JPS60228496A - チヤ−トルシン誘導体及びそれらを含有する抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なチャートルシン誘導体及びそれらを有
効成分とする抗癌剤に関する。

チャートルシンが抗癌活性を有することは既に知られて
おり、例えばキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ−Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ）＃１３７号、１６６６〜１６７２頁（
１９７７）には、Ｐ−３８８、Ｌ−１２１０ロイケミア
及ｔ７Ｂ−１６７ラノーマに対して有効であった旨報告
されている。しかしながら、この効果は癌を腹腔内に移
植し、薬剤を腹腔内に投与する系で得られたものであっ
て、癌接種部位と薬剤投与部位とを変えた場合には、全
く効果が得られなかったことも同時に報告されでいる。

この様な状況からチャートルシンは、今なお開発される
に至っていない。

本発明者達は、チャートルシンの優れた抗癌活性に着目
し、癌接種部位と薬剤投与部位との相違による効果発現
の　゛差異を無くすべく鋭意検討を重ねた結果、癌を腹
腔内に移植し、薬剤を静脈内に投与する系、癌を皮下内
に移植し、薬剤を静脈内に投与する系など癌接種部位と
薬剤投与部位とを変えても優れた抗癌活性を示す新規な
チャートルシン誘導体を見出し、本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ）ニ ルキル基であり；Ｘ２は炭素数１〜３のアルキル基又は
７エ二ル基であり；Ｘ、とＸ２とが同時にアルキル基で
ある場合それらの炭素数の合計は３以下であり；Ｘ２が
フェニル基である場合Ｘ、は水素原子である）であり；
Ｒは炭素数１〜１１のアルキル基であり；Ｙは水素原子
、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
置換されていてもよいベンジル基又は３−インドールメ
チル基であり：Ｚ、は水素原子又は炭素数１〜６のアル
キル基であり；Ｚ２は水素原子又はアシル基であり、Ｒ
，Ｙ及びＺｌのいずれかの組合せ又は全てが同時にアル
キル基である場合それらの炭素数の合計が１１以下であ
る〕で表わされるチャートルシン誘導体及びそれらの塩
並びにそれらを有効成分として含有する抗癌剤に関する
。

前記一般式（Ｉ）中、Ｘ２、Ｒ，Ｙ及びＺ、で表わされ
るアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでも
よく、Ｒ，Ｙ及びＺ、のいずれかの組合せ又は全てが同
時にフルキル基である場合それらの炭素数の合計が１１
以下望ましくは５以下であり、Ｙで表わされる置換され
ていてもよいアルキル基としては、水酸基、メルカプト
基又はメチルチオ基で置換されていてもよい炭素数１〜
ｌＯのフルキル基であり、例えば１−ヒドロキシエチル
、メルカプトメチル、メチルチオエチル、Ｓ−オキソ−
メチルチオエチルなどが挙げられ、Ｙで表わされる置換
されていてもよいベンジル基としては、水酸基で置換さ
れていてもよいベンジル基であり、例えば４−ヒドロキ
シベンジルなどが挙げられる。また、Ｚ２で表わされる
アシル基としては、ホルミル、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい７セチル、カルボベンジルオキシ、ベンゾ
イルなどが挙げられ、この中でハロゲン原子で置換され
ていてもよいアセチルとしては、例えばトリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。更に、
本発明でいうチャートルシン誘導体の塩としては、生理
学的に許容され得る有機塩或は無機塩であり、例えば蟻
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩などが挙げられる。

本発明化合物は例えば次の方法によって製造することが
できる。

（Ａ） （ＩＶ） （Ｂｌ （■）　（■） ２０〜４０℃、２〜４８時間 （Ｘ） （ｘｌ） （Ｃ） 第１工程 （Ｘｌｌ） 上記一般式（Ｉ）〜（Ｘｌ１１）中のＱ、Ｒ，Ｙ、Ｚ、
及びＺ２は前述の通りであり、中性溶媒としては、例え
１ｒクロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
など′力ｆ挙を丁られ、極性中性溶媒としては、例えば
アルコール類、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どが挙げられ、塩基性溶媒としては、例えばピリジンな
どが挙げられ、酸触媒として１よ、例えばＤ−）ルエン
スルホン酸なとのスルホン酸、塩酸などの鉱酸、塩化亜
鉛などのルイス酸などが挙げられ、脱水剤としては、例
えば無水硫酸銅、硫酸ナトリウム、モレキュラシーブな
どが挙げられ、縮合剤としては、例えばジシクロ−・キ
シルカルボジイミドなどのカルボッイミド類などが挙げ
られる。

次に本発明化合物の具体的合成例を記載する。

合成例１　６−Ｏ−（Ｎ−ホルミル−β−アラニル）−
３’　、４’　−Ｏ−インプロピリデン−チャートルシ
ン（化合物Ｎｏ、１）の合成 （１）　＋ヤートルシン１４．Ｏ［？を無水クロロホル
ム３３０ｍＱに溶解させ、そこへ２．２−ジメトキシプ
ロパン１０〇−及びｐ−）ルエンスルホン酸３００ｍｇ
を加えて２５〜３０°Ｃで８時間攪拌下で反応させた。

反応終了後、濾過し、濾液に重曹水を加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去して油状
物を得た。次いで、この油状物をクロロホルム、エタノ
ール及びヘキサンの混合溶媒中で結晶化させて融点１６
８〜１’７０’Ｃの３’　、４’　−０−イソプロピリ
デン−チャートルシン１２．５８を得た。

ＣＮＭＲ；（６−ＯＭＨｚ、Ｓ値、ＣＤＣＱ、中）１．
２０−１．７３（１２Ｈ，ＣＨ３’Ｘ４）、２．８７（
３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）。

３．４３（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．２３（ＩＨ，
ｍ、アノマープロトン）、５．９０（ＩＨ，ｍ、アノマ
ープロトン）、７．２３〜８．４０（５Ｈ，芳香性プロ
トン）、１１．５７（ＩＨ，フェノール性プロトン）〕 （２）前記（１）で得た３’　、４’　−０−イソプロ
ピリデン−チャートルシン１．ＯＯＯｍＨを無水ピリジ
ン７．０ｍθ及び無水酢酸エチル２５．０ｍ１２に溶解
させ、そこへＮ−ホルミル−β−アラニン５２０Ｂ及び
ジシクロへキシルカルボジイミド９１０ｎ＋ｇを加え、
２５℃で２時間攪拌下に反応させた。反応終了後、濾過
して濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマドグラフイーで分離して粘性油状物を得ｔこ
。次いで、前記粘性油状物を少量のクロロホルム及びエ
タノールの混合溶媒に溶解させ、エーテルを注いで生成
した沈殿を濾過して融点１６０〜１６２°Ｃの目的物４
９３ｍｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ９ｇ値、ＣＤＣθ、中）１．２
３−１．８０（１’２Ｈ，ＣＨ，Ｘ４）、２．８０（３
Ｈ，Ｓ、Ａｒ　−ＣＨ−）９．３　、３８　（３Ｈ−８
，０−ＣＨｓ　）、５　、２０　（ｉ　Ｈｌｍ。

