JPS60255777A - 抗炎症性フタラジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 の７タラジンー１（２Ｈ）−オンおよびその製薬学士受
容されうる酬若しくは塩基塩を提供する。

ここで、 Ｘはエチレンおよびエチニルの群の基にして、１（２Ｈ
）−７タラジノン環の６−位若しくは７−位の水素と置
き換えられる基であり、Ｙは水素又はヒドロキシルであ
り、 Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ，、−ＣＯＲ。

および−０−Ａ（Ａは、−〇と共にエステル又は該エス
テルのアルカリ金属塩を形成する無機酸である）の群か
ら選ばれ、 Ｒ２は、水素、アルキル、フェニル、ｆｌ換７エ二ル、
ヘテロアリール、ヒドロキシアルキレン、ポリヒドロキ
シアルキレン、アミノアルキレン、アルキルアミノアル
キレンおよびカルボキシアルキレンの群から選ばれ、 Ｒ３およびＲ４は個々に、水素、アルキル、アミノアル
キレンおよびアルキルアミ／アルキレンのミノエトキシ
ル又は２−ジメチルアミノエチルアミノであり、 また、前記アルキルおよびアルキレンは夫々、炭素原子
約８個までの１価ないし２価の飽和脂肪族基を意味し、
アルキルアミノ又はアルキルアミノアルキレンの窒素は
、アルキル又はアルキレン基と共に複素環を形成し得、
置換フェニルは例えばアルキル、ヒドロキシル、アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ又はアミノによってｆｌされ得
、そしてヘテロアリールは例えば２−ピリジルでありう
る〕。

本化合物は、観察される薬理学的性質、特に抗炎症剤と
しての作用に関し有用である。而して、このような性質
を有する化合物は、温血動物の関節炎を治療するのに有
用であることが知られている。

最も関連ある従来技術は、日本国特許第ス４５ｔ６８５
号および米国特許第８０８．６５６号である。前者は、
成る棟の７タラジノンを含む７タラジン誘導体を開示し
、該誘導体忙抗炎症剤ないし抗バクテリア剤と記してい
るが、これら誘導体は４−位にアルコキシ、オキソ又は
ヒドロキシル基を有し、６−位若しくは７−位に水素に
代わる置換基を有さない。後者は、フタラジノン核の芳
香族環におけるいかなる置換基をも示していない。

本発明は更に、後記例によって詳述される。而して、そ
れら例は、本発明を単に例示するものであって、いかな
る点でもその範囲に関する限定とはならないことを理解
すべきである。例のいくつかに、生成せる化合物の抗炎
症能力を測定したテスト結果を示す。この抗炎症性は、
被検ラットの足の、カラジーナン誘発浮腫によって調べ
た。体重１２４〜１４０ｆの雄スプレーグ・ドウレイ（
Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットをＢａｇｓ
　Ｓｐｒｇｅ＠ＦａｒｍおよびＣｈａｒｌｅｓ＋　ｆｉ
ｖ＠ｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　に注文し、該ラッ
トが水と食餌を任意摂取できるようにして１週間飼育し
た。実験時には、体ｖＡ１６０〜２００１のラットのみ
を用いた。

全ての化合物をマドセル（Ｍｅｔｈｏｅｅ＋　）の０５
％水溶液に溶解或いは懸濁させ、ラット６匹ずつの１９
グループに経口又は腹腔内ルートで投与した。

対照ラットにはマドセルのみを与えた。行記せぬ限りは
２時間後に、右後足の裏側にカラジーナンの１．０％均
質ｍｍ物０１−を皮下注射することによって足浮腫を誘
発させた。

直ちに、足をその側面マテオルス（ｍａｔｅｏｌｕｓ　
）まで水銀に浸すことによって足の容積を測定した。

径２２ｊ１ｍｌ深６０間のガラスシリンダーに入れた水
銀はその底部で水力ラムによりスタサム（ｓｔａｔｂａ
ｍ）変換器（モデルＰ２３ＢＢ）に連通していた。水銀
圧力０〜５ｃｒｎ範囲。容積はベックマン記録計Ｒ５１
１上で電子工学的に記録した。３時間後、炎症を起こし
九足容積を再度測定し、容積変化を各グループで記録し
た。浮腫抑制率（１）は、対照グループの足容積を１０
０％浮腫として用いて算定した。すなわち、 浮腫抑制率（％） 対照グループ浮腫△ 例　１ 本例の１稈手順を以下に概略例示する：工程（ｅ）　工
程（ｄ） 工程ｒｅ）　工程（ｆ） 工１ｉ！　ｆｉｌ ２．５−ジメチルアセトフェノン（５１４Ｆ）を５００
０−の水に加え、Ｋ、Ｃｏ、（２６６ｙ　）で処理し、
１００°に加熱した。固体ＫＭｎＯ４（１９６５２）を
約２時間にわたり少しずつ加え、次いでこの混合物を１
００°で１５時間保ったのち冷却した。

ＫＭｎＯ４刊加物を約５００−のＨ，Ｏでゆすいだ。

酸化混合物を濾過し、水１０００−で４回洗浄した。ろ
液を９０°に加熱し、ｐＨを７に調節した。

ヒドラジン（１３８ｍ）を加え、この混合物を一夜放置
したのち、濃ＨＣ１１０００ｍを一度に全部加えて強酸
とした。これを二・三分間かき混ぜ、約１時間沈降させ
た。透明な上層液をサイホンで導き出し、濾過し、水５
００ｄ、次いで水１０００−で洗浄し更に水１５００ｍ
ｌ！Ｘ３回で洗浄した。生成物をフードドラフト内のト
レー上で風乾した。収量２９４　ｆｏ 工程ｔｌ）からの生成物（ｔ６ｏｒ）をＤＭＳＯ８５０
−に加え、この混合物を２５時間還流させ、冷却せしめ
た。生成物を炉別し、少檄のＤＭＳ　Ｏで洗浄し、次い
でメタノールそしてｊｌ［にジエチルエーテルで洗浄し
た。減圧乾忰の結果６２５ｆを取得した。ｍｐ＞３６０
°。

工程（ｂ）からの生成物（５４ｒ）ｆ：エタノール２０
００−に加え、次いで濃ＨｚＳＯｉ　１０−を加えた。

得られた混合物を２００℃で４時間加熱し、冷却し、濾
過し、洗浄し、乾燥した。収ｆ９７５７　ｆ。

ｍｐ　２０９〜２１１°。

工程（ｃ３からの生成物（２１１Ｆ）をＬＡＨ６ｆのＴ
　ＨＦ　（５００ｍｌ　）溶液に少しずつ加え、約り。

で１５時間かき混ぜ、次いで余剰ＬＡＨを酢酸エチル２
５−で分解した。反応混合物を氷水７５〇−に加え、Ｈ
ＣＩで酸性化し、ＴＨＦを回転蒸発器で除去した。生成
物ケ５戸別し、水、インプロパツールおよびジエチルエ
ーテルで洗浄した。収量１５．１ｆ、ｍｐ２５０〜２６
２°。

