DK172675B1 - Chartreusinderivater og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af disse og antitumorpræparater indeholdende sådanne fo - Google Patents

Description

i DK 172675 B1

Opfindelsen angår et hidtil ukendt chartreusinderivat, et salt heraf, et antitumormiddel indeholdende dette som den aktive bestanddel og en fremgangsmåde til fremstilling af chartreusinderivatet eller saltet heraf.

5 Chartreusin er velkendt for at være i besiddelse af en antitumorvirkning. F.eks. angives det i "Cancer Research,

Vol. 37, s. 1666-1672 (1977)", at chartreusin er effektiv over for P-388 leukæmi, L-1210 leukæmi og B-16 melanoma.

Imidlertid angives det i samme litteratursted, at denne 10 virkning opnåedes i et system, hvori cancer var inokule- ret intraperitonealt efterfulgt af intraperitoneal administrering af chartreusin, og at chartreusin overhovedet ikke var effektiv, dersom pladsen for cancerinokulering og pladsen for chartreusinadministrering ikke var den samme.

15 Under disse omstændigheder er chartreusin således endnu ikke udviklet til fuldkommenhed.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer chartreusin med glimrende antitumorvirkning, idet chartreusinderivatet altid udviser glimrende virkning, selvom cancerinokulerings-20 stedet og administreringsstedet for chartreusinderivatet er forskellige. Opfindelsen tilvejebringer således de omhandlede chartreusinderivater, der udviser glimrende antitumorvirkning, selvom cancerinokuleringsstedet og stedet for lægemiddeladministrering er forskellige, f.eks. dersom 25 canceren inokuleres intraperitonealt og lægemidlet intravenøst, eller dersom canceren inokuleres subcutant og lægemidlet administreres intravenøst.

Opfindelsen tilvejebringer således chartreusinderivater med den almene formel (I) eller salte heraf: 2 DK 172675 B1 ch3v/-\ XX X2 £ ^jT ? ϊρ0 'jpå n> \Τ'ϊ$ΓΎ H0~| $ HO | υ CH3 hvori betegner hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret C1_^alkylgruppe; Xg betegner en substitueret eller usubstitueret C-j^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_2alkylcarbonyl-C^_2alkylgruppe, en 5 substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-C^galkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret th i ony 1 gruppe; dersom både X-^ og X2 betegner substituerede eller usubstituerede alkylgrup-10 per på samme tid er det totale antal carbonatomer i disse alkylgrupper b eller mindre; dersom X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-C1_2alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret 15 eller usubstitueret thienylgruppe, betegner X^ et hydrogenatom; X^ og X2 kan sammen med det nabostillede carbonatom danne en substitueret eller usubstitueret C^_ycycloalkyli-den; og Q betegner en 3 DK 172675 B1 ' 7 0

/ 1 II

—f-R-HNv gruppe, en R · 4. N-c R N(" 1 gruppe, en Z2 l Z2 Z1 o o II il /Z, —(- R" N-C -f- R' N-C —f- R -f- gruppe I I zt 7" 7 · ^ Z1 Z1 (i disse tre formler er hver af R, R' og R" en substitueret eller usubstitueret C^_11alkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2-lla^enc*iy^®ruPPe’ en substitueret eller usubstitueret C2_-]^alkyndiylgruppe, en substitu-5 eret eller usubstitueret C^^QCycloalkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_-^Qcycloalkendiylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylengruppe; hver af Z^, og Z^" betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret C^galkylgruppe; og Z2 10 betegner et hydrogenatom, en substitueret eller usubstitueret C 1_g alkyl gruppe, en f ormylgruppe, en substitueret eller usubstitueret Cj_galkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret benzoylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret benzyloxycarbonylgruppe; Z^ og Z2 kan 15 sammen med nitrogenatomet danne en substitueret eller u- substitueret nitrogenholdig C2_10heterocyclisk gruppe), en substitueret eller usubstitueret C^_-^^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret Cg.^^alkenylgrpppe, en substitueret eller usubstitueret Cj_^alkynylgruppe, en sub-20 stitueret eller usubstitueret jC^-^^cycloalkylgruppe., en substitueret eller usubstitueret C^_^Qcycloalkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^0alkylcarbonylgrup-pe, en substitueret eller usubstitueret C1_1Qalkoxycarbonyl-gruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenyl-25 gruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomerne er 30 eller mindre.