７ノマープロトン）；５．８．３（１）（、随、アノマ
ープロトン）。

７．２３〜８．２０（５Ｈ１芳香性プロトン）、８．１
７（Ｉ　Ｈ。

ホルミルプロトン 合成例２　Ｇ−０−（Ｎ−）リフルオロアセチル−β−
アラニル）−３″，４’　−０−イソプロピリデン−チ
ャートルシン（化合物Ｎｏ．　２　）の合成前記合成例
１（１）で得た３’　、４’　−０−インプロピリデン
−チャートルシン１５０ｍｇを無水ピリジン１　、１　
ｍ（！及び無水酢酸エチル４．４ｍρに溶解させ、そこ
へＮ−）リフルオロアセチル−β−アラニン１６４ｍｇ
及びジシクロヘキシルカルボジイミド１３７ｍｇを加え
、３５℃で２時間攪拌下に反応さ・せた。反応終了後、
メタノール０．５−を加え、濾過して濾液を減圧濃縮し
、得られた油状物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー
で分離して粘性油状物を得た。次いで、前記粘性油状物
を少量のクロロホルム及びエタノールの混合溶媒に溶解
させ、エーテルを注いで生成した沈殿を濾過して融点１
５５〜１５９℃の目的物４０ｎ＋ｇを得た。

［ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ，Ｓ値，ＣＤＣρ３中）１．　
２　３〜１．８３（１２Ｈ１ＣＨ３Ｘ　４　）、２　、
８３　（３Ｈ＋Ｓ、Ａｒ−ＣＨ＝　）。

３．４０（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．２０（ＩＨ，
Ｉｆｆ、７ノマープロトン）、５．８３（ＩＨ山アノマ
ープロトン）、７．２７〜８．０３（５Ｈ，芳香性プロ
トン）〕合合成例　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−β−アラニル）−３’　、４’　−０−インプロピ
リデン−チャートルシン（化合物Ｎｏ、３）の合成 前記合成例１（１）で得た３’　、４’　−０−イソプ
ロピリデン−チャートルシン２００＋ｎｇを無水ピリジ
ン１−５ｍ（！及び無水酢酸エチル５．９ｍＱに溶解さ
せ、そこへＮ−カルボベンジルオキシ−β−アラニン１
９４ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１７９ｍ
ｇを加え、２５°Ｃで３時間攪拌下に反応させた。反応
終了後、前記合成例１（２）の場合と同様にして、融点
１３３〜１３７．５°Ｃの目的物１７０ｍｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚＪ値、　ＣＤ　Ｃｆｆ３中）１
．１３〜１．９０（１２ＨｌＣＨｓ　Ｘ　４　）、２　
、８２　（３ＨｌＳ、Ａｒ−ＣＨ５）。

３．３８（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．１３（２Ｈ，
Ｓ、ベンジルプロトン）、５．２０（ＩＨ山アノマープ
ロＦン）、５．８３（ＩＨ山７ノマープロトン）、７．
２０〜８．２０（ＩＯＨ。

芳香性プロトン）〕 合＋１１Ｊ４　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−
６−アミノ−１１−ヘキサノイル）−３’　、４’　−
０−イソプロピリデン−チャートルシン（化合物Ｎｏ、
４）の合成 前記合成例１（１）で得た３’　、４’　−０−インプ
ロピリデン−チャートルシン２００ｍｇを無水ピリジン
１．５ｆｆｌｅ及び無水酢酸エチル５．９ｍ（！に溶解
させ、そこへＮ−カルボベンジルオキシ−６−アミノ−
ｎ−ヘキサン酸４６２ｍｇ及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド３５８闘を加え、３０°Ｃで５０時間攪拌下に
反応させた。反応終了後、前記合成例１（２）の場合と
同様にして、融点１４９．５〜１５２．５℃の目的物１
４５Ｂを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、ｌｊ値、ＣＤＣ（１３中）１
．２７−１．８３（１８Ｈ，ＣＨ３Ｘ４１ＣＨ２Ｘ３）
、２．８５（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．４０（３
Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．０８（２Ｈ，Ｓ。

ベンジルプロトン）、５．１７（ＩＨ，ｍ、７ノマープ
ロトン）。

５．８３（１）１．論、アノマープロトン）、７．２３
〜８．２０（ＩＯＨ，芳香性プロトン）〕 上記合成例１〜４に準じて下記化合物Ｎｏ、５〜１４を
合成した。

化合物Ｎｏ、５　６−Ｏ−（Ｎ−ベンゾイル−β−アラ
ニル）−３’　、４’　−０−インプロピリデン−チャ
ートルシン ｍ、ｐ、１４６−１４９°Ｃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ｇ値、ＣＤＣ０，中）１．２
８−１．８７（１２Ｈ９ＣＨ１Ｘ　４　）、２　、８３
　（３ＨｌＳ　＋Ａｒ−ＣＨ５）。

３．３８（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．１’？（ＩＨ
，ｍ、７ノマープロトン）、５．８３（ＩＨ，ｍ、７ノ
マープロトン）、７．２３〜８．２０（ＩＯＨ，芳香性
プロトン）〕化合物Ｎｏ、６　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−４−アミノ−ｎ−ブチリル）−３″、４
’　−０−イソプロピリデン−チャートルシン 輸、ｐ、　１４６〜１５１℃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ｌ値、ＣＤＣρ、中）１．２
０〜１．８０（１４ＨｙＣＨｓ　Ｘ　４　＋　ＣＨ２Ｘ
　１　）ｌ　２　、８３　（３Ｈ２Ｓ　＊　Ａｒ−ＣＨ
，）、３．４０（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．１３（
２Ｈ，Ｓ。

ベンジルプロトン）、５．１７（ＩＨ，ｍ、７ノマープ
ロトン）。

５．８３（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）、７．１７〜
８．２０（ＩＯＨ，芳香性プロトン）〕 化合物Ｎｏ、　７　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シバリル）−３’　、４’　−０−イソプロピリデン−
チャートルシン ｍ、１．１４８〜１５２℃ （ＮＭＲ；（６０ＭＨｚＪ＞値、ＣＤＣＱ、中）１．０
３−１．８０（１９Ｈ，ＣＨ＊　ｘ６．ＣＨｘｌ）、２
．８７（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．４０（３Ｈ，
Ｓ、０−ＣＨ，）、５．１０〜５．３３（３Ｈ，ベンジ
ルプロトン、７ノマープロトン）、５．８７（１１−］
、ｍ、７ノマープロトン）、７．２０〜８．２０（ＩＯ
Ｈ。

芳香性プロトン）〕 化合物Ｎｏ、８　６−０１Ｎ−カルボベンジルオキシト
リ。

ブトフィル）−３’　、４’　−０−イソプロピリデン
−チャートルシン 輪、ｐ、　１６４〜１６７．５℃ （ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、δ値、　ＣＤ　Ｃｒｂ中）１
．２５−１．９０（１２Ｈ＝ＣＨｓ　Ｘ　４　）−２、
８５（３Ｈ−８，Ａｒ−ＣＨ−）。