工程ｃｄ）からの生成物７．９　ｆをＨＢｒ／ＨＡｃ　
（！１０％）７５−中で１時間還流させ、冷却し、水１
２〇−で稀釈し、濾過し、水で中性になるまで洗浄した
のち、インプロパツールおよびジエチルエーテルで洗浄
した。収１８．９　ｆ、　ｍｐ　２５１〜２６０口（分
解）。

工Ｎ　（ｔ）からの生成物（ａ６ｒ）とりん酸トリフェ
ニル１α５ｆをＤＭＦ中４５分間遠流させ、冷却せしめ
、濾過し、ＤＭＦおよびジエチルエーテルで洗浄した。

収量１４．６Ｆ、ｍｐ２５９〜２６０°。

水素化ナトリウム（α９５ｆ）をＤＭＳＯ２Ｏｔｎｌ中
７０〜７５°で約４５分間（気体発生がやむまで）加熱
した。次いで、溶液を水浴で冷却し、工程（ｆ）からの
ホスホニウム塩１９ｆをＤＭＳＯ６０−に分散してなる
スラリーを５分間にわたって加えた。（温度は１８°か
ら２８°に上がった。）反応混合物を１５分間かき混ぜ
、次いでｐ−アニスアルデヒド５．７ｆを加え、反応混
合物を６０分間かき混ぜた。温度は２０°から３８°に
上がったが、そのあとゆっくり下がって元に戻った。

水（２ｏｓｔｇ）を加え、次いで１財間かき混ぜたのち
更に水２００１を加え、生成物を炉別し、水洗した。湿
った１塊なインプロパツール２０ロー中にスラリー化し
、濾過し、インプロパツールおよびジエチルエーテルで
洗浄した。収量ＥＬＯＰ。

このものは次工程に適した、約！Ｉ：２のｔｒａｎｓ　
：ｅｉｓ異性体混合物であった。

異性体混合物をＤＭＦ　（７ｍｌ／ｆ　）から再晶出さ
せてｍｐ２９０〜２９３°のｔｒａｎ＠　異性体五５ｆ
を得た。二度目の再晶出によって、ｍｐ２９２〜２９５
°の純粋なｔｒａｎａＮ性体３ｆをイυた。

最初の再晶出からのろ液より溶剤を除去し、エタノール
で洗浄したところ、ｍｐ２０４〜２２００の物質！Ｌ９
Ｆを得た。これは約７５％のｃｌａ−異性体であった。

ラット１２匹（対照ラット用６匹、試ｒ沃動°吻用６匹
）を、本例の化合物２５ｑ／１１９を用いた前記カラジ
ーナン誘発浮腫テストに付した結果、試験対照グループ
に対する試験グループの抑制率４３％が観察された。

ｐ−アニスアルデヒドに代えて４−クロルベンズアルデ
ヒド、４−二トｐベンズアルデヒドおよび４−メチルベ
ンズアルデヒドを用いるほかは本質的に上記と同じ手順
に従って、 ６−［２−（４−クロルフェニル）エチニル〕−１（２
）１）−フタラジノン、 ６−（２−（４−ニトロフェニ／Ｉ／）エチニル〕＝１
　（２Ｈ）−７タラジノンおよび ６−（２−（４−メチルフェニル）エチニル〕−１（２
Ｈ）−７タラジノン を調製することができる。

例　２ 例１からの生成物（２４，３ｔ　）と無水ピリジン塩酸
塩１００ｆとを１６０°（浴温度１８０°）で約４時間
かき混ぜながら加熱し、次いで水１００〇−に温時注ぎ
入れ、１５分曲（Ｗ件し、ン濾過し、水洗し、インプロ
パツールおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾１１１
９　ｆＱＤＭＦから再晶出させた（５ｄ／ｆ）ところ、
ｍｐ　５２３〜３２４°の生成物１４ｆを得た。

既述のカラジーナン誘発浮Ｆｌψテストに本例の化合物
を２５１？Ｐ／に９１ｔで用いたところ、対照に対する
、試験化合物の抑制率５６．４％が観察された。

例　３ ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（１２，４Ｆ）
Ｃ例２の生成物）をＤＭＦ　４１５−中に、４５℃に加
湿することにより溶ｍさせた。この溶液を２０℃に冷却
し、史に０ＭＦ２００−を加えて稀釈した。わずかに濁
った溶液を濾過により清澄化し、透明になった溶液にソ
フトガラス容器内で約２４時間２５４ｎｍの紫外紳を照
射した。これを水６ｔに攪拌下で加え、約２時間沈降せ
しめた。上層液をデカンテーションし、固体残留物を炉
別し、水洗し、乾燥した。収量７．４ｆ、＞９５％ｃｌ
ｓ体（ＨＰＬＣによる）、ｎｉｐ　２１０〜２２−℃（
分解）。

例　４ ６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）−１
（２Ｈ）−７タラジノン（例２の生成物）２．２２のジ
メチルホルムアルデヒド（２２＊）溶液をチャーコール
上１０％のパラジウム０．２Ｆにより５０　ｐｓｉｇで
３時間水素化処理した。触賑を１去し、ジメチルホルム
アミドを減圧除去したところ、ｍｐ　２　’１６〜２３
０℃の粗生成物２ｆを得た。

イソプロパツール４０−からの再晶出によって、ｍｐ２
３５〜２３９°の生成物１ｆを得た。

６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）−１
（２Ｈ）−７タラジノンに代えて６−（２−（４−クロ
ルフェニル）エチニル〕−１（２Ｈ）−７タラジノン、
６−（２−（４−ニトロフェニル）エチニル）−１（２
Ｈ）−７タラジノンおよび（Ｓ−（２−（４−メチルフ
ェニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノンを用い
るほかは本質的に上記と同じ手順に従って、６−（４−
クロル７エネチル）−１（２Ｈ）−７タラジノン、 ６−（４−アミノ７エネチル）−１（２Ｈ）−７タラジ
ノンおよび ６−（４−メチルフェニル／Ｉ／）−１（２Ｈ）−７タ
ラジノン を調製することができる。

例　５ 例１からのオレフィン（ｚ！１ｒ）をメタノール２００
耐中にスラリー化し、２Ｆの１０％Ｐｄ−Ｃにより６０
　ｐｓｌｇで２時間水素化処理した。生成物と触媒を炉
別し、１塊を洲とうＤＭＦ７５−で２回抽出し、抽出物
同士を別個に保った。最初の抽出物は、冷却の結果、ｍ
ｐ　２０６〜２１１°の生成物５．ＩＰをもたらした。

全てのろ液および母液から揮発物を除去したところ、２
ｔの粗生成物が得られ、またこのものはＤＭＦ　１０−
からの再晶出で１２ｆの純生成物をもたらした。既述の
カラジーナン誘発浮腫テストに本例の化合物を２５η／
に９′！Ｉｋで用いた結果、対照に対する試験化合物の
抑制率１４．５％が観察された。

例　６ ジメチルスルホキシド７〇−中水素化ナトリウム１１５
Ｆを７０℃で、気体発生がやみ且つ溶液が形成するまで
加熱することにより、ナトリウムジムシルのジメチルス
ルホキシド溶成をＩ！ｉ４製した。