Opfindelsen tilvejebringer yderligere et antitumorpræparat, 4 DK 172675 B1 der som den aktive bestanddel omfatter mindst en forbindelse valgt blandt ovennævnte chartreusinderivater og salte heraf og en fremgangsmåde til fremstilling af chartreu-sinderivaterne eller salte heraf.

5 Det omhandlede chartreusinderivat med den kraftige antitumorvirkning skal have en substituent på OH-gruppen i agly-condelen af chartreusin og en substituent på hver af 0H-grupperne i 3'-stillingen og 4'-stillingen af chartreusin's sacchariddel, og forbindelserne udviser ikke gode antitu-10 morvirkninger, dersom de mangler en af disse substituenter.

Grunden til at udtrykket "substitueret eller usubstitueret gruppe" anvendt i foreliggende beskrivelse er anvendt, er at antitumorvirkningen i det væsentlige er bestemt af disse grupper uanset substituenterne. Substituenterne, som 15 disse nævnte grupper kan have, kan være en hvilken som helst gruppe så længe som den er farmakologisk acceptabel og kan holde de omhandlede chartreusinderivater kemisk stabile.

De "substituerede eller usubstituerede" grupper anvendt ved definitionen for Χχ, X2, Q, R, R’, R", Ζχ, Z1', Z1" 20 og Z2 i den almene formel (I) er nærmere beskrevet neden for.

Substituenten på C^^alkylgruppen begge betegnet X^ og X2 er et halogenatom, en C^_2alkoxygruppe, en C^_2alkylthio -gruppe eller lignende; substituenten på C^_2alkylcarbonyl-25 C-^_2alkylgruppen betegnet med X2 er et halogenatom eller lignende; substituenten på phenylgruppen, phenyl-C1_2alkyl-gruppen, furylgruppen eller thienylgruppen betegnet X2 er et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en C1_^al-kylgruppe, der kan være substitueret med et halogenatom 30 eller lignende, en C^_^alkoxygruppe, der kan være substitueret med et halogenatom eller lignende, en 0^_^alkylthio-gruppe, der kan være substitueret med et halogenatom eller r lignende, en C^^alkylcarbonylgruppe, der kan være substi tueret med et halogenatom eller lignende, en C^_^alkoxycar- 5 DK 172675 B1 bonylgruppe, der kan være substitueret med et halogenatom eller lignende,eller en di-C1_jalkylaminogruppe, der kan være substitueret med et halogenatom eller lignende* og sub-stituenten på Cj_yCycloalkyliden, som X^ og X2 danner, der-5 som de tages sammen med det nabostillede carbonatom, er et halogenatom, en C^_2alkoxygruPPe eller en C2_2alkylthiogruppe.

Kombinationen af X-j^ og X2 er fortrinsvis en kombination, hvor X^ betegner et hydrogenatom, og X2 betegner en substi-10 tueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; hvor X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe,eller hvor X2 betegner en phenylgruppe, der kan være substitueret i o-15 stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen. Det foretrækkes specielt, at X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et fluoratom i benzenkernens instilling.

Herefter forklares R, R' og RTI nærmere for definitionen af 20 Q. Substituenten på C^^alkandiylgruppen, C^^alkendiyl-gruppen, C2_^-^alkyndiylgruppen, C^^Qcycloalkandiylgruppen eller C^_^Qcycloalkendiylgruppen hver især betegnet med R, R' og R" er et halogenatom; en hydroxylgruppe; en mer-captogruppe; en C-^_galkoxygruppe; en C^_galkylthiogruppe; 25 en C1_galkylsulfinylgruppe; en C^^alkylsulfonylgruppe; en aminocarbonylgruppe; en hydroxycarbonylgriippe; en C2-5-alkoxycarbonylgruppe; en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mer-captogruppe, en C-j^alkoxygruppe eller en C-^^alkylthio-30 gruppe; eller en 3-indolylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller lignende. Substituenten på phenylengruppen betegnet med både R, Rf og R" er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C^_galko-xygruppe, en alkylthiogruppe, en alkylsulfinyl- 35 gruppe, en C1_^alkylsulfonylgruppe, en aminocarbonylgruppe, en hydroxycarbonylgruppe, en C^^alkoxycarbonylgruppe eller 6 DK 172675 B1 lignende.