３．４２（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ３）、５．１０（２Ｈ，
Ｓ、ベンジルプロトン）＝５．１８（ＩＨ，ＩＩｌ、７
ノマープロトン）、５．８７（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノマープ
ロトン）、６．９３〜８．４３（１６Ｈ。

芳香性プロトン）〕 化合物Ｎｏ、９　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル
−β−、アミノ−〇−ブチリル）−３’　、４’　−０
−イソプロピリデン−チャートルシン 輸、ｐ、１５７．５〜１６４．５℃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、５値、ＣＤＣｌ２．−ＣＤ、
ＣＤ中）１．２７−１．８３（Ｉ　ＳＨ，ＣＨ，Ｘ５）
、２．８５（３Ｈ。

Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．３７（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，
）、５．２７（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）、５．８
２（ＩＨ山ア７マープロトン）、７．２３−８．００（
５Ｈ，芳香性１ａ　）　ン））化合物Ｎｏ、１０　６−
Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−６−７ミノーｎ−ヘ
キサノイル）−３’　、４’　−Ｏ−インプロピリデン
−チャートルシン翰、ｐ、　１９３〜１９７．５°Ｃ （ＮＭＲ；（６０Ｍ８２．６値、ｃＤｃａ、中）１．２
３−１．ｆ３３（１８Ｈ−ＣＨ３Ｘ　４　、ＣＨ：　Ｘ
　３　）＋　２．８３　（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨｚ　）
＋　３．４０（３Ｈ＋Ｓ、０−ＣＨ５）、５．２５　（
Ｉ　Ｈ山７ノマープロトン）、５．８８（ＩＨ山７ノマ
ープロトン）。

７．２０〜７．９７（５Ｈ，芳香性プロトン）〕化合物
Ｎｏ、　１１　６−Ｏ−（Ｎ−７セチルー１２−７ミノ
ラウリル）−３’　、４’　−〇−イソプロピリデンー
チャートルシン ｍ、ｒ＋、１８２−１８７．５℃ ［ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、５値、　ＣＤ　Ｃｆｆ３中）
１．１３〜１．８３（３０Ｈ，ＣＨ，ｘ４．ＣＨ，ｘ９
）、１．９３（３Ｈ，Ｓ、Ｎ−Ａｃ）ｔ２．８７（３Ｈ
，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ−）、３．４０（３Ｈ，Ｓ。

０−ＣＨ３）、５．２３（１８９ｍ、アノマープロトン
）、５．８３（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）、７．２
３〜８．０７（５Ｈ，芳香性プロトン）〕 化合物Ｎｏ、１２　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチ
ル−８−７ミノー〇−オクタノイル）−３’　、４’　
−Ｏ−イソプロピリデン−チャートルシン輸、ｐ、１６
７〜１７３．５℃ （ＮＭＲ；（６０ＭＨ７，，６イ直、ｃｏｃｃ、中）１
．２２−１．８０（２２ＨｒＣＨｓ　Ｘ　４１ｃＨ２Ｘ
　５　）−２，８５（３ＨｌＳ　、Ａｒ−ＣＨ５）−３
、４０（３Ｈ９Ｓ−０−ＣＨ３）−５、２２（Ｉ　Ｈｙ
ｍ＋７ノマープロトン）、５．８３（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノ
マープロトン）。

７．２３〜８．１７（５Ｈ，芳香性プロトン）〕化合物
Ｎｏ、１３　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−β
−アミノ−イソブチリル）−３’　、４’　−０−イン
プロピリデン−チャートルシン 翰、ｐ、１４７．５〜１５３．０℃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、５値、ＣＤＣ４，中）１．２
３〜１．７８（Ｉ　ＳＨ，ＣＨ，Ｘ５）、２．８３（３
Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ＝　）。

３．３７（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．１７（ＩＨ，
卸、７ノマープロトン）、５．８０（ＩＨｌｌｌｌ、ア
ノマープロトン）、７．２３〜７．９８（５Ｈ，芳香性
プロトン）〕化合物Ｎｏ、１４　６−Ｏ−（Ｎ−メチル
−Ｎ−）リフルオロアセチル−グリシル）−３’、４″
・０−インプロピリデン−チャートルシン 輸、ｐ、　１７４〜１８０℃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、Ｉｊ値、　ＣＤ　Ｃｆｆ、中
）１．２３−１．８２（１２Ｈ，ＣＨ，Ｘ４）、２．８
５（３Ｈ９Ｓ、Ａｒ−ＣＨｚ　）−３，３７（３Ｈ，Ｓ
、０−ＣＨ，）、３．４３（３Ｈ，Ｓ、Ｎ−Ｃｌ−１，
）。

５、１８（Ｉ　Ｈ＝ｍ−７ノマープロトン）、５．８３
（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）、７．２３〜８．１７
（５Ｈ，芳香性プロトン）〕 合成例５　６−０−（β−アラニル）−３’　、４’　
−０−イソプロピリデン−チャートルシン塩酸塩（化合
物Ｎｏ、１５）の合成 前記合成例３と同様の方法で得た６−Ｏ−（Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−β−アラニル）−３’　、４’　−０
−イソプロピリデンーチＡ−−）ルシン（化合物Ｎｏ、
３　）１８８ｍｇをテシラヒドロ７ラン４．２１及び０
．１Ｎ−塩酸水溶液２．３社中に溶解し、５％パラジウ
ム−炭素９４闘を加え、水素気流中で１時間攪拌した。

攪拌後、水２０−を加え、セライトで濾過した。濾過を
クロロホルム及びエーテルで洗浄したのち、濾液を凍結
乾燥して融点１６２〜１６７℃の黄色の目的物１５９Ｉ
Ｉ１ｇを得た。

合成例６　６−Ｏ−（６−７ミノーｎ−へキサメイル）
−３’　、４’　−０−インプロピリデン−チャートル
シン酢酸塩（化合物Ｎｏ、１６）の合成前記合成例４の
方法で得た６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−６−
アミノ−ｎ−ヘキサノイル）−３’　、４’　−０−イ
ンプロピリデン−チャートルシン（化合物Ｎｏ４）を用
いて、０．１Ｎ−塩酸水溶液を２％酢酸水溶液に代え、
前記合成例５の方法に準じて、融点１５２．５〜１５９
℃の黄色の目的物を得た。

合成例７　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−β−
アラニル）−３’　、４’　−０−プロピリデン−チャ
ートルシン（化合物Ｎｏ、１７）の合成 （１）　チャートルシン１．０ｇを無水クロロホルム３
０ｍ１２に溶解させ、そこへ１．１−：）メトキシプロ
ノ（ン５．１ｍＱ及１／ｐ−）ルエンスルホン酸３０ｍ
ｇを加えて２５〜３０℃で２０時間攪拌下で反応させた
。反応終了後、前記合成例１（１）の場合と同様にして
、融点１９７〜２０６℃の３’　、４’　−０−プロピ
リデン−チャートルシン９４１イｇを得た。

［ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、δ値、ＣＤＣＱ３中）１．０
３〜１．７０（１１Ｈ９ＣＨｚ　Ｘ３　、ＣＨ２Ｘ１）
、２．８３（３Ｈ９Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．４３（３
Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．１０（Ｉ　Ｈ山Ｊ＝６Ｈｚ
、−０−ＣＨ−０−）、５．２８（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノマ
ープロトン）、５．８７（ＩＨ山アノマープロトン）。

７．２３〜８．３０（５Ｈ，芳香性プロトン）、１１．
６０（ＩＨ，Ｓｅフェノール性プロトン）〕（２）前記
合成例７（１）で得た３’　、４’　−０−プロピリデ
ン−チャートルシンを用いて、無水クロロホルムを追加
使用して前記合成例２の方法に準じて、融点１４５〜１
５３．５℃の目的物を得た。

ＣＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ｊ値、　ＣＤ　ＣＱ、中）１
．００−１．７３（１１Ｈ９ＣＨ３Ｘ　３　、ＣＨ２Ｘ
　１　）、２　、８７　（３Ｈ−８，Ａｒ−ＣＨ，）、
３．３８（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．０７（ＩＨ，
ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ、−〇−ＣＨ−０−）、５．２３（Ｉ　Ｈ，
ｎ＋、アノマ−プロトン）＝５．８２（Ｉ　Ｈ−ｍ、７
ノマープロトン）。

７．２０〜７．９３（５Ｈ，芳香性プロトン）〕合合成
例　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−β−アラニ
ル）−３″、４’−０−ベンジリデン−チャートルシン
（化合物Ｎｏ、１８）の合成 （１）　チャートルシン１．０ｇを無水クロロホルム５
０ａＱに溶解させ、そこへペンズアルデヒ１′ツメチル
アセタール７．０−及びＤ−）ルエンスルホン酸３０Ｉ
ＩＩｇを加えて２５〜３０℃で２０時間攪拌下で反応さ
せすこ。反応終了後、前記合成例１（１）の場合と同様
にして、融点２０５〜２１４°Ｃの３’　、４’　−０
−ベンジリデン−チャーシルシン５５１呵を得た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、Ｓ値、　ＣＤ　ＣＱ　ｚ中）
、１．０３−１．６７（６Ｈ＝ＣＨ−Ｘ２）−２，７８
（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ−）。

３．４２（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．３３（ＩＨ，
輪、７ノマープロトン）、５．８３（ＩＨ，輸げツマ−
プロトン）、５．９８（ＩＨＸＩ／２．Ｓ、−０−δＨ
−０→、５．３７（ＩＨＸＩ／２゜ｓ、−ｏ−とＨ−０
−）、７．２０〜８，２９（１０Ｈ，芳香性プロトン）
、１１．５７（ＩＨ，フェノール性プロトン）、ベンジ
リデンに関するジアステレオ混合物〕（２）前記合成例
８（１）で得た３’、４−０−ベンジリデン−チャート
ルシン２００ｍｇを無水ピリジン２．８ｄ、無水クロロ
ホルム２．８１及び無水酢酸エチル２．８ｎ＋Ｉ２に溶
解させ、そこへＮ−）リフルオロアセチル−β−アラニ
ン１２７ｗ＋ｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１
９８ｍｇを加え、３０℃で２時間攪拌下に反応させた。

反応終了後、前記合成例２の場合と同様にして、融点１
５８〜１６３℃の目的物２０６鵜を得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、δ値、ＣＤＣＱ、、中）１．
１０（３ＨＸｉ／２＝ｄ、Ｊ＝７）（ｚ−ＣＨｓ　）、
１．３２（３ＨＸ１／２゜ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ−ＣＨ
ｉ）−１、５０（３ＨＩｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ＋ＣＨ＊
）−２，８８（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．４０（
３Ｈ，Ｓ−０−ＣＨ，）、５．２８（ＩＨ，＋１１，７
ノマープロトン）、５．８７（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノマーブ
ロト７）、５．９８（ＩＨＸＩ／２．Ｓ、−０−ＣＨ−
０→、６．３５（ＩＨｘｌ／２．ｓ、−０−と）１−０
→。

７．２３〜７．９３（１０Ｈ，芳香性プロトン）、ベン
ジリデンに関するジアステレオ混合物。〕 合合成例　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−６−
アミノ−ｎ−ヘキサノイル）−３’　、４’　−０−ベ
ンジリデン−チャートルシン（化合物Ｎｏ、１９）の合
成 前記合成例８（１）で得た３″、４’−０−ペンジリデ
ンーチャートルシン１５０■を無水ピリジン２．１ｍ（
！、無水クロロホルム２，１ｍＯ及び無水酢酸エチル２
　、１　ｍ（ｌ　ニ溶１Ｎ−’ａ　セ、そこへＮ−）リ
フルオロアセチル−６−アミノ−ｎ−ヘキサン酸１１７
ｍｇ及びジシクロへキシルカルボッイミド１４９■を加
え、３０°Ｃで４時間攪拌下に反応させた。反応終了後
、前記合成例２の場合と同様にして、融点１４３〜１４
９°Ｃの目的物１７０ｍｇを得た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、δ値、ＣＤＣＱ：ｌ中）１．
１３〜１．８３（１２Ｈ，Ｃ１（、Ｘ２．ＣＨ２Ｘ３）
、２．８２（３Ｈ。

Ｓ、Ａｒ−ＣＨ：＋　）、３．３８（３Ｈ，Ｓ、０−Ｃ
Ｈ５）、’５．３（！（ＩＨ，ｍ、アノマープロトン）
、５．８８（Ｉ　８９ｍ、アノマープロトン）、５．９
７（Ｉ　ＨＸＩ／２．Ｓ、−０−ＣＨ−０−）。

６．３３（ＩＨＸ１／２．Ｓ、−０−ＣＨ−０−）、７
．１６へ７．９７（１０Ｈ，芳を性プロトン）、ベンジ
リデンに関するジアステレオ混合物。〕 合成例１０　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−６
−アミノ−ｎ−ヘキサノイル）−３’　、４’　−０−
（３−アセチルエチリデン）−チャートルシン（化合物
Ｎｏ、２０）の合成 （１）チャートルシン３００ＩＩ１ｇを無水クロロホル
ム１４ｍＱに溶解させ、そこへ１，１−ジメトキシ−３
−ブタノン２．７ｔｎ（ｌ及びｐ−）ルエンスルホン酸
２０ｍｇを加えて、２５〜３０°Ｃで２４時間攪拌下で
反応させた。反応終了後、前記合成例１（１）の場合と
同様にして、融点１９２．５〜２０２°Ｃの３’　、４
’　−０−（３−７セチルエチリデン）−チャートルシ
ン１７５ｍｇを得た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、δ値、ＣＤＣ０１中）１．１
７〜１．７３（６Ｈ，ＣＨ，Ｘ２）、２．２８（３Ｈ，
Ｓ、Ｃ０ＣＨ５）。