この溶液を１５°に冷却し、そして１（２Ｈ）−オキソ
７タラジンー６−イルメチルトリフエニルホスホニウム
臭化物（例１の工程（ｆ）で形成）２ｔ１ｆをジメチル
スルホキシド７０ｍ１に分散させてなるスラリーを約１
０分間にわたって加えた。暗赤褐色溶液を１５分間かき
混ぜ、次いでベンズアルデヒド５．５りを一度に全部加
えた。温度が約１０゜上がった。赤昧が消失して褐色の
溶液となった。

６時間の攪拌後、＆地温合物を水１０００−に加え、か
き混ぜて滑らかなスラリーとし、濾過し、水洗した。風
乾後、生成物とトリフェニルホスフィンオキシトをイン
プロパツール１２５−中でかき混ぜ滑らかなスラリーと
し、濾過し、少しのイソ７’　ａ　ハノールで洗浄し、
次いでトルエン１００−中にスラリー化し、濾過し、洗
浄し、乾燥した。

粗生成物は１１４２と秤量され、約１９０〜２０００で
溶融した。それはｎ−ブタノール（７ｍ／／　ｆ　）か
ら再晶出し得だが、融点範囲にほとんど変化はなかった
。既述のカラジーナンｈ発ｒＮＩｔｌテストに本例の化
合物をｓｏｗ／＆ｐ振で用いたところ、対照化合物に対
する試験化合物の抑制率３３８％が観−際された。

例　７ ６−７エネチルー１（２Ｈ）−７タラジノン先行例から
の６−（２−フェニルエチニル）−１（２Ｈ）−７タラ
ジノン１　ｔ２ｆを、ジメチルホルムアミド１１５ｍ１
中のスラリー状で、カーボン上１０％のパラジウムｔＯ
ｆ触媒を用い５０ｐｓｉｇでろ時間水素化させた。触媒
を炉別し、少しのジメチルホルムアミドでゆすいだ。ろ
液を水５容に加え、二・三分間かき混ぜ、炉遇し、水洗
し、風乾した。収量７．８　ｆ、　ｍｐ　１９０〜１９
　Ｓｏ。

ｎ−ブタノール８０＋ｎ！、からの再晶出後、生成物は
／ｚ４９と秤量され、１９２〜１９３°で溶融した。

例　８ 本例の玉押手順を以下に概略例示する：水５〇−中ｎｔ
４１Ｆと水酸化ナトリウム１２２２の混合物に４〜アミ
ノフタルイミド２０Ｆを（十分かき混ぜながら）３０分
間にわたり加えた。

この混合物を更に６０分間かき混ぜ、次いで６０゜に加
熱した。アンモニアが先生じなくなったとき、混合物を
更に６０分間加熱し、次いで約３０°に冷却した。亜船
桟貿物を１去し、溶液を濃−１！１１１５０ｍｌで酸性
化した。この溶液を９０°に４５分曲加熱し、次いで冷
却し、固体炭耐す）　ＩＪウム２０？で中和してｐＨを
８〜９にした。生成物を；戸別し、水洗し、風乾した。

収１１１６．８ｆ、ｍｐ１７７〜１８９°。

４８％の水性臭化水素酸５４−中５−アミノフタリド１
６．８１を水浴中０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム７、
８　Ｆの水（１５＋＋＋／）溶液を５°未満で加え、必
要なときは内部水冷を用いた。このニトロ化反応混合物
を過剰の亜硝ｖ！（よう化でん粉紙に陽性）により更に
３０分間約０°でかき混ぜた。

５０分饅、このジアゾニウム地を、新たに調製せる臭化
第一銅２Ｂ、２Ｆと４８％の水性臭化水素酸１Ｂ−との
混合物に室温で約３５分間にわたり少しずつ加えた。（
加えられるジアゾニウム塩そのものは約００に保持した
。）反応混合物の温度は約３８°に上がり、かなりの泡
立ちが生じた。該混合物を１時間かき混ぜ、次いで生成
物を炉別し、中性になるまで水洗した。イソプロパツー
ル１００ｍＦからの再Ｍ出後、生成物は１５．７　Ｆと
秤おされ、１５５〜１５７°で溶融した。

四塩化炭素４８〇−中５−ブロムフタリド１３５２とＮ
−ブロムスクシンイミド１２７ｆの混合物にタングステ
ン照明灼を照射し、６時間速流せしめた。反応をＮＭＲ
によって追跡した。スクシンイミドを炉別し、１塊を四
塩化炭素で洗浄した。

溶剤を減圧除去し、残留物１９２Ｆを得た。これに水１
００−を加えた。この混合物を４時間かき混ぜながら還
流きせ、次いで冷却し、生成物を炉別し、中性になるま
で水洗し、乾奴（した。収量　９　ｆｏ ろ−ヒドロキシー５−ブロム７タリド９９２、ｐ−メト
キシスチレン５．８　Ｆ　、酢酸パラジウムＱ、０９１
．）リ−（０−トリル）ホスフィン１１４７２、トリエ
チルアミン７　ｍｌおよびジメチルスルホキシド６５ゴ
の混合物をかき混ぜながら９５°で５時間加熱した。反
応混合物を冷却し、水４００ｍ７に加えた。生成物を酢
酸エチル中に抽出し、この溶液を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。

溶剤除去後、ｍｐ　１４０〜１４８°の黄色固体８．　
Ｏｔを得た。

ｐ−メトキシスチレンに代えて４−クロルスチレン、４
−ニトロスチレン、４−アセトキシスチレンを用いるほ
かは本質的に上記と同じ手順に従って、 ｔｒａｎｓ　−５−（２−（４−クロルフェニル）エチ
ニル〕−６−ヒドロキシ７タリド、 ｔｒａｎｓ　−５−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ニルツー３−ヒドロキシフタリドおよびｔｒａｎｓ　−
５−（２−（４−アセトキシフェ＝ＡＩ）エチニルツー
３−ヒドロキシフタリド を調製することができる。

５−（ｐ−メ）−’ｌ−ジフェニル）エチニル−６−ヒ
ドロキシ７タリド８．Ｏｆのエタノール（１００−）溶
液にヒドラジン９５−を加え、この混合物をかき混ぜな
がら５時間還流させた。反Ｊ＋ｉ＞混合物を冷却し、生
成物を炉別し、インプロパツールで洗浄し、乾忰した。

収ｉｔ４．ｏ　ｆ、　ｍｐ　２８０〜２８９°。

５−（ｐ−メトキシフェニ／１／）エチニル−６−ヒド
ロキシフタリドに代えてｔｒａｎｓ　−５−（２−（４
−り四ルフェニル）エチニルツー３−ヒドロキシフタリ
ド、ｔｒａｎｇ　−５−（２−（４−ニトロフェニル）
エチニルツー３−ヒドロキシフタリドおよびｔｒａｎｓ
＋　−５−（２−（４−アセトキシフェニル）エテニｙ
）−３−ヒドロキシ７タリトヲ用いるほかは本質ｕヲに
上ＦＣと同じ手順に従って、ｔｒａｎｓ　−６−（２−
（４−クロルフェニル）エチニル〕−１（２Ｈ）−７タ
ラジノン、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−アセトキシフェニル）
エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノンを調製すること
ができる。

