軍簾な臓
器障害を生ずる。

この発明のサポニン成分は、糖貿コルチコイドとの併用
により、糖質コルチコイドの車鷺な臓器障害を治癒・予
防することができる。

即ち、この発明のサポニン成分は、糠質コルチコィド投
与に基づく勘腎の萎縮及びそれに伴う血嬢コルチゾール
の低下に対し明らかに効果を現わし、そのため副腎萎縮
障害に有用であり、それに関連する副作用症候に対して
効果がみられる。

上記の糟質コスチコィドの副作用症に対するサポニン成
分の投与量は、症状に応じて異なるが、成人に対する内
服の場合で、１日当り５〜５００ｍ９、好ましくは１０
〜２５０のｏ、３〜４回に分けて投与される。一方糖質
コルチコィドの投与量は、化合物の種類、病状などによ
ってことなる。

代表的な酢酸コルチゾンについていえば、急性疾患では
初期に１日２００〜４００のｏの大量を用いられること
があるが、通常１日５〜３０のｃ投与される。糖質コル
チコィドとサポニン成分を併用する際は、単一投与剤型
とするのが好ましい。

投与剤型としては糠質コルチコィドについて従来から公
知のものが利用できる。

更に具体的には、経口用または非経口用の何れであって
もよい。経口用の製剤の場合、１タまたは１銭当りサポ
ニン成分５〜１００ｍｏと糠質コルチコィド０．５〜１
０の夕を含む製剤とするのが好ましい。

非経口用の外用製剤の場合は、サポニン成分０．１〜１
０％（ｗ／ｖ）と鍵質コルチコィド０．０５〜１％（ｗ
／ｖ）とを含む製剤が望ましい。

更に非経口の注射剤の場合には、１の‘当りサポニン成
分５〜４０の９と糠質コルチコィド１〜２０の夕を含む
のが好ましい。

サポニン成分のみを投与する場合の剤型は、上記と同様
に、内服剤、注射剤および外用剤の何れでもよい。

次にこの発明に用いるアマチャヅルのサポニン成分の製
造例を述べる。

アマチャヅル（１年生）の乾燥全草１０ｋ９を細切し、
１００羽ずつのメタノールの３時間ずつ３回加熱髄出し
、抽出液を合して５そまで濃縮した。

濃縮液を５０そのエーテル中に櫨拝しながら徐々にづ・
量ずつ注入し、析出物を分取した後、エーテル臭のなく
なるまで乾燥した。生成物を１０その水飽和ｎ−ブタノ
ールを用いて約１時間ずつ３回蒸気浴上で縄拝しながら
溶解させた。得られた溶液を３そのｎ−ブタノール飽和
水を用いて３回水洗して爽雑する健類や色素を水に移行
させて取り除き、分離した水飽和ｎ−プタノール層を８
ぴ○以下で減圧蒸発、乾固した。残留物を３そのメタノ
ールに溶解し、６０そのエーテル中に縄梓下に注入した
。１日静電後、析出物を炉別し、６び○以下で減圧乾燥
してサポニン成分１２５夕を得た。

本品の収率は１．２５％である。次にこの発明のサポニ
ン成分による糖質コルチコィドの副作用防止作用につい
て、義理試験および臨床例によって説明する。

なお以下に用いる“サポニン成分”は、前記製造例の方
法で得たアマチャヅルのサポニン成分を意味する。

また臨床例で使用したサポニン成分は乳糖でｉの音散と
して調製して用いた。糠質コルチコィド副作用防止作用
試験例 副腎皮質ホルモンである糖貿コルチコィドの副作用とし
て副腎萎縮が挙げられ、これによってバッファローネッ
ク、ムーンフェイス等の症状が現われるといわれている
。

又、胸線の萎縮、血機コルチゾールの減少も顕著な副作
用である。これらの副作用防止にどの程度アマチャヅル
サポニン成分が効力を有するかを検した。１富山啓萎縮
、胸線萎縮および血※コルチゾールに対する影響【１｝
予め糖質コルチコィドを投与しておいて、サポニン成
分を投与した場合。

体重１４０土５夕のＳＤ系雄性ラット（５週令）の１０
匹からなる群に、糠質コルチコィドとしてデキサメサゾ
ン１０の９／ｋ９の１のとの生理食塩水に溶解したもの
を、１日１回腹腔内に１０日間連続投与し、ｉｌ日目よ
りサポニン成分１０の３′ｋ９を１の‘の生理食塩水を
を熔解したものを１日１回腹腔内に１０日間連続投与し
た。

対照として、他の１群に１１日目よりサポニン成分の代
りに生理食塩水を１私／ｋ９腹腔内に１日１回ｌｏＢ間
連続投与した。又別にデキサメサゾン、サポニン成分お
よび生理食塩水のいずれも全く投与しない１群を薬剤無
投与群とした。技力期間終了と同時に開腹してそれぞれ
の群の富江費の重量、胸線の重量及び血数コルチゾール
量を測定した。その測定値の平均値を第４表に示した。
第４表 上記の測定値を用い、下記式によって副腎と胸線の萎縮
率および皿糠コルチゾールの減少率を計算し第５表に示
した。