R, R' og R" er fortrinsvis substituerede eller usubstituerede C1_11alkandiylgrupper eller Cj^^cycloalkandlylgrupper, mere foretrukkent substituerede eller usubstituerede C^_^-5 alkandiylgrupper eller C^_^cycloalkandiylgrupper og fortrinsvis substituerede eller usubstituerede C-L_^alkandiyl-grupper.

Yderligere forklares nedenfor Zlf Z^" og Z2 i forbin delse med definitionen for Q. Substituenten på C1_galkyl-10 gruppen betegnet både Z^, Z1', Z1" og Z2 er et halogenatom, en hydroxyl gruppe, en mercaptogruppe, en C1_ ^alkoxy gruppe, en C^_^alkylthiogruppe eller lignende. Substituenten på C1_galkylcarbonylgruppen eller benzoylgruppen betegnet Z2 er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, 15 en C-^^alkoxygruppe, en C1_^alkylthiogruppe eller lignende. Substituenten på benzyloxycarbonylgruppen betegnet Z2 er et halogenatom eller lignende. Substituenten på den ni-trogenholdige C2_10heterocycliske gruppe, som Z1 og Z2 danner, dersom de tages sammen med nitrogenatomet, er et halo-20 genatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C^^al-koxygruppe, en C^^alkyl thi ogruppe eller lignende. Udtrykket "nitrogenholdig C2_1Qheterocyclisk gruppe, som og Z2 danner, dersom de tages sammen med nitrogenatomet” betyder en heterocyclisk gruppe, hvis ring består af et nitro-25 genatom og 2 til 10 carbonatomer og eventuelt et oxygenatom og/eller et svovlatom, og særlige eksempler herpå omfatter aziridin (C2), pyrrolidin (C^), morpholin (C^), thiomorpholin (C^), piperidin (C^), heptaethylenimin (Cy) osv.

30 Det totale antal af atomer i Q bortset fra hydrogenatomerne er sædvanligvis 30 eller mindre, fortrinsvis 20 eller mindre og foretrukkent 15 eller mindre.

Det tilfælde, hvor Q hverken har primære eller sekundære 7 DK 172675 B1 eller tertiære aminogrupper, forklares nedenfor. Substitu-enten på C-^^alkylgruppen, Cg^^alkenylgruppen, C^^alky-nylgruppen, C^_10cycloalkylgruppen, C^_^Qcycloalkenylgrup-pen, C^_^Qalkylcarbonylgruppen eller C^^Qalkoxycarbonyl-5 gruppen betegnet Q er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en cyano gruppe, en nitrogruppe, en C-j^g-alkoxygruppe, en C_galkylthiogruppe, en C^_galkylsulfinyl-gruppe, en C^_galkylsulfonylgruppe, en Cj_galkylcarbonyl-gruppe, en C-^galkoxycarbonylgruppe, en phenoxycarbonyl-10 gruppe, en C1_galkylcarbonyloxygruppe, en C^yCycloalkyl- gruppe, en phenylgruppe, en phenoxygruppe, en phenylthio-gruppe, en phenylsulfinylgruppe, en phenylsulfonylgruppe, en benzoylgruppe, en benzoyloxygruppe, en benzyloxygruppe eller lignende. (Ovennævnte C-^galkoxygruppe, C-^galkyl-15 thiogruppe, C1_galkylsulfinylgruppe, C1_galkylsulfonylgrup- pe, C1_galkylcarbonylgruppe, C-^galkoxycarbonylgruppe, phen-oxycarbonylgruppe, C^galkylcarbonyloxygruppe, C^yCyclo-alkylgruppe, phenylgruppe, phenoxygruppe, phenyl thio gruppe, phenylsulfinylgruppe, phenylsulfonylgruppe, benzoylgruppe, 20 benzoyloxygruppe, benzyloxygruppe eller lignende kan være yderligere substitueret. Substituenten er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C-^_^alkoxygruppe, en C-L_^alkyl thi ogruppe eller lignende).