例　９ 本例の工程手順を以下に概絡例示する：工程ｆｇｌ トリメリドｍ＝水物１９２ｆのジメチルホルムアミド（
２００ｄ）溶液を１００’に加熱し、ヒドラジン９６Ｆ
のジメチルホルムアミド（１００ｓｄ）ｆｇ液を約１分
間にわたって加えた。タール寅ボールが形成したが、連
続加貼債拌で終局的に解体した。この混合物を攪拌しな
がら１時間遠流させ、冷却し、５濾過し、ジメチルホル
ムアミドおよびエーテルで洗浄した。収量１９ｆ０ 上記工程からのＩｆＭＷｍ（５Ｚ５　Ｆ　）ヲ、ｍ　Ｍ
ｔ　酸５０−を含有する無水エタノール１６０〇−中で
２０時間攪拌還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し
、エタノールで洗浄し、乾燥した。収量２９６１゜ 上記工程からの固体エステル（２ａａｒ）を、水素化ア
ルミニウムリチウム８ｆのテトラヒドロフラン（５００
ｍ）溶液に５°で加え（水浴冷却、発熱はほとんどない
）、次いで反応温度を至温に高めた。混合物を４時間か
き混ぜ、次いで余剰の水素化アルミニウムリチウムを酢
酸エチル６０−１水４０糎／および６Ｎ塩酸１８０ｄで
破壊した。この混合物を更に水５００−で稀釈し、テト
ラヒドロ７ランを減圧下で除去した。次いで、生成物を
炉別し、１１＋＋塩酸で洗浄し、中性になるまで水洗し
、乾燥した。収１１２１２ｆ、ｍｐ２８０°（分解）。

上記工程からのアルコール（２２，７ｆ　）を酢酸中３
０％の臭化水素２５０−に加えた。この混合物をα５時
間かき混ぜ、次いで１５時ｒＩＪＪ還流させた。反応混
合物を冷却せしめたところ、生成物の成る部分が晶出し
た。反応混合物をイソプロパツール２００−で稀釈し、
二・三分間かき混ぜ、濾過し、イソプロパツールで洗浄
し、水洗し、乾燥した。収量１７１Ｆ０ 上記工程からのブロム化合物（１７，２ｙ　）とトリフ
ェニルホスフィン１９Ｆをジメチルホルムアミド中で１
時間還流させた。反応混合物を冷却し、トルエン７００
−で稀釈し、二・三分間かき混ぜ、濾過し、トルエンで
洗浄し、乾燥した。収量５４、２　ｆ　。

水素化ナトリウム６、２　ｆをジメチルスルホキシド２
５０ゴ中７０°で６０分間加熱し、次いで得られた溶液
を約１２°にまで冷却することによって、ナトリウムジ
ムシルのジメチルスルホキシド溶液を調製した。上記工
程（ｅ）からのホスホニウム臭化物（Ｓ　４　ｔ　）の
ジメチルスルホキシド（１５Ｃ１ｄ）溶液を〈２０°で
加え、この混合物を約１５°で１５分間かき混ぜ、次い
でｐ−アニスアルデヒド３ら−を一度に全部加え、反応
での昇温期間水浴冷却した。アルデヒド添加後の二・三
分間５０°に昇温したが、そのあと温度は戻りはじめた
。反応混合物を４時間かき混ぜたのち、これを水３００
０ｄに加え、酢酸で酸性化し、濾過し、水洗し、吸引し
て生がわきさせた。粗製Ｐ塊をアセトン５００ｍｔ中に
スラリー化してトリフェニルホスフィンオキシトを除失
し、シ濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。（アセト
ンに代えてイソプロパツールを使用しうるが、しかしそ
の濾過はきわめて遅い）。

収＠１＆！ｉ　ＦｏＤＭＦからの再晶出によって、ｍ　
ｐ　５４５〜５４８℃の純粋なｔｒａｎｓ−異性体８ｔ
を得た。ろ液の濃縮によって、放液からｅｉｓ　−異性
体を単離することができる。

上記工程からのオレフィン化合物（４ｆ）をジメチルホ
ルムアミド８〇−中で、カーボン上５％のパラジウム１
ｆにより５０　ｐｓｌｇで１５時間水素化した。触媒を
１去し、ジメチルホルムアミド溶液を約２５−に減圧濃
縮した。生成物を部分晶出させたのち、スラリーをエー
テル７５−で稀釈し、数時間かき混ぜた。生成物をア別
し、エーテルで洗浄したところ、ｍｐ２４７〜２５１°
の生成物五７ｆを得た。この生成物は淡灰色を有した。

２−メトキシエタノール５０−からの再晶出後、生成物
は２．７１と秤量され、２５０〜２５５°で溶解し、淡
灰色であった。

例２に示した技法を用いて工程ｆｇｌの生成物を処理す
ることにより、対応するヒドロキシＭＨｚ体を製造し得
た。

既述のカラジーナン誘発浮腫テストに、本例のメトキシ
１’３４体を５ｏｗｑ／に９ｆｌｔで用いたところ、対
照に対する試験化合物の抑制率６４％か銭祭された。

例１０ 本例の工程手順を以下に概略例示する：工程（ａ） タスマン（Ｔａｉｇｍａｎ　）の方法（Ｒ＠ｅ、　Ｔｒ
ａｖ、　Ｃｈｌｍ。

Ｒａｙ＠−Ｂａｇ、４６．６５３）に従って６−アミ／
フタリドをジアゾ化し次いでジアゾニウム塩をよう化カ
リウムで処理することにより６−ヨードフタリドを２５
％の収率で製造した。

ＣＣｌ４　８０−に？ＩＩＬ！濁させた６−ヨードフタ
リド２．５　Ｆ　（９６ミリモｋ　（ｒｎ　Ｍ　）　）
にＮＢ８’１．Ｏｒ（１１２ｍＭ）次いで２−アゾビス
イソブチロニトリル１０■を加え、この混合物を１時間
加熱速流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却させ
、氷冷し、固形物（スクシンイミド）を１去した。

ン戸液を蒸発乾燥させて粗製中間体ブロム−ヨード７タ
リドを淡黄色固体として得た。

上記固体をＨ２Ｏ２００ｍｇにＷＡ沖させ、混合物を１
００°で２時間加熱した。２０分の加熱後透明な溶液が
得られた。この溶液を室温に冷却し、最終的に氷冷し、
形成せる固体を集め、冷Ｈ，Ｏでよく洗浄し、Ｐ２Ｏ１
！上で漸圧乾燥した。無色非晶質粉末の収＠２．２９り
（８６，３％）。