臓器萎縮率＝溝剤無投与群の臓器重量 薬剤没年群の臓
器重量ＸＩＯ。

薬剤無投与群の臓器重量血数コルチゾール減少率＝
Ｚ夕蕊剤無蟹享群の皿繁コルチゾー
ル量−粉剤投与群の血は錐コルチゾール量Ｘ，。

○薬剤無投与群の血糠コルチゾール量第５表 ■ 予めサポニソ成分を投与しておいて糖質コルチコィ
ドを投与した場合。

体重１４０±５夕のＳＤ系雄性ラット（５週令）の１０
匹からなる１群に、サポニン成分１０のｐ／ｋ９１羽の
生理食塩水に溶解したものを、１日１回腹腔内投与を１
０日間続けた。

対照として、他の１群に生理食塩水を１のこ／ｋ９腹腔
内に１日１回１０日間連続投与した。１１日目より両君
羊ラツトにデキサメサゾン１＆９／ｋｇを腹腔内に１日
１回１０日間連続投与した。

又別にデキサメサゾン、サポニン成分および生理食塩水
のいずれも全く投与しない１群を薬剤無投与群とした。
投与期間終了と同時に開腹して、それぞれの群の副腎の
重量、胸線の重量及び血鰍コルチゾール量を測定した。
その測定値の平均値を第６表を示した。第 ６ 表 上記の測定値を用い、前認１１と同様にして葛。

啓と胸線の萎縮率および血数コルチゾールの減少率を計
算し第７表に示した。第 ７ 表 上記‘１１の結果より分かるようにサポニン成分は糠質
コルチコィドによってもたらされる富。

賢萎縮及び胸線萎縮によるそれぞれの重量の減少並びに
血鍬コルチゾールの減少に対して顕著な抑制効果を有す
る。またその抑制効果はサポニソ成分を糖質コルチコィ
ドよりも先に投与した【２１の場合にも認められ、この
発明のサポニン成分が副作用防止回復のみならず予防に
も有効である事がわかる。即ち‘１’の試験でデキサメ
サゾンの１日１０のｏ／ｋ９１０日間腹腔内達続投与に
よってもたらされる副腎の萎縮率約６４％をサポニン成
分の投与によって１／２以下の２９．７％に抑制し、胸
線についても萎縮率約４０％を約２５％に減少せしめ、
血数コルチゾールの減少率も約６０％を１／４の約１６
％に抑制している。又サポニン成分を予防的に先に投与
しておいて礎質コルチコィドを与えた‘２｝の試験の場
合でもほとんど同様の結果を得ることができる。即ち副
腎において通常約７０％の萎縮率となるのを約２０％に
、胸線の場合約４３％を約２４％となり、血数コルチゾ
−ルの減少率は約６０％が約２０％に抑制されている。
２ 臨床例 症例 １ 患 者：Ｕ．Ｋ．２９７ 男性 公務員病 名：慢
性ネフローゼ型腎炎、糖質コルチコィド（ステロイド剤
）投与によるムーンフェース。

家族病歴：兄が慢性肝炎で死亡 既往病歴：特記するものなし 現病歴 ：３年前、慢性ネフローゼ型腎炎と診断され入
院治療。

副腎皮質糖質コルチコイド艮０ちリンデロン２Ｍ １日を内服させ３ケ月連用後肥満 しムーンフェースがあらわれ、全 身倦怠、心鰹冗進がおこってき た。

そこでリンデロン投与を１妙′日に減量したがこれら副
作用 は少しも改善しないまま今日に至 り、最近ではのぼせ、いらいら、 不眠がおこってきた。

現症状はムーンフェース （十）、額部やや発赤、尿量５００ の【／日、血圧１５４／９肌ｍＨｇ、 啓機能検査成鏡：血清コレステロ ール４７０の９′の、尿素窒素３０奴／ ｄ‘、尿蛋白（州）、赤血球（十）、 其の池異状なし。

治療経過：リンデロン１地／日をそのまま内服しつづけ
てサポニン成分１００の９／日を併用した。

３ケ月後腎機 能検査で著しい改善が認められた のでリンデロンの投与を中止し、 更にサポニン成分のみを１０物々／ 日づつ３ケ月内服をつづけた。

３ ケ月後にはムーンフェース、頬部 発赤が消失し、のぼせ、いらい ら、不眠もなくなった。

尿量も１５００の【／日となった。

この時点で啓機能検査は血清コレステロール １１２の９′ｄ‘、尿窒素１いり／ｄ‘、尿蛋白（土）
、赤血球（一）、血圧１２２′８０ｍｍＨｇといずれも
正常に復し た。

考 察：慢性ネフローゼ型腎炎に糟質コルチコイド（
リンデロン）を用いたが副作用がひどくなり改善が困難 となったのでサニン成分を併用し た。

これによって副作用を進行させることなく安心してリン
デロン を連用させることができ、短期間 に治療目的を達成し得た。

又その後のアマチャヅルサポニン成分の 投与によって糖質コルチコィドの 副作用を完全に除くことができ た。

又、糖質コルチコィド投与中止によるリバウンド、ウイ
ズドロ ー現象が認められなかった。

症例 ２ 患 者：０．Ｙ．５Ｚア 男性 会社役員病 名：
慢性活動型肝炎、ステロイド離脱困難症家族病歴：特記
するものなし 既往症歴：特記するものなし 現病率 ：５年前慢性肝炎と診断され治療をうけはじめ
た。