Substituenten på phenylgruppen betegnet Q er et halogenatom, 25 en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en C^_galkylsulfinylgruppe, en C^_galkylsul-fonylgruppe, en C-^galkylgruppe, en C-^galkoxygruppe, en C1_galkylthiogruppe, en C-^galkylcarbonylgruppe, en C-^g-alkoxycarbonylgruppe, en C1_galkylcarbonyloxygruppe eller 30 lignende. (Ovennævnte C-^_galkylgruppe, C-j^galkoxygruppe, C^_galkylthiogruppe, C^_galkylcarbonylgruppe, C^galkoxy-carbonylgruppe, C^_galkylcarbonyloxygruppe eller lignende kan være yderligere substitueret. Substituenten er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C^_j-35 alkoxygruppe, en C^_^alkylthiogruppe eller lignende). 1 det tilfælde er Q fortrinsvis en substitueret eller usub- 8 DK 172675 B1 stitueret C^-^alkylgruppe, en substitueret eller usubsti-tueret C2_^1alkenylgruppe, en substitueret eller usubsti-tueret C^^øcycloalkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, mere foretrukkent en substitu-5 eret eller usubstitueret C^^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^^øCycloalkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, og fortrinsvis en substitueret eller usubstitueret C^^alkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret C^^øCycloalkylgruppe.

10 Det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er sædvanligvis 30 eller mindre, fortrinsvis 20 eller mindre og foretrukkent 15 eller mindre.

I ovennævnte forklaringer kan alkyl, alkenyl eller alkynyl-delen af en gruppe, der som en bestanddel omfatter en alkyl-15 gruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en alkandiyl-gruppe, en alkendiylgruppe, en alkyndiylgruppe eller en gruppe heraf være enten en lige eller forgrenet gruppe.

Særlige eksempler er for alkylgruppens vedkommende methyl, ethyl, propyl, hexyl, undecyl osv. Særlige eksempler på 20 cycloalkyl- og cycloalkenyldelene af gruppen omfattende som en bestanddel en cycloalkylgruppe, en cycloalkenylgrup-pe, en cycloalkandiylgruppe, en cycloalkendiylgruppe eller en gruppe heraf omfatter cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo-hexanyl osv. Særlige eksempler på halogenatomet er fluor, 25 chlor eller brom.

Saltene af de omhandlede chartreusinderivater er fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske salte og omfatter f.eks. formiater, acetater, propionater, butyrater, hydro-chlorider, sulfater eller phosphater.

30 De omhandlede chartreusinderivater omfatter deres stereo-isomere, dersom X^ og X2 i saccharid-delen er forskellige.

F.eks. eksisterer der en exoisomer (i det efterfølgende forkortet til "exoform'1), hvori 0-substituent erne X-^ og X2 i 3'-stillingen og 4'-stillingen i chartreusinderivatets 9 DK 172675 B1 saccharid-del, idet den der har en større molekylvægt er anbragt udenfor i forhold til det bicycliske ringsystem bestående af en 6-leddet ring af fucose og en 5-leddet ring af acetal; og en endoisomer (i det efterfølgende forkortet 5 til "endoform")» hvori O-substituenten er anbragt indenfor det bicycliske ringsystem. Skønt begge isomere udviser glimrende antitumorvirkning, foretrækkes exoformen, fordi denne udviser en antitumorvirkning i en ringere dosis.

Yderligere udviser de omhandlede chartreusinderivater ste-10 reoisomeri, dersom Q betegner en C2_^alkenylgruppe, eller dersom R, R’ eller R" betegner en C2_-L2a^iendiylgruppe.

I den foreliggende beskrivelse med krav defineres det til- o o

Il II

fælde, hvor Q betegner -CC(CH2)=CH‘CH^, hvor -C- på den venstre side og methylgruppen på den højre side vender op-15 ad (eller nedad) samtidig, defineret som Zusammen (i det efterfølgende forkortet som (Z)), medens det tilfælde, hvor en af disse er opad, og den anden vender nedad, er defineret som Entgegen (i det efterfølgende forkortet som (E)).

De omhandlede forbindelser kan fremstilles på sædvanlig må-20 de ved omsætning af et 6-0-substitueret chartreusinderivat med den almene formel (XII): ch3 .....

A' \och3/

HoV

ch3 10 DK 172675 B1 hvori Q betegner det ovenfor definerede, med en dimethojqr- xlv.0CH, forbindelse med den almene formel (III-1) D eller x2 och3

Xl\ en ketongruppe med den almene formel (III-2) C=0, hvori X2^ X^ og X2 har samme betydninger som angivet ovenfor, eller 5 ved omsætning af et 3' , V-O-substitueret chartreusinderi-vat med den almene formel (IV): CH3 xl X2 ^

V

°\ η [OT ° (IV)

N—/ [O

jfo ^ Æv \—o

HO

ch3 hvori Xji og X2 har ovenfor anførte betydninger, med et car- 0 boxylsyrederivat med formlen (VII) HOCQ, hvori Q har ovenfor anførte betydning.