６−ヨード−３−ヒドロキシイソベンゾフラン１．３８
２（５ｍＭ）、ｐ−メトキシスチレン０．７４ｆ　（５
，５ｍＭ）　、Ｅｔ３Ｎ　α８３ｍｊ　（５，５ｒｎＭ
）、Ｐｄ（ＯＡｃ　）２　０．０１　ｔおよびＤＭＳｏ
　１ｍ／の混合物を１０ｍ／フラスコ内で＋１！製した
。このフラスコに還流冷却器を設置し、Ｎ！下かき混ぜ
ながら９５’に１時間（油浴）加熱した。得られた暗色
溶液をイ温に冷却し、かき混ぜなから７５Ｉ１１／の水
／Ｈ２０上に注いだ。−夜放飯後、形成せる固体を集め
、冷Ｈ，Ｏでよく況浄し、風乾した。次いで、これを９
５％ＥｔＯＨ５０ｔｍｌと一緒に加熱し、チャーコール
を入れ、１油した。赤豚かかっｆｃＳＰ液を氷冷したと
ころ、赤褐色固体１００Ｈｉが沈降した。このものは不
純物と判ったので廃巣した。ろ液を減圧蒸発させ、残留
せる橙黄色固体をＥｔｚ０２５−で細末化し、濾過した
結果、所期カップリング生成物８６０ｗ１（６０９％）
が黄色固体として取得された。ＴＬＣにより均質と判っ
た。これを次の反応に用いた。

９５％ＥｔＯＨ２５ｒｎｔに溶力′トせる６−ｐ−メト
キシスチリル−５−ヒドロキシフタリド２６０岬（α９
２ｍＭ）にヒドラジンｌ　２＋＋＋／（４，１ｍＭ）を
加え、黄色溶液を１２５時間加熱還流させた。室温に冷
却させ、最終的に氷冷し、形成してきた固体を集め、冷
？５％ＥｔＯＨでよく洗浄し、風乾した。淡黄色結晶の
収量α１３ｆ（５α８％）、ｍｐ２６７〜２６９°。

ピリジン塩酸塩１６ｆ（は覧等しい二つの部分）の出１
にｔｒａｎｓ　−７−（２−（４−メトキシフェニル）
エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン４ｔを入れ、予
め１８０°に加熱しておいた油浴中に浸漬した。ピリジ
ン塩酸塩が溶融したとき、混合物を１７０°で７時間攪
拌し、次いで温時、水１７５−によくかき混ぜながら加
えた。フラスコ内の残留物に水５０−を加えた。二つの
スラリーを滑らかになるまでかき混ぜ、−緒にし、濾過
し、水洗し、生かわきになるまで吸引した。この湿った
固体をアセトン１５〇−中にスラリー化し、濾過し、ア
セトンで洗浄し、乾燥した。収９１　ｌ　６　’　Ｓｍ
Ｐ３０５〜６０８°。

生成物を２−メトキシエタノール５５ｍ１＋ジメチルホ
ルムアミド２７−から再晶出させた。再晶出ケークをイ
ソプロパツールで洗浄し、乾燥した。

収ｆｉ１２．５ｆ、ｍｐ５０８〜５１０°。

例１１ 本例の工程手順を以下に概略例示する：ｆａ）　ｔｒａ
ｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニ
ル）−１（２Ｈ）−７タラジノン（例２の如く調製）２
ｏｐ、乾燥ピリジン９５０ｍ１およびピリジン−三酸化
懺黄錯体４＆２ｆの混合物を６０℃で１５時間加熱し、
次いで室温に冷却させた。固体を濾過し、エーテルで洗
浄した。

硫酸エステルのピリジン塩粗製物は４５Ｆであった。（
ｂｌ　このピリジン塩を、水酸化カリウム１３デを含有
する水５００−に加えた。溶液を得だ。

次いで、カリウムが結晶化して濃厚懸濁物を形成した。

生成物を濾過し、少量の冷水で洗浄し、次いで無水エタ
ノールで洗浄し、最後にエーテルでＩｌｌした。硫酸エ
ステルカリウム塩の収量は２２ｔであった。生成物を温
水２００−から二回再晶出させ、固体を炉別し、無水エ
タノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄した。室温で
減圧乾燥後、生成物は１２．５　Ｆと秤量された。

例１２ ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル：ｌ−１（２Ｈ）−７タラジノン（例２の調製
物）２６．５ｆのＤＭＳＯ（３００ｄ）溶液に水３０−
を加え、次いで４５％ＫＯＨ２０−を加え、更に２．２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール−
ｐ−）ルエンスルホネートエステル５１　Ｆを加えた。

この混合物を一佼かき混ぜ、次いで酢酸エチル２０００
−に加え、濾過し、残留物を少量の酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液から溶剤を回転蒸発器上で除去し、残留物を２
５％水性塩化ナトリウムに加えた。生成物をテトラヒド
ロフラン５００−で３回抽出し、各回毎に抽出物を飽和
水性塩化ナトリウムで６回洗浄した。有機抽出物同士を
一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器上
で溶剤を除去したところ、黄色固体２５７ｆを得た。こ
れをクロロホルム４〇−中にスラリー化し、濾過し、り
四ロホルムで洗浄して５．５１の粗生成物を得た。ｎ−
ブタノール５０−からの再晶出によって、ｍｐ１９５〜
１９６℃のケタール４．３ｆを得た。

再晶出ケタールを、水５００ｆｆｌ／、メタノール５０
がｔおよび製塩ｆｅ４．３艷の混合物中で１時間還流さ
せた。混合物を冷却し、濾過し、水、メタノールおよび
エーテルで洗浄した。ジヒドロキジブジビル誘導体を乾
燥させた。収に５６２、ｍｐ１５０〜１５３℃。

例１３ ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）ｌ（２Ｈ）−７タラジノン（例２の調製物）
　２７．５　Ｆ（７）ＤＭＳＯ（１３００ｍ）溶液を２
．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３５ばて処理し、次いで
よう化ｎ−ブチル１２．５−で処理した。この反応混合
物を２．５時間かき混ぜ、次いで酢酸エチルａｏｏｏ−
に加えた。二・三分間かき混ぜたのち、不溶物質を炉別
し、少量の酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを回転蒸
発器上で除去し、残留物を水８０００−に加え、１時間
攪拌し、−夜沈降せしめた。透明な上層液をサイホンで
除き、残留スラリーを濾過し、粗生成物を水で十分に洗
浄した。風乾後、それは２４８９と秤量された。

粗生成物を２−メトキシエタノール１２５−から再晶出
させ、濾過し、イソプロパツールおよびエーテルで洗浄
した。６０°で２４時間乾燥後、それは１Ｚ４２と秤量
され、２２５〜２６０℃で溶融した。

例１４ 例１３と同じ手順および量を用いたが、例１３で使用せ
るよう化ｎ−ブチル１２．５ｍをよう化ｎ−ヘプチル１
７．５　ｔＲｌと置き換えた。その結果、２−メトキシ
エタノールからの再晶出後にｍｐ１７７〜１７８℃の生
成物２１１　Ｆを得た。

よう化ブチルに代えてよう化メチル、よう化エチル、臭
化プリビルおよび臭化アミルを用いるほかは本質的に上
記と−じ手順に従って、ｔｒａｎｓ　−２−メチル−ｔ
ｓ−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル：］−
１（２Ｈ）フタラジノン、 ｔｒａｎｓ　−２−エチル−６−（２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン、 ｔｒａｎｓ　−２−ブ四ビル−６−（２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７クラジノン
および ｔｒａｎｓ　−２−アミル−６−（２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン を８１製することができる。