各種の治療をしても軽快しないので２年前より副腎 皮質糖質コルチコステロィドホル モン剤プレドニゾロン１５の９／日を 内服し、服用３ケ月後にムーンフ ェース、バッファロネツクとなっ た。

ステロイドを減量すると全身倦怠、唾吐がおこりもとに
もどす とおさまる。

即ち離脱困難症となった。

そのため副作用があるが減量しないまま今日に至ります
ます 副作用が強度となった。

最近は尿量減少し、口が渇き、疲労感や勤 倭がおこるようになった。

現症状はムーンフェ−ス （十）、バツフアアローネツク （十）、顔面やや紅潮、血管炎 （十）、肝機能検査成績：Ｓ． ＧＯＴ２４５Ｕ／Ｌ、Ｓ．ＧＰＴ２８５Ｕ／Ｌ、Ｔ．Ｔ
．Ｔ．１５３Ｕ／Ｌ、２．Ｔ．Ｔ．２０．３Ｕ／Ｌ、ｒ
ーグロプリン２９．４％、英の他は異状なし、肝生検に
より慢性 活動型であることを確認した。

治療経過：プレドニゾロン１５の９／日の内服を持続し
つつサポニン成分１００のｐ／日を併用。

１ケ月後、ムーンフェ ース・バッファローネックやや消 退、口の渇き、疲労感、勤錘消 失。

３ケ月後これらの自他覚症状 がとれ健康時と同じになった。

肝機能検査成績：Ｓ．ＧＯＴ４２．Ｓ． ＧＰＴ私、Ｔ．Ｔ．Ｔ．１０．１ 、 ２．Ｔ．Ｔ．１
１．３ ｙ−グロブリン２４．３と極めて良好となった
。

そこでプレドニゾロン投与を全く中止した。

リバウンド及びウイズドロ−現象は 全くなかった。

其の後３ケ月後の現在に至るまで自他覚症状なく肝 機能検査成績でＳ．ＧＯＴ２４、Ｓ． ＧＰＴ２７、Ｔ．Ｔ．４．３１、２．Ｔ．Ｔ．７．４、
ッーグロブリン２０．＆と全く正常である。

考 察：ステロイドの服用をつづけつつアマチャヅル
サボニン成分を併用することによって副作用が消失し滋 脱困鍵症をも浴して短期にリバウ ンド、ウィズドロ−なくして離脱 し得た。

症例 ３ 患 者：Ｔ．Ｔ．４４才 女性 主婦 病 名：慢性関節リューマチ、ステロイド離脱困難症
家族病歴：父親も慢性関節リューマチを患う既往病歴：
特記するものなし現病歴 ：５年前慢性関節リューマチ
と診断され各種治療したが髪通、腫脹激しいので３年前
よりステロイド則 ちプレドニゾロン１０秘／日を内服 し、服用５ケ月後ムーンフェス （十）、全身倦怠、めまい、乏尿が おこって来た。

ステロイド投与を中止すると胸ぐるしく、発熱した ので又もとにもどしてプレドニゾ ロン投与を１０の９／日にして今日に 至った。

現症状はムーンフェース（十）、 バッファローネック（十）、頬部 発赤（十）検査、ＲＡ（十）、 ＣＲＦ（十）、血沈７０風（１時 間）、１２４肌（２時間）膝、手、 足、手指関節変形（十）。

治療経過：プレドニゾロン１０のｏ／日を内服しつつ・
アマチャヅルサポニン成分１００のｃ／日を併用した。

２ケ月後 ムーンフェース減退、自覚症状極 めて改善したのでプレドニゾロン 服用を中止しサポニン成分１０瓜ｏ／ 日のみを内服しつづけた。

リバウンド、ゥィズドロー現象はみられ なかった。

４ケ月後にはプレドニ ゾロンの副作用は全く消失した。

ただ関節痛、関節の腫脹はステロ イド投与中止により増悪した。

考 察：調節リューマチはステロイド長期使用により
副作用がおこり更に離脱困難症をおこしていたのをサポ
ニン成分によりステロイドの副作用を除去するとともに
、離脱困難症も短時間に克服出釆た。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明のアマチャヅルサポニン成分を下記条
件で薄層クロマトグラフィーに付したときのクロマトグ
ラムである。 迫 体：キーゼルゲルＦ２私（メルク社製）溶 剤：
クロロホルム・メタノール・水（６５：３５：１０下層
） 展開蝿：１帆 発 色：１％硫酸第二セリウム−１０％硫酸項霧後１
０５℃５分加熱各サポニン紅紫色呈色 （言王） ■：濃色、０：普通、：）： 淡色。 第１図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アマチヤヅル（ギノステムマ・ペンタフイルルム・
   マキノ）のサポニン成分を有効物質として含有すること
   からなる糖質コルチコイド副作用防止剤。