10 De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved en vilkårlig af følgende metoder (A) til (C).

X1 DK 172675 B1

Metode A (direkte metode) [Første trin] CH3V^\ νγ° ho p0 ToV° XV0CH3 VV + x2\ch3

HO I

I o

HoVV

ch3 (II) (III-l) CH3 o ΥοΊ xi X2 Vi i neutralt opløsnings- CH3 middel, sur kataly- l\J I ("~\ j sator (dente thanole- \/Q \ ^ o

rende middel) _YP '^ίτΡΡι 0H

0 til 50°C, 1 til 48 timer ^-\ J

HO I

lo i(0CHy HO ]—0 CH-> (IV) 12 DK 172675 B1 eller X neutralt opløsningsmiddel, sur ka- (II) + -S— n talysator, dehydratiserende middel ^ (IV) X2 0 til 60°C, 4 til 48 timer (ΙΠ-2)

Dersom X^^ og X2 er forskellige i forbindelsen (IV) og adskillelse af de stereoisomere (diastereoisomere) er nødvendig, udføres følgende yderligere adskillelse: 5 Adskillelse

Almindelig adskillelse: søjle-' ch3v^^ (IV) -^skillelse_ TΓ)\ \ Γ) ] fy" o Yy^o x2 χι 1 1 I xj·?2 i VCH3 °\ΛΑ \TH3 °\ΛΥλ M-o YoT + °!f% ToT° /oCH3> /och3/

Ho\—O ( ° ch3 ch3 exo-form (V) endo-form (VI) I dette tilfælde er molekylvægten af X^ mindre end molekylvægten af X2.

13 DK 172675 B1

Fraskillelse af exoisomeren fra en blanding af exo- og en-doformerne ved kemisk omdannelse - selektiv solvolyse af endoisomeren neutralt opløsningsmiddel, polært neutralt opløsnings- søjlead- (IV) middel (A). sur katalysator ^ (II) + (V) skillelse^ (ν’) 0 til 40°C, 1 til 48 timer [Andet trin] neutralt opløsningsmiddel, baéisk opløsningsmiddel i nærvær af (IV) , (V) eller (VI) + HOOC-Q ét kondenserende middel (i) (VII) 10 til 40°C, 1 til 250 timer 5 I ovennævnte syntese-eksempel (proces A), dersom forbindelsen (IV) har stereoisomere (diastereomere), kan forholdet mellem exoform (V) og endoform (Vi) i forbindelsen (IV) ændres i en vis grad ved udvælgelse af reaktionsbetingelserne.

10 F.eks. er ved syntesen af en usubstitueret benzylidengrup-pe af forbindelser (X^ hydrogen, X2: en phenylgruppe) mængden af (V) større, dersom (III-l) anvendes som et reagens, end dersom (III-2) anvendes. Dersom (III-2) anvendes forbedres mængden af (VI), dersom reaktionstemperaturen sæn-15 kes.

I trinnet for søjleadskillelse af (V) og (VI) skal søjleadskillelsen udføres flere gange, fordi polariteterne af (V) og (VI) er ens, men som beskrevet i ovenfor stående eksempel, er det også muligt at opnå (V) alene med høj ren- 20 hed simpelt hen ved en enkelt søjleadskillelse (adskillelse mellem (V) og (II)) ved kun at udsætte (VI) for selektiv solvolyse under svagt sure betingelser til omdannelse af (VI) til (II).

14 DK 172675 B1

Dersom en gruppe forbindelser, hvori Q i den almene formel (I) omfatter en primær aminogruppe eller en sekundær amino-gruppe og salte heraf (i det efterfølgende betegnet (1-1)) fremstilles, udføres yderligere følgende reduktion: 5 Reduktion hydrogen (1-3) atmosfære), (organisk eller uorganisk syre), reducerende katalysator. polære neutrale opløsnings-(1-2) midler (A) og (B) _^ (I-l) 0 til 30°C, 0,5 til 5 timer hvori (1-2) betegner en gruppe forbindelser, hvori Q i den almene formel (I) omfatter en N-carbobenzyloxygruppe.

Dersom der fremstilles et salt af forbindelsen, hvori Q i den almene formel (I) omfatter en tertiær aminogruppe, ud-10 føres en syrebehandling med en organisk syre eller en uorganisk syre yderligere.

Dersom en gruppe af forbindelser, hvori Q i den almene formel (I) omfatter en hydroxylgruppe (i det efterfølgende betegnet (1-3)) fremstilles, udføres følgende reduktion f.eks.