２．７７（３Ｈ９Ｓ、Ａｒ−ＣＨ５）、３．４５（３Ｈ
９Ｓ、０−ＣＨ５）、５．２０〜５．９３（３Ｈ，ｍ、
アノマープロトン×２、−０−ＣＨ−０−）７．２０〜
８゜２７（５Ｈ，芳香性プロトン）、１１．５４（ＩＨ
，フェノール性プロトン）〕（２）前記合成例１０°（
１）で得た３’　、４’　−０−（３−７セチルエチリ
デン）−チャートルシンを用いて、前記合成例９に準し
て、融点１３８．５〜１４６℃の目的物を得た。

［ＮＭＲ；（６０ＭＨ２，Ｓ値、ＣＤＣＱ３中）１．１
６〜１．８７（１２Ｈ，ＣＨ，Ｘ２．ＣＨ２Ｘ３）、２
．３０（３Ｈ。

Ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．７７（３Ｈ１Ｓ、Ａｒ−ＣＨ：
１）、３．３５（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，）、５．２７（
ＩＨ，川、７ノマープロトン）。

５．５２（ＩＨ９ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−０−ＣＨ−０−）
、５．８２（１Ｈ，ｍ、７ノマープロトン）、７．１３
〜８．１６（５Ｈ，芳香性プロトン）〕 合成例１１．　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−
β−アミノ−「ドブチリル）−３’　、４’　−０−イ
ソブチリデン−チャートルシン（化合物Ｎｏ、２１）の
合成 （１）　チャートルシン５００ｍｇを無水クロロホルム
２０ｍＱに溶解させ、そこへ無水メチルエチルケトン３
０ｍρ、無水硫酸銅８００ｍｇ及びｒ＋−）ルエンスル
ホン酸５０輸８を加えて２５〜３０°Ｃで４８時間攪拌
下で反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを追加使用して前記合成例１（１）の場合
と同様にして、融点２０３〜２０８°Ｃの３’　、４’
　−０−イソブチリデン−チャトルシン１２５ｍｇを得
た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、１１値、ＣＤＣＱ、−ＣＤ、
５ＯＣＤ。

中）１．００〜１．７３（１４Ｈ，３Ｈｘ４．ＣＨ２ｘ
ｉ）。

２．８５（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ＊　）、３．３３（３
Ｈ９Ｓ、０−ＣＨコ）、５．２５（ＩＨ，輸、７ノマー
プロトン）、５．７３（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）
、７．２７〜８．２７（５Ｈ，芳香性プロトン）、１１
．６７（ＩＨｌフェノール性プロトン）〕（２）前記合
成例ＩＨＩ）で得た３’　、４’　−０−インブチリデ
ン−チャートルシンを用いて、前記合成例９に準して、
融点１４８〜１５５℃の目的物を得た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ｔＮｍ、ｃＤｃｉｌ！３−Ｃ
Ｄ、ＯＤ中）１．１７−１．８３（１７Ｈ，ＣＨ，ｘ５
．ＣＨ２ｘｉ）。

２．８８（３１−１，８，Ａｒ−ＣＨ−）、３．４０（
３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ＝　）、５．２３（ＩＨ，ｎ＋、ア
ノマープロトン）、５．８３（ＩＨＢｎ、７ノマープロ
トン）！７．２７−８．１７（５Ｈ，芳香性プロトン）
〕 合成例１２　６−Ｏ−（Ｎ−）リフルオロアセチル−β
−７ラニル）−３’　、４’　−０−シクロヘキシリデ
ン−チャートルシン（化合物Ｎｏ、２２）の合成（１）
　ｆ−ヤートルシン５００ｍｇを無水クロロホルム２３
ｍｆｆに溶解させ、そこへ１，１−ジメトキシシキロヘ
キサン３．３１及びｐ−）ルエンスルホン酸５０ｍｇを
加えて２５〜３０℃で４時間攪拌下で反応させた。反応
終了後、前記合成例１（１）の場合と同様にして、融点
２４３．５〜２５３．５℃の３’　、４’　−０−シク
ロヘキシリデン−チャートルシン４６０ｍｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、Ｉｊ値、ＣＤＣＪ！、中）１
．１７−１、　、９０（１６Ｈ，３ＨＸ２．ＣＨ２Ｘ　
５　）、２．８３　（３Ｈ９Ｓ、Ａｒ−ＣＨ３）、３．
３８（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）、５．２１（１Ｈ，ｍ、
アノマープロトン）、５．８３（１１−１９ｍ、アノマ
ープロトン）、７．２７〜８．２７（５Ｈ，芳香性プロ
トン）。

１１．７３（Ｉ　Ｈ，フェノール性プロトン）〕（２）
前記合成例１２（１）で得た３’　、４’　−０−シク
ロヘキシリデン−チャートルシンを用いて、前記合成例
２に準じて、融点１５１．５〜１５６°Ｃの目的物を得
た。

（ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、５値、　ＣＤ　Ｃ（１：ｌ中
）１．２０−１．８３（１６Ｈ，ＣＨ，Ｘ２．ＣＨ，Ｘ
５）、２．８５（３Ｈ。

５ＩＡｒ−ＣＨｓ　）、３．３７（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ
，）、５．２２（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノマープロトン）、５
．８２（ＩＨ，ｍ１７ノマープロトン）、７．２０〜８
．０３（５Ｈ，芳香性プロトン）〕上記合合成例〜１２
に準して下記化合物Ｎｏ、２３を合成した。

化合物Ｎｏ、　２３　６−（）（Ｎ−ホルミル−β−ア
ラニル）−３’　、４’　−０−ベンジリデン−チャー
トルシン 輸、ｐ、　１６２〜１６９．５℃ ＣＮＭＲ：（６０ＭＨｚ４値、ＣＤＣρ、−ＣＤ３ＯＤ
中）１．０５（３Ｈｘｌ／２．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３
）、ｉ、、３０（３ＨＸ１／２．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ
３）、１．５０（３１−１，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨ３Ｉ
）、２．９２（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ５）。

３．４３（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨｌ）、５．４２（ＩＨ山
７／ｖ−プロトン）、５．９７（ＩＨ山７／ｖ−プｔ＋
　）　ン）、６．０２（１、Ｈｘｌ、／２．Ｓ、−０−
ＣＨ−０−）、６．４０（ＩＨｘｌ／２゜Ｓ、−０−Ｃ
Ｈ−０−）、７．２７−７．９３（１，ＯＨ，芳香性プ
ロトン）、８．２０（ＩＨ，Ｓ、ホルミルプロトン）、
ベンジリデンに関するジアステレオ混合物〕 合成例１３　６−Ｏ−（Ｎ−アセチル−β−アラニル）
−３’。