例１５ ｔｒａｎｓ　−６−［：　２−　（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン（例２の
調製物）　１９．　ａ　ｔのＤＭＳＯ（２２５ゴ）溶液
を水２５−１４５％水性ＫＯＨ３３ＩＩＩ１１！および
３−ジメチルアミツブ四ビル塩化物塩酸塩２０Ｆで引続
き処理し、この混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜた
。反応混合物を酢酸エチル２２００−および水５００−
に加え、酢酸エチルを分離し、水３００−で２回洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。

溶剤は回転蒸発器上で除去した。

水性層に墳３５０ｆを加え、テトラヒドロフラン２５０
　ｍｌで５回抽出し、各抽出物を３／４飽和塩溶液７５
−で６回洗浄した。ＴＨＦ溶液をＭＩＳ０４上で乾燥し
、溶剤を除去した。

溶剤除去後の残留物をイソプロパツール（ＴＨＦ残留物
の場合１００＋ｄ、ＫｔＡｃ残留物の場合７０−）で処
理し、濾過し、イソプロパツールおよびエーテルで洗浄
した。ＥｔＡｃからの収量２７ｆ１ＴＨＦからの収量１
２．１　ｆ０ 粗製遊離塩基を塩酸塩に転化させ、水１６〇−十濃ＨＣ
Ｉ　Ｂ−より再晶出させたところ、ｍｐ２８１〜２８３
℃の生成物１４．４Ｆを得た。

３−ジメチルアミツブ四ビル塩化物に代えて５−ジエチ
ルアミラブルビル塩化物、３−（１−ピペリジニル）プ
ルピル塩化物、２−ジエチルアミノエチル塩化物および
２−（１−ピロリジニル）エチルクロリドを用いるほか
は本質的に上記と同じ手順に従って、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−２−（５−ジエチルアミノプロビル）−１
（２Ｈ）−７タラジノン、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−２−（３−（１−ピペリジニル）プロピル
）−１（２Ｈ）−７タラジノン、ｔｒａｎｓ　−６−（
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）−２−（２
−ジエチルアミノエチル〕１（２）Ｉ）−７タラジノン
および ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−とドルキシフェニル）
エチニル］−２−（２−（１−ビｐリジニル）エチル）
−１（２Ｈ）−７タラジノン を調製することができる。

また、ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノンに代えて
ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−クロルフェニル）エチ
ニル）−１（２Ｈ）−７タラジノンおよびｔｒａｎｓ　
−６−（２−フェニルエチニル〕−１（２Ｈ）−７タラ
ジノンを用いるほかは本質的に上記と同じ手順に従って
、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（Ａ−クロルフェニル）エチ
ニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−１（２
Ｈ）−７タラジノンおよび ｔｒａｎｓ　−６−（２−フェニルエチニル〕−２−（
３−ジメチルアミノプロピル）−１（２Ｈ）−７タラジ
ノン を調製することができる。

例１６ ｔｒａｎａ　−６−（２−（４−ヒドロキシフェニ／ｌ
／）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン１９８ｆの
ＤＭＳＯ（２２５ｍ）溶液を水２５４．４５％水性Ｋ　
ＯＨ２３−および３−ブロムプロピオン酸エチル１５．
６Ｆにより相続いで処理した。この反応混合物を一夜か
き混ぜ、水１２００−に加え、濃ＨＣＩで酸性化し、濾
過し、炉塊を水洗した。

ＫＨＣＯ３１５Ｆを含有する水１３００ゴと一緒に？塊
を約１時間かき混ぜ、次いでセリフ）２５Ｆを加え、混
合物を２４ｃｍプフナー炉斗でア過し、炉塊を水洗した
。得られた透明溶液を酸性化し、生成物を炉別し、水洗
し、乾燥した。収ｆｉ１１７Ｆ、　ｍｐ　２９２〜２９
５°ｏＤＭＳ０５０ｍ＋水１４ＩＩ！／からの再晶出後
、生成物は９１２と秤量され、２９４〜２９７℃で溶融
した。

例１７ ｔｒａｎ＠−５−（４−メトキシフェニル）エチニル−
３−ヒドロキシ７タリド（８ｓｐ）をイソプルパノール
（４５０ｍ）に分数させてなる懸４３物をＮ−（Ｓ−ジ
メチルアミノプロピル）ヒドラジン（５０Ｆ）で処理し
、この混合物を１５時間還流させた。冷却せる混合物か
ら沈殿物を炉別し、これを冷インプロパツール／エーテ
ルで洗浄してｍｐ２４８〜２５０℃の７タラジノン（７
４Ｆ）を得た。

ｔｒａｎｓ　−５−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニルシー５−ヒドロキシフタリドに代えてｔｒａｎｓ
　−５−（２−（４−りｏ　／１／７　ｘ　ニル）エチ
ニルツー５−ヒト四キシフタリド、ｔｒａｎｓ　−５−
（２−（４−ニトロ７ヱニル）エチニルツー６−ヒトｐ
キシフタリドおよびｔｒａｎｍ　−６−［２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチニルクー３−ヒト田キシツクリ
ドを用いるほかは本質的に上記と同じ手順に従って、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−クロルフェニル）エチ
ニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）＝１　（
２Ｈ）−７タラジノン、 ｔｒａｎｍ−（Ｓ−（２−（４−二トロフエ二ル）エチ
ニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−１（２
Ｈ）−７タラジノン、 ｔｒａｎｓ　−７−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチニル）−２−（５−ジメチルアミノプロピ／Ｉ／）
−１（２Ｈ）−７タラジノン を調製することができる。

例１８ ｔｒａｍｓ　−５−（４−メトキシフェニル）エチニル
−３−ヒドロキシ７タリド（５ｏｒ）をエタ／−Ｎ１７
５Ｗｔに分散させてなる懸濁物を、溶液がもたらされる
まで加熱した。２−ヒドラジノピリジン（１α５ｒ）を
少しずつ加え、次いで反応混合物を２時間還流させた。

冷却せる反応混合物を一過し、沈殿物をエタノールおよ
びエーテルで洗浄してフタラジノンを得た。これをジメ
チルホルムアミドから再晶出させた。収ｊｉ１７．１ｆ
％ｍｐ２１３〜２１４℃。

例１９ ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニル）−２−（２−ピリジル）−１（２Ｈ）−７タラ
ジノン（７ｆ）とピリジン塩酸塩を十分に混合し且つ１
８０℃に２．５時間加熱した。得られた溶液を約１２０
℃に冷却し、次いでＤＭＦ（′５０ｄ）を加え、次いで
水（８０ｍｅ　）を加えた。