15 yderligere: hydrogen (1-3 atmosfære), reducerende katalysator, polære neutrale op-(1-4) løsningsmidler (A) og (B)_;_^ (1-3) 20 til 40°C, 1 til 30 timer hvori (1-4) betegner en gruppe forbindelser, hvori Q i den almene formel (I) omfatter en benzyloxygruppe.

Metode B (via monosllvlformen) [Første trin] 20 Det samme som første trin [(Il)-> (IV)] af ovennævnte me- 15 DK 172675 B1 tode A.

[Andet trin] CH^ N_CH (Det 2-1 trin) neutralt (IV) + Cl-Si-tert.-butyl + °pløsnit9smiadel

CH3 H -20 til 10 °C

(VIII) (IX) 5 til 24 timer ch3 (2-2 trinnet) hexamethyltriamid T I 9

Xl ^2 o L λ

phosphat, KF, K2C03 \ / CH

-* M-3q TO J

20 til 50 °C QY X/Ox/X/Vu 0,5 til 2 timer CH3 / [^Oj tert .-butyl-Si - ~~9 CH3 Æh^) HO] ° CH3 [Tredie trin] (X)

Neutralt opløsningsmiddel, basisk opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenserende middel (X) + (Vil) -> 10 til 40 °C, 1 til 72 timer •s.

16 DK 172675 B1 CH3 * ; VTi \jCE3 °Ύθ\°

CH OCQ

1 3 \L_/ |Oj 11 tert.-butyl-Si-ol “lp ch3 (XI) [Fjerde trin] (fjernelse af den beskyttende gruppe)

Polære neutrale opløsningsmidler CH*j

(A) og (B) i nærværelse af en J

syrekatalysator (XI) -> ° 20 til 50 °Cr 6 yil 4B timer q ch3 -}J-o o^pioj tr.ΧοΓτ

HO I

lo /oCHv) ' l\_o' HO ( ch3 (XII) 17 DK 172675 B1 [Femte trin] neutralt opløsningsmiddel« sur katalysator (de-methanolerende middel) (XII) + (KKK-1)--(I) 0 til 50 °C, 1 til 48 timer eller neutralt opløsningsmiddel, sur katalysator og dehydratiserende middel (XII) + (111 - 2)----(I) 0 til 60 °C, 4 til 48 timer

Dersom adskillelse af de stereoisomere (diastereomere) er nødvendig i forbindelsen (I), udføres adskillelsen i det første trin af ovennævnte metode A yderligere. Eventuelt udføres også reduktionstrinnet i andet trin af metode A yderligere.

Metode C (via disily 1 forni^ [Første trin]

Det samme som første trin [(II) * (IV)] af ovennævnte metode A.

(Andet trin] (2-1 trinnet) neutralt opløsningsmiddel (IV) + (VIII) + (IX)-----> 30 til 60 °C, 24 til 72 timer i 18 DK 172675 B1 (2-2 trinnet) hexamethyltriamid phosphat, Γ")

KF, K?C0, O

-2—2-> T 0

20 til 50°C, X1 x2 1 1 I

0,5 til 2 timer \/ CH3

oSj— 0V _ I O I

tert.-butyl-Si---0 > fa

tert.-butyl-Si--0Y~ O

CH ch3 CH3 (XIII) [Tredie trin] ((XIV) fremstilles ved en af de følgende metoder a til d)

Metode a neutralt opløsningsmiddel, basisk opløsningsmiddel i nærværelse af et (XIII) + (VII) kondenserende middel_^ 20 til 40°C, 1 til 400 timer 19 DK 172675 B1 ch3

X* X2 'i j' O

v <*, °^a N-o YoT0 fa3 Ύοι°ί'° tert. -butyl-Si--n q f3 CH3j(^

tert. -butyl-Si-O ] O

CH3 CH3 (XIV)

Metode b ® basisk opløsningsmiddel, (XIII) + X^C-Q neutralt opløsningsmiddel_^ (XIV) -20 til 50°C, 0,1 til 10 timer7

Metode c n $ basisk opløsningsmiddel, (XIII) + Q-C-O-C-Q neutralt opløsningsmiddel ^ (XIV) 0 til 50°C, 2 til 48 timer

Metode d basisk opløsningsmiddel, (XIII) + (VII) + S0C12 neutralt opløsningsmiddel ^ (XIV) -20 til 20°C, 0,1 til 5 timer [Fjerde trin] (fjernelse af den beskyttende gruppe) 20 DK 172675 B1 polære neutrale opløsningsmidler (A) og (XIV) (B) i nærvær af en sur katalysator_^ (XII) 20 til 40°C, 6 til 48 timer [Femte trin]

Det samme som femte trin [(XII)-* (i)] i ovennævnte metode B.