４′−０−イソプロピリデン−チャートルシン（化合物
Ｎｏ、２４）の合成 （１）前記合成例１（１）で得た３’　、４’　−０−
インプロピリデン−チャートルシン５００ｍ＋？を無水
ツメチルホルムアミド１８．４＋ｎρ１こ溝角イさせ、
そこへイミダゾール４００ｍｇ及びｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−
ブチルツメチルクロロシラン４４４＋ｎ＋？を加え、０
℃で６時間攪拌下に反応させた。反応終了後、生成物を
重曹水中に投入し、クロロホルムで抽出、抽出層を乾燥
、溶媒を減圧留去して油状物を得た。この油状物をリン
酸へキサメチルトリアミド１０ｍρに溶解させ、そこへ
７ノ化カリウム８５ｍＢ及び炭酸水素カリウム１４７斡
を加えて攪拌下２５℃で３０分間反応させた。

反応終了後、生成物を重曹水中に投入し、クロロホルム
で抽出、抽出層を乾燥させ、溶媒を減圧留去して油状物
を得た。次いで、得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離して結晶を得、この結晶をエタ
ノール、クロロホルム及びヘキサンの混合溶媒中で再結
晶させ、融点１３０〜１３５℃の３’　、４’　−０−
イソプロピリデン−２”　−０−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）−チャートルシン５２０ｍｇを得た。

ＣＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、δ値、　ＣＤ　Ｃｆｆ、中）
−０，４３（３Ｈ。

Ｓ、５ｉ−ＣＨ，）Ｉ−０，２２（３Ｈ，Ｓ、５ｉ−Ｃ
Ｈ３）、０．４７（９Ｈ＋Ｓ、５ｉ−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ
９）＋１．１７−１．７７（１２Ｈ９ＣＨ−Ｘ４）、２
．９０（３Ｈ１Ｓ、Ａｒ−ＣＨ５）−３，４０（３Ｈ，
Ｓ、０−ＣＨ，）＋５．５０（２Ｈ＋ｍｙアノマープロ
トンＸ２）、７．２３〜８．４０（５Ｈ，芳香性プロト
ン）、１１．６６（ＩＨ，フェノール性プロトン）〕（
２）前記合成例１３（１）で得た３″、４’　−０−イ
ソプロピリデン−２″−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−チャートルシン４７４ｍＨを無水ピリジン３−
及び無水酢酸エチル１２ｍ（！に溶解させ、そこへＮ−
７セチルーβ−アラニン３６８■及びジシクロへキシル
カルボジイミド６２０ｍＢを加えて、２５℃で２０時間
攪拌下に反応させた。反応終了後、濾過して濾液を減圧
濃縮し、油状物を得た。

、この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した後、テトラヒドロ７ラン１２ｎ＋１！及び３−
Ｎ塩酸６−に溶解させ、２５℃で１５時間反応させた。

反応終了後、生成物を重曹水で中和し、クロロホルムで
抽出、抽出層を乾燥して溶媒を減圧留去して、黄色粉末
を得た。

次いで、この粉末をエーテルで洗浄し、無水クロロホル
ム３０ｍ１２に溶解させ、そこへ２，２−ジメトキシプ
ロパン３．７ｍＱ及びｐ−）ルエンスルホン酸１０ｍｇ
を加え、２５℃で１５時間攪拌下に反応させた。反応終
了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを追加使用
して前記合成例１（１）の場合と同様にして、融点１５
３〜１５６．５℃の目的物３５５ｍｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、ｊ値、ＣＤＣＱ、中）１．１
６〜１．８３（１２Ｈ９ＣＨ３Ｘ４）、２．０３．（３
Ｈ９Ｓ、Ｎ−Ａｃ）。

２．８５（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ＝　）、３．３７（３
Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ５）＝５．１３（ＩＨｌｍ、アノマー
プロトン）、５．８０（ＩＨ，…、７ノマープロトン）
、７．２９〜８．２０（５Ｈ，芳香性プロトン）〕 合成例１４　６−Ｏ−（Ｎ−カルボペンシルオキシトリ
プトフィル）−３’　、４’　−０−シクロヘキシリデ
ン−チャートルシン（化合物Ｎ　ｏ、　２５　）ｆ）　
合成 （１）前記合成例１（１）で得た３′、４″−０−イソ
プロピリデン−チャートルシン５００ｍｇを無水ジメチ
ルホルムアミド１８．４ｍｌ！に溶解させ、そこへイミ
ダゾール８００ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン８８８■を加え、５５〜６０℃で４８時間攪拌
下に反応させた。

反応終了後、生成物を重曹水中に投入し、クロロホルム
で抽出、抽出層を乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得
た。この油状物をリン酸へキサメチルトリアミド１５−
に溶解させ、そこへ７フ化カリウム８５ＩＩＩｇ及び炭
酸水素カリウム１４’？＋ｇを加えて攪拌下２５℃で１
時間反応させた。反応終了後、生成物を重曹水中に投入
し、クロロホルムで抽出、抽出層を乾燥させ、溶媒を減
圧留去して油状物を得た。次いで、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、融点１
１９．５〜１２５．０℃の３’　＋４’−０−インプロ
ピリデン−２″。

４″′−Ｏ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チ
ャートルシン６０８輸ｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、５値、ＣＤＣ４）、中）−０
，３８（３Ｈ。

Ｓ、２”−０−８ｉ−ＣＨ２）−０，１８（３Ｈ，ＳＩ
２”　−０−８１−ＣＨ３）−０，０５（６Ｈ−８，４
”　−０−８１−ＣＨ＊ｘ　２　）。

０、４８　（９ＨＩＳＩ　２″−０−８１−ｔｅｒｔ−
Ｃ４Ｈｓ　）ｔ　Ｏ，８Ｂ　（９ＨＩＳ、４”　−０−
８ｉ−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）１１．１０−１．８０（１
２Ｈ，ＣＨ−Ｘ４）、２．２８（３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ
，）。

３　、３３　（３ＨｌＳ　、０−ｅＨ＊　Ｌ　５　、４
３　（２Ｈｅｍ＋７　／　Ｗ−プロトン×２）、７．３
０〜８．３ｏ（５Ｈ１芳香性プａ）ン）、１１．６３（
ＩＨ，フェノール性プロトン））（２）前記合成例１４
（，１）で得た３’　、４’　、−０−イソプロピリデ
ン−２″、４”−０−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）−チャートルシン５７２輸ｇを無水ピリジン３．
２−及び無水酢酸エチル１２．６１に溶解させ、そこへ
Ｎ−カルボベンジルオキシトリブト７アン６ へキシルカルボジイミド５２０ｍｇを加え、２５℃で２
０時間攪拌下に反応させた。反応終了後、濾過して濾液
を減圧濃縮し、油状物を得た。

この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した後、テトラヒドロ７ラン１２ｍ１２及び３−Ｎ塩
酸６−に溶解させ、２５°Ｃで２４時間攪拌下に反応さ
せた。反応終了後、生成物を重曹水で中和し、クロロホ
ルムで抽出、抽出層を乾燥して溶媒を減圧留去して、黄
色粉末５５０−ｇを得た。