この混合物は２０℃に冷却し、濾過し、沈殿物をインプ
ロパツールで洗浄した。固形物をＤＭＦから再晶出させ
てｍｐ２７２℃のフェノール＆７Ｆを得た。

例２０ Ｃ１ｍ　−６−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）
エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン１−オキソ−２
Ｈ−７タラジンー６−イルメチルトリフエニルホスホニ
ウム、！化物（α０４モル）のＤＭＳＯ（１０ｏ＊）溶
液にＤＭＳＯ（５０ｍ）中の４−ジメチルアミノベンズ
アルデヒド（９Ｆ）を加え、室温で一夜かき混ぜた。反
応混合物を水（１ｔ）に加え、かき混ぜ、沈殿物を炉別
して固体を得た。該固体を風乾し、アセトン（２００１
＋１／）中にスラリー化し、濾過し、乾燥してｃｌｇ　
＃よびｔｒａｎｓ−異性体混合物（９，９ｆ　）を得た
。この固体をＤ　Ｍ　Ｆ　（６５ｙｎｌ　）から再晶出
させ、濾過してｍｐ　”ｒ　１２〜３１８℃の純粋なｃ
ｉｍ生成物（４，８ｔ）を得た。

ろ液を濃縮して、ｅｌｍおよびｔｒａｎｓ−異性体混合
物を固体として得た。

例２１ メタノール（１００ｍ１）１５Ｎ−ＨＣＩ　（１０ｓＪ
中の６−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチニ
ル）−１（２Ｈ）−７タラジノン（ｅｌｓ　／１ｒａｎ
ｓ異性体混合物２．６　ｔ　）を５％Ｐｄ／Ｃ（α５ｆ
）上６０　ｐｓｉｇで２０時間水素化させた。この反応
混合物を加熱して生成物を溶解させ、次いで触媒から炉
別した。冷却せるろ液を５濾過してｍｐ２５７〜９℃の
固体飽和生成物２．３１を得た。

例２２ 例１８の手順に従い、ｔｒａｎ＠−５−（２−（４−メ
トキシフェニル）エチニル〕−５−ヒドロキシ７タリド
（１ｓｔ）とフェニルヒドラジン（１０耐）を反応させ
てｍｐ１９８〜１９９℃の２−フェニル−１（２Ｈ）−
７タラジノンヲ得り。

フェニルヒドラジンに代えて２−クロルフェニルヒドラ
ジン、４−ブロムフェニルヒドラジン、４−ニトロフェ
ニルヒドラジンおよび４−メチルフェニルヒドラジンを
用いるほかは本質的に上記と同じ手順に従って、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニル）−２−（２−クロルフェニル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニル）−２−（４−ブロムフェニル）−１（２Ｈ）−
７タラジノン、 ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１（２Ｈ）−
７タラジノンおよび ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ）
−７タラジノン を調製することができる。

例２３ 例１５の手順に従いｔｒａｎａ　−６−（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジ
ノン（１９，８Ｆ　）と２−ジメチルアミノエチル塩化
物塩酸塩（１７，Ｓ　ｔ　）を反応させて、２−（２−
ジメチルアミノエチル）続導体をｍｐ２８５〜２８５℃
の塩＃壌（１６ｆ）として得た。

例２４ メタノール（１０Ｑｄ）／水（１０ｄ）混液中ｔｒａｎ
ｓ　−６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル
）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−１（２Ｈ）
−７タラジノン塩酸塩（５ｆ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０，
５ｆ　）上５０　ｐｓｌｇで水素化した。６時間後、触
媒を７夫し、ア液をエーテル（ｓａｎｄ）で稀釈した。

沈殿物を炉別することにより、飽和生成物４３　ｆｔｒ
：ｍｐ　２５４〜２３６℃の塩酸塩として得た。

例２５ 例８の手順に従い５−ブロム−３−ヒトルキシフタリド
（ｓａｆ）とスチレン（２９Ｆ）からｔｒａｎｓ　−３
−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチニル）７タリド
（ｓ３ｒ）をｉＭ製した。ｍｐ１３９〜１４４℃。次い
で、７タリド（１２，７Ｆ）とＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）ヒドラジン（ａ４Ｆ）を例１７の方法に従
い反応させてｍｐ１３２〜１３３℃の２−ｆｆ換７タラ
ジノン（１１Ｆ）を得た。この塩酸塩は２３５〜２３７
℃の融点を有した。

例２６ インプロパツール（７５ｍ）中のｔｒａｎｓ　−５−ヒ
ドロキシ−５−（２−フェニルエチニル）フタリド（１
２，７Ｆ）を加熱還流させ、２−ヒドロキシエチルヒド
ラジン（＋ｓｒ）を加えた。２時間の還流後、反応混合
物を０℃に冷却し、沈殿物を炉別し、インプロパツール
で洗浄してｍｐ１５４〜１５６℃の２−（２−ヒドロキ
シエチル）誘導体（１１Ｆ）を得だ。

例２７ ｔｒａｎｓ　−３−ヒドロキシ−５−（２−（４−メト
キシフェニル）エチニル〕フタリ）’（１５Ｆ）ヲ還扼
エタノール（ｅ　ｓ−）に溶かし、メチルヒドラジン（
１０ｍ）を緩徐に加えた。得られた懸濁物を６時間還流
させ、次いで冷却し、シ濾過してｍ　ｐ　２２５〜２２
５℃の２−メチル−１（２Ｈ）−７タラジノンを得た。

メトキシ７タラジノン（１ｏｒ）とピリジン塩酸塩（３
５９）を混合し且つ１８０℃に１０時間加熱した。この
混合物を水で稀釈し、濾過し、インプロパツールで洗浄
してｍｐ２８２勺２８４℃の所期フェノール（４，５２
）を得た。

例２８ ５−ブｐムー６−ヒドロキシフタリド（４８，５２）を
ＤＭＳＯ（５５ｄ）およびアセトン（５５ｍｌ　）に溶
かした。この溶液に４−カルボキシスチレン（ｓｓｒ）
、トリエチルアミン（６６ｍｌ　）、トリー〇−トリル
ホスフィン（０，（Ｓ　ｙ　）および酢酸パラジウム（
α５１ｆ）を加え、混合物を１８時間還流させた。冷却
せる反応混合物を水（２ｔ）で稀釈し、２．５ＮＮａＯ
Ｈで塩基性にした。溶剤を回転蒸発器上で除去し、残留
溶液を濾過し、２．５Ｎ−ＭＣＩで酸性化し、沈殿せる
粗！２！７タリドを５戸別した。

粗製フタリド（６ｑ、　４ｔ　）をエタノール（５００
ｍｌ　）に溶かし、そののちヒドラジン（７５ｍ）を加
えた。この反応混合物を６０℃に２時間加熱した。冷却
せる混合物を濾過し、面体としてｍｐ＞６４５℃の７タ
ラジノン（５１Ｌ６Ｆ）を得た。