5 Dersom adskillelse af de stereoisomere (diasteromere) er nødvendig i forbindelsen (I), udføres adskillelsesbehandlingen i det første trin af ovennævnte metode A yderligere.

Eventuelt kan reduktionen i andet trin i metode A også udføres.

10 X^, Xg og Q i ovennævnte formler (I)-(XIV) er som defineret ovenfor, og X^ betegner chlor eller brom. Neutrale opløsningsmidler omfatter f.eks. chloroform, ethylacetat eller dimethylformamid. Polære opløsningsmidler (A) omfatter f.eks. alkohol, vand osv. Polære neutrale opløsningsmidler (B) om-15 fatter f.eks. tetrahydrofuran, dioxan osv. Basiske opløsningsmidler er f.eks. pyridin. Den sure katalysator er f.eks. sulfonsyrer, som f.eks. p-toluensulfonsyre og lignende; mineralsyrer, som f.eks. saltsyre og lignende; Lewis-syrer, som f.eks. zinkchlorid og lignende. De-methanolerende mid-20 ler omfatter f.eks. molekylarsier osv. Dehydratiserende midler omfatter f.eks. vandfrit kobbersulfat, natriumsulfat, molekylarsier og lignende. Kondenserende midler omfatter' carbodiimider, som dicyclohexylcarbodiimid og lignende. Den reducerende katalysator omfatter palladium-carbon 25 osv. Organiske syrer og uorganiske syrer omfatter f.eks.

myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og lignende.

Yderligere er særlige synte se eksempi er af mellemprodukter- 21 DK 172675 B1 ne (IV), (V) og (VI) forklaret nedenfor ud fra hvilke de omhandlede forbindelser fremstilles ved metode A (direkte metode).

Synteseeksempel 1 5 Syntese af exoformen af 3' »V-O-benzyliden-chartreusin (mel-1emprodukt nr. 501)_ I 500 ml vandfrit chloroform opløstes 20 g chartreusin efterfulgt af tilsætning af 23,8 g benzaldehyddimethylace-tal, 2 g p-toluensulfonsyre og 100 g molekylarsi 5A 1/16, 10 og den fremstillede blanding omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 1 time.

Efter omsætningen tilsattes 6 ml pyridin, og blandingen filtreredes gennem Celite hvorefter filtratet koncentrere -des til ca. 250 ml, og den fremkomne opløsning rensedes 15 ved silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes krystaller af en blanding af exoformen og endoformen af 3'»V- O-benzyliden-chartreusin.

Herefter opløstes krystallerne i 200 ml chloroform, hvorefter der tilsattes 25 ml 0,01 N saltsyre-methanolopløsning 20 fremstillet ud fra koncentreret saltsyre og methanol, og blandingen omsattes i 18 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen tilsattes nogle milliliter pyridin, og blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes'under reduceret tryk, hvorved man fik en blanding af chartreusin og exofor-25 ®en af 3',4'-O-benzyliden-chartreusin. Herefter underkastedes blandingen silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes krystaller af exoformen af 3',4'-0-benzyliden-char-treusin. Krystallerne omkrystalliseredes med en blanding af chloroform og ethanol, hvorved der opnåedes 8,6 g kry-30 staller af exoformen.

22 DK 172675 B1

Synteseeksempel 2

Syntese af exoformen og endoformen af 3',4'-0-benzyliden-chartreusiner (mellemprodukt nr. 501 og 502)_ I 300 ml vandfrit chloroform opløstes 10,0 g chartreusin, 5 hvorefter der tilsattes 30 ml benzaldehyd, 1 g p-toluensul-fonsyre og 50 g molekylårs! 4a 1/16, og hele blandingen omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. Efter~ omsætningen filtreredes reaktionsblandingen gennem Celite^i og filtratet koncentreredes til et rumfang på ca. 150 ml, 10 hvorefter opløsningen adskiltes ved flere gentagne behandlinger ved hjælp af silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes krystaller af exoformen og endoformen af O-benzyliden-chartreusin. Krystallerne af hver af de isomere omkrystalliseredes med en blanding af chloroform og etha-15 nol, hvorved der opnåedes 2,7 g krystaller af exoformen og 4,8 g krystaller af endoformen.