次いで、この粉末１５０ｍｇをエーテルで洗浄し、無水
クロロホルム２．５−に溶解させ、そこへ１．１−ジメ
トキシシクロヘキサン０．９５輪０及びｐ−）ルエンス
ルホン酸３ｍｇを加え、２５℃で６時間攪拌下に反応さ
せた。反応終了後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー
を追加使用して前記合成例１（１）の場合と同様にして
、融点１５８〜１６５℃の目的物７０ＩＩＩｇを得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ，ｌ値，ＣＤＣＱ３中）１．１
６〜１、９７（１　６Ｈ．ＣＨ，ｘ２．ＣＨ２ｘ５）、
２．８２（３Ｈ。

Ｓ＋Ａｒ−ＣＨ３　）、３．３７（３Ｈ，Ｓ−０−ＣＨ
３　）、５．１０（２Ｈ．Ｓ，ベンジルプロトン）、５
．２０（ＩＨ，Ｉｌｌ．７ノマープロトン）１５．９０
（ＩＨ−ｍ＋７ノマープロトン）、７．００〜７、９７
（１５Ｈ，芳香性プロトン）〕合合成例　５　６−０−
（Ｎ−）リクロロアセチルーβ−７ラニル）−３’　、
４’　−０−イソプロピリデン−チャートルシン（化合
物Ｎｏ．２６）の合成、＃う。＊＠１　４（１）ｈＮ＊
ｎカよ、え。’　、４’　−０−　’イソプロピリデン
ー２”、４”−０−ノ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル＞ｌ
Ｊｚｂ）−や＋　）７Ｌ−＞＞１７。、８□オ、ｌＪＥ
７＞０．９ｍ＆　”及び無水酢酸エチル３．７１に溶解
させ、そこへＮ−）リクロロアセチルーβーアラニン２
２０ｗ＋ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド１９３
＋ｓｇを加え、２５℃で１９時間攪攪拌　１下に反応さ
せた。反応終了後、濾過して濾液を減圧濃縮し、油状物
を得た。

この油状物を前記合成例１　４（２）の方法に準じて酸
処理し、黄色粉末を得た。

この黄色粉末を、前記合成例１（１）に準じて、融点１
５９〜１６３．５℃の目的物を得た。

（ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ，ｌ値，ＣＤＣ２．中）１．２
３−１、７７（１　２Ｈ＝ＣＨ−　Ｘ４）−２．８７（
３Ｈ，Ｓ−Ａｒ−ＣＨ，）、３，３　？（３ＨＩＳ．Ｏ
−ＣＨ）　）１５．１　７（Ｉ　Ｈ１ｍ？７ノマープセ
トン）、５．８０（ＩＨ．輪，７ノマープロトン）。

７、２７〜８．２０（５８．芳香性プロトン）〕上記合
合成例４及び１５並びに１〜１３に準して下記化金物Ｎ
ｏ、２７〜３０を合成した。

化合物Ｎｏ、２７　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シグリシル）−３’　、４’　−０−インプロピリデン
−チャートルシン …、ｐ、１４９．５〜１５２°Ｃ （ＮＭＲ；（６０ＭＨ２，ｅ値、　ＣＤ　ＣＯ３中）１
．２３〜１．９０（１２Ｈ，ＣＨ３Ｒ４）、２．８５（
３Ｈ，Ｓ、Ａｒ−ＣＨ３）、３．３８（３Ｈ，Ｓ、０−
ＣＨ，）、５．１７（２Ｈ，Ｓ。

ベンジルプロトン）、５．２３（Ｉ　Ｈ＋ｍ、アノマー
プロトン）。

５．８７（Ｉ　Ｈ，ｍ、７ノマープロトン）、７．２３
〜８．２０（１０Ｈ９芳香性プロトン）〕 化合物Ｎｏ、　２８　６−Ｏ−（Ｎ−ベンゾイルグリシ
ル）−３’。

４’−０−インプロピリデン−チャートルシン ｍ、ｐ、１６０．５−１６４°Ｃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ｉ！ｌ値、ＣＤＣρ、中）１
．２３−１．８０（１２Ｈ，ＣＨ＝　ｘ４）ｔ２．８３
（３Ｈ１Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．３８（３Ｈ，Ｓ、０
−ＣＩ−１，）、５．１８（ＩＨ，ｍｓアノマープロト
ン）＝５．８５（Ｉ　Ｈ，＋１１，７ノマープロトン）
。

７．１７〜８．２０（ＩＯＨ，芳香性プロトン）〕化合
物Ｎｏ、２９　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキシメ
チオニル）−３’　、４’　−０−イソプロピリデン−
チャートルシン ｍ、ｐ、　１４０〜１４４℃ ［ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、５値、ＣＤＣＱ、中）１．２
０−１．８０（１４Ｈ，ＣＨｊｘ４．ＣＨ２ｘｉ）、２
．１７（３Ｈ。

Ｓ、５−ＣＨｉ　）、２．８７（３Ｈ−８，Ａｒ−ＣＨ
５）、３．４２（３Ｈ９Ｓ＋０−ＣＨｉ　）、５．２０
（３Ｈ−ｍｌベンジルプロトン＋７ノマープロトン）、
５．８５（Ｉ　Ｈ１ｎ＋、７ノマープロトン）、７．２
０〜８．２０（ＩＯＨ，芳香性プロトン）〕化合物Ｎｏ
、　３０　６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキシフェニ
ルアラニン）−３’　、４’　−０−イソプロヒリデン
ーチャートルシン 輸、ｐ、　１６４〜１６６℃ （ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ４値、ＣＤＣｆｆ、中）１．２
３〜１．８３（１２Ｈ，ＣＨ＝　Ｒ４）、２．８５（３
Ｈ１Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．３５（３Ｈ，Ｓ、０−Ｃ
Ｈ，）、５．０５（２Ｈ，Ｓ。

ペンシルプロトン）、５．１３（ＩＨ，亀、７ノマープ
ロＦン）。

５．８３（ＩＨ，ｍ、７ノマープロトン）、７．１３〜
８．２０　。

（１５Ｈ，芳香性プロジン）〕 化合物Ｎｏ、３１　６−０（Ｎ−カルボヘンシルオキシ
−８−オキソ−メチオニル）−３’　、４’　−０−イ
ソプロピリデン−チャーシルシン 輸、ｐ、　１５３〜１６１℃ （ＮＭＲ；（６０ＭＨｚ、８値、ＣＤ０ｆｆ、−ＣＤ、
ＣＤ中）１．２０〜１．８５（１４Ｈ，ＣＨ，Ｒ４，Ｃ
Ｈ２Ｘ１）。

２．７０（３Ｈ１Ｓ−８−ＣＨ−）−２，８８（３Ｈ９
Ｓ、Ａｒ−ＣＨ，）、３．４０（３Ｈ，Ｓ、０−ＣＨ，
）、５．２２（２Ｈ，Ｓ。

ベンジルプロトン）、５．３３（Ｉ　Ｈ，Ｒ１，７ノマ
ープロトン）。

５．８５（ＩＨ，輪、７ノマープロトン）、７．２０〜
８．２０（１０Ｈ１芳香性プロトン）〕 本発明化合物は、後記試験例にみる通り、各種癌に対し
て優れた効果を示す。