例２９ ｔｒａｎｓ　−６−（２−（４−カルボキシフェニル）
エチニル）−１（２Ｈ）−７タラジノン（４６ｆ）、塩
化チオニ／’（５１５ｍｊ）およびＤＭＦ　（２ｍｌ　
）を混合し且つ４２℃に緩徐に加熱し、そしてガス発生
がやむまで４２〜４８℃に保持した。この反応混合物を
トルエンで稀釈し、濾過して粗製酸塩化物（５２ｔ）を
得た。該酸塩化物（２５Ｆ）をＴ）（Ｆ（１２５０ｍ）
に洛かし、５−ジメチルアミツブルビルアミド（２ｓ　
０ｓｄ）を滴々加えた□−夜室澗でかき混ぜたのち、沈
殿物を濾過し、エーテル（２ｔ）で洗浄し、次いで乾燥
してアミド（１五ｓｒ）を得た。アミドはその塩酸塩を
経て精製された。ｍｐ２８７℃。

例５０ 例２９の酸塩酸塩（２５Ｆ）を’ｒＨＦ　（１２５０ｔ
）に溶かし、５−ジメチルアミツブロバノール（２５０
ｍ）を滴々加えた。室温で一校かき混ぜたのち、エーテ
ル（２ｔ）を加え、得られた沈殿物を炉別した。この粗
製エステル（１３，６Ｆ）は塩酸塩を経て精製された。

ｍｐ２８８℃。

例５１ 例８、工ｍ（ａｌの手順に従い、３−ヒドロキシ−５−
（２−フェニルエチニル）フタリド（ｓ、７ｒ）とヒド
ラジンＣ６ｆ＞をエタノール（５ｏｉ）中で反応させて
ｍｐ２４！＋〜２４４℃の所期ｔｒａｎｓ−６−（２−
フェニルエテニＡＩ）−１（２Ｈ）−７タラジノン（２
，８Ｐ　）を得た。

以上、本発明の具体例を記述してきたけれども、本発明
の範囲および精神を逸脱することなく多くの修正および
変更のなしうろことは当業者に明らかであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 を式 のフタラジン−１（２Ｈ）−オン〔ここで、Ｘはエチレ
   ンおよびエチニルの群の基にして、１（２Ｈ）−７タラ
   ジノン環の６−位若しくは７−位の水素と置き換えられ
   る基であり、Ｙは水素又はヒドロキシルであり、 Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
   ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ。 および−〇−Ａ（Ａは、−〇と共にエステル又は該エス
   テルのアルカリ金属塩を形成する無機酸である）の群か
   ら選ばれ、 Ｒ２は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘ
   テロアリール、ヒドロキシアルキレン、ポリヒドロキシ
   アルキレン、アミノアルキレン、アルキルアミノアルキ
   レンおよびカルボキシアルキレンの群から選ばれ、 Ｒ３およびＲ４は個々に、水素、アルキル、アミノアル
   キレンおよびアルキルアミノアルキレンのエトキシル又
   は２−ジメチルアミノエチルアミノであり、 また、前記アルキルおよびアルキレンは夫々、炭素原子
   約８個までの１価ないし２価の飽和脂肪族基を意味し、
   アルキルアミノ又はアルキルアミノアルキレンの窒素は
   、アルキル又はアルキレン基と共に複素環を形成し得、
   置換フェニルはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
   ハロゲン、ニトロ又はアミノによって置換され得、そし
   てヘテロアリールは２−ピリジルでありうる〕。 ２　Ｘがエチニルであり、Ｙが水素である、特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ＆　Ｒ，が４−メトキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｘ
   が７タラジノン環の６−位の水素と置き換えられる、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、ｅｉｓ形である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５、ｔｒａｎｓ形である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ６　Ｒ，がヒドロキシルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘ
   が７タラジノン環の６−位の水素と置き換えられる、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７、ｅ１ｍ形である特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ８、ｔｒａｎｓ形である特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 ９、Ｒ１およびＲ，が水素であり、Ｘが７タラジノン環
   の６−位の水素と置き換えられる、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 １α　ａｉｍ形である特許請求の範囲第９項記載の１１
   　ｔｒａｎｓ形である特許請求の範囲第９項記載の化合
   物。 １λ　Ｘが７タラジノン環の７−位の水素と置き換えら
   れる、特許請求の範囲第２項記載の化合物０１３、Ｒ１
   がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である、特許請求の範
   囲第１２項記載の化合物。 １４、ｔｒａｎ＠形である、特許請求の範囲第１６項記
   載の化合物。 １５、Ｘがエチレンであり且つフタラジノン環の６−位
   の水素と置き換えられ、Ｙが水素である、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ＩＡ　Ｒ１およびＲ２が水素である、特許請求の範囲第
   １５項記載の化合物。 １７、Ｒ，がメトキシであり、Ｒ２が水素である、特許
   請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８　Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である、特
   許請求の範囲第１５］ｌＪｌ記載の化合物。 １９　Ｘが７タラジノン環の６−位の水素と置き換えら
   れ、Ｒ１が−０−Ａ（Ａはスルホン酸カリウム塩の残基
   である）である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２０、Ｘが７タラジノン環の６−位の水素と置き換えら
   れ、ＲＩおよびＲ，が水素である、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ２１　Ｘが７タラジノン環の６−位の水素と置き換えら
   れ、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である、特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ２２、Ｒ，がヒドロキシルであり、Ｒ２がジメチルアミ
   ノプロピルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ２５、Ｒ，がヒドロキシルであり、Ｒ２がジメチルアミ
   ノエチルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２ｔＲ１がメトキシであり、Ｒ２がジメチルアミノプロ
   ピルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２５、特許請求の範囲第１項記載の化合物妃製造するに
   当り、Ｃ＾）２．４−ジメチルアミノエチルをトリ酸に
   酸化させ、（ｂ）　該トリ酸にヒドラジンを反応させて
   １−オキソフタラジンジカルボン酸を形成し、（ｅ）　
   工程（ｂ）の生成物をジメチルスルホキシドと共に還流
   させてモノ酸を形成し、（ｄ）　該モノ酸を、塩化チオ
   ニル、ジメチルホルムアミド混合物との反応により酸塩
   化物に転化させ、（ｅ）該酸塩化物にエタノールを反応
   させてエステル化させ、（ｆ）該エステルをアルコール
   に還元させ、（ｇ）該アルコールに酢酸、臭化水素混合
   物を反応させて対応ブロムメチル誘導体を生成し、（ｈ
   ）　該ブロムメチル化合物のホスホニウム塩を形成し、
   そして（１）工程（ｈ）の生成物にアリールアルデヒド
   を反応させてスチリル−１（２Ｈ）−７タラジ／ンを形
   成することよりなる方法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するに当
   り、（ａ）酢酸パラジウム、トリー（０−トリル）ホス
   フィン、トリエチルアミンおよびジメチルスルホキシド
   の存在で６−ヒドロキシ−５−ブロムフタリドとｐ−メ
   トキシスチレンとを反応させて５−［：２−（ｐ−メト
   キシフェニル）エチニルツー３−ヒドロキシフタリドを
   形成し、（ｂ）工程（ａ）の生成物をヒドラジンと共に
   還流させて６−（２−（ｐ−メトキシフェニル）エチニ
   ル〕−１（２Ｈ）−７タラジノンを形成し、そして（ｅ
   ）工程（ｂ）の生成物を無水ピリジン塩酸塩と共に加熱
   り、て６−（２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチニル
   ）−１（２Ｈ）７タラジノンを形成することよりなる方
   法。