以下に本発明化合物の抗癌活性、急性毒性、投与量及び
投与方法について記載する。

（１）抗癌活性 試験例Ｉ ＢＤＦ、マウスにｐ−３８８白血病細胞をｌＸｌ０’ケ
／マウスの割合で履腔内移植し、移植後供試薬剤を１日
目、５日目及び９日目の３回に亘って静脈内へ投与した
。４０Ｂ間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数を１００として各処理区の
延命率（％）をめ、その結果を第１表に示す。なお、薬
剤は供試化合物（Ｎｏ、　１５及び１６）に生理食塩水
を添加して溶液としたもの、供試化合物（Ｎｏ、　１０
．１７．１８．１９及び２０）に少量の分散懸濁剤（例
えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）を添加
して生理食塩水の懸濁液としたもの並びに供試化合物（
上記以外のもの）に少量の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅ
ｅｒｒ　８０　）を添加して生理食塩水の懸濁液或は溶
液としたものである。

第　１　表 試験例２ Ｂ　Ｄ　Ｆ、マウスにＢ−１６７う７−マ細胞を５Ｘ１
０Ｓケ／マウスの割合で是認内に移植し、移植後Ｎｏ、
１の薬剤１、０　ＯＢ／　Ｋ　ＦＴ及びＮＯ，３（７）
薬剤５０　ｍＨ／　Ｋ　ｇを各々１日目、５日目及び９
日目の３回に亘って静脈内へ投与した。１６日後、生理
食塩水を投与した対照群のマウスのＢ−１６７う７−マ
細胞の重量と、各処理区のＢ−１６７う７−マ細胞の重
量を比較して、細胞増殖の抑制率（％）をめた結果、各
々５１％及び６２％であった。なお、薬剤は供試化合物
に少量の界面活性剤（例えばＴｕ＋ｅｅｎ−８０）を添
加した生理食塩水の懸濁液或いは溶液である。

（２）急性毒性 静脈内投与による急性毒性値は、化合物Ｎｏ、１１．１
７及び２０は１８０　ｍｇ７　Ｋｇ以上、化合物Ｎｏ、
２は１５０ｍｇ／Ｋｇ以上、化合物Ｎｏ、１及１／２９
は１２０ｍｇ／Ｋｓ以上、化合物Ｎｏ、３−１０．１２
−１６．１８．１９．２１〜２８．３０及（７３１は１
００ｎ＋ｇ／Ｋｓ以」二テあった。

（３）投与量及び投与方法 本発明抗癌剤の投与量は、投与条件の違いにより一概に
規定できないが、普通有効成分について、１日当り体重
Ｋｇ当り約２５〜２００ｍｇ、好ましくは約５０〜１５
０ｍｇである。

薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至分割で投与し
てもよく、また治療状態の緊急状態によって増減しても
よ〜１゜ また、薬剤投与は経口、筋肉内、静脈内、皮下径路など
の方法で行なうことができる。本発明抗癌剤は、通常の
医薬の場合と同様に製剤され、例えば、活性成分と薬理
上許容される各種担体、例えば、不活性希釈剤などから
製剤され、これらを静脈内に投与することが最も適当で
ある。

次に本発明抗癌剤の製剤例を記載する。

製剤例１ ６−Ｏ−（Ｎ−カルボベンジルオキシブリシル）−，３
’　、４’　−０−イソプロピリデン−チャートルシン
の黄色粉末１０ＩＩＩｇを、ツイーン−８０（Ｔｗｅｅ
ｎ−８０）０　、１−とよく混合した後生理食塩水１．
９−を少しずつ加え、懸濁液とした。

製剤例２ ６−Ｏ−（Ｎ−ホルミル−β−アラニル）−３’、４″
−〇−イソプロピリデンーチャートルシンの黄色粉末２
０ｍｇを、ツイーン８０−（Ｔｕ＋ｅｅｎ−８０）０　
、２−とよく混合した後生理食塩水１．８ｍ１２を少し
ずつ加えて溶液とした。

製剤例３ ６−０−（β−アラニル）−３’　、４’　−０−イソ
プロピリデン−チャートルシンの塩酸塩１６ｍｇに生理
食塩水２ｆｒｌＩ２を加えて溶液とした。

製剤例４ ６−Ｏ−（Ｎ４リフルオロアセチル−６−７ミノー〇−
へキサメイル）−３’　、４’　−０−ベンジリデン−
チャートルシンの黄色粉末１６１１１！＋をナトリウム
カルボキシメチルセルロース１０Ｂとよく混合した後、
生理食塩水２ｍ２を少しずつ加え、懸濁液とした。

特許出願人　石原産業株式会社 手続補正書（）１式） 昭和５９年８　月２９１ １、事件の表示　昭和５９年特許願第８５７１９号２、
発明の名称　チャートルシン誘導体及びそれらを含有す
る抗癌剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５、補正の対象　明細書全文 ６、補正の内容　別紙の通り（タイプ印書したもので記
載内容の訂正はありませんｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｑはシクロヘキシリデン基、アセチルエチリデ
   ンのアルキル基であり：χ２は炭素数］〜３のアルキル
   基又はフェニル基であり；ｘｌと×２とが同時にアルキ
   ル基である場合それらの炭素数の合計は３以下であり；
   Ｘ２が７ヱニル基である場合Ｘ、は水素原子である）で
   あり：Ｒは炭素数１〜１１のアルキル基であり；Ｙは水
   素原子、置換されていでもよい炭素数１〜１０のアルキ
   ル基、置換されていてもよいベンジル基又は３−インド
   ールメチル基であり；Ｚｌは水素原子又は炭素数１〜６
   のアルキル基であり；Ｚ２は水素原子又はアシル基であ
   り、ＲＳＹ及びＺ、のいずれかの組合せ又は全てが何時
   にアルキル基である場合それらの炭素数の合計が１１以
   下である〕で表わされるチャートルシン誘導体及びそれ
   らの塩。 ２、一般式 〔式中、Ｑはシクロヘキシリデン基、アセチルエチリデ
   ンアルキル基であり；Ｘ２は炭素数１〜３のアルキル基
   又はフェニル基であり；Ｘ、とＸ２が同時にアルキル基
   である場合それらの炭素数の合計は３以下であり；Ｘ２
   がフエ二ル基である場合Ｘ１は水素原子である）であり
   ；Ｒは炭素数１〜１１のアルキル基であり；Ｙは水素原
   子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基
   、置換されていてもよいベンジル基又は３−インドール
   メチル基であり；Ｚｌは水素原子又は炭素数１〜６のア
   ルキル基であり；Ｚ２は水素原子又はアシル基であり、
   Ｒ，Ｙ及びＺ、のいずれがの組合せ又は全てが同時にア
   ルキル基である場合それらの炭素数の合計が１１以下で
   ある〕で表わされるチャートルシン誘導体及びそれらの
   塩の少くとも一種を有効成分として含有することを特徴
   とする抗癌剤。