Synteseeksempel 3

Syntese af 3',4'-0-(o-fluorbenzyliden)-chartreusin (en blanding af exoformen og endoformen i forhold på 1:6 af mellem-20 produkt nr. 505)_ I 63 ml vandfrit chloroform opløstes 2,0 g chartreusin, hvorefter der tilsattes 3,3 ml o-fluorbenzaldehyd, 200 mg p-toluensulfonsyre og 6 g molekylårs! 4A 1/16, og den fremstillede blanding omsattes under omrøring ved 40 til 50°C 25 i 24 timer. Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen gennem Celite^, og filtratet koncentreredes, hvorefter koncentratet rensedes ved flere behandlinger med silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes med en blanding af chloro-30 form og ethanol, hvorved der opnåedes 630 mg 3’»4T-0-(o-fluorbenzyliden)-chartreusin (en blanding af exoformen og endoformen i et forhold på 1:6).

DK 172675 B1

Synteseeksempel 4 23

Syntese af exoformen og endoformen af 3,-4'-0-(m-fluorbenzy-liden)-chartreusin (mellemprodukt nr. 504 og 505)_ I 250 ml vandfrit chloroform opløstes 5.0 g chartreusin, 5 hvorefter der tilsattes 6,7 g m-fluorbenzaldehyddimethyl-acetal, 1,4 g p-toluensulfonsyre og 25 g molekylarsi 5A 1/16, og blandingen omsattes i 5 timer ved 40 til 45°C under omrøring. Efter omsætningen tilsattes 3,0 ml pyridin, og blandingen filtreredes gennem Celite^, hvorefter fil-10 tratet koncentreredes, og de fremkomne rå krystaller adskiltes ved flere gentagne behandlinger med silicagel-søjle-chromatografi, hvorved der opnåedes krystaller af exoformen og endoformen af 3',4'-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin. Krystallerne af hver af de isomere omkrystalliseredes 15 med en blanding af chloroform og ethanol, og herved opnåedes 503 mg krystaller af exoformen og 480 mg krystaller af endoformen.

Synteseeksempel 5

Syntese af endoformen af 3',4'-0-(m-trifluormethylbenzyli-20 den)-chartreusin (mellemprodukt nr. 506)_ I 30 ml vandfrit chloroform opløstes 1,0 g chartreusin, hvorefter der tilsattes 1,2 ml m-trifluormethylbenzaldehyd, 100 ml p-toluensulfonsyre og 3 g molekylarsi 4A l/l6, og blandingen omsattes under omrøring i 20 timer ved 20 til 25 25°Q. Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen gennem Celite^, og filtratet koncentreredes, og koncentratet blev gentagne gange underkastet silicagel-søjlechroma-tografi for at opnå krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes med en blanding af chloroform og ethanol, hvorved 30 der opnåedes 580 mg af endoformen af 3» ,4’-0-(m-trifluor-methylbenzyliden)-chartreusin.

Synteseeksempel 6 2k DK 172675 B1

Syntese af 3',4'-0-(2-furylmethylen)-chartreusin (en blanding af exoformen og endoformen i et forhold på 1:1 af mel-1emprodukt nr. 507)_ 5 I 50 ml vandfrit chloroform opløstes 1,8 g chartreusin, og herefter tilsattes 5,2 ml furfural, 200 mg p-toluensulfor.-syre og 5 g molekylårs! 4A 1/16, og der omsattes under omrøring i 24 timer ved 20 til 25°C. Efter omj^ætningen filtreredes reaktionsblandingen gennem Celite og filtratet 10 koncentreredes, hvorefter koncentratet rensedes ved gentagne behandlinger med silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 489 mg 3’,4’-0-(2-furylmethylen)-chartreusin 15 (en blanding af exoformen og endoformen i et forhold på 1:1).

Mellemprodukterne nr. 508 til 526 blev fremstillet som beskrevet i syntese eksemplerne 1 til 6 ovenfor. Opbygningen og smeltepunkterne af mellemprodukterne nr. 501 til 526 er 20 angivet i tabel 1, og NMR-re sul tater for typiske mellemprodukter er angivet i tabel 2.

25 DK 172675 B1 I omooooooomoooo tj ον*3σΐίηιηίΝΓΜΓ'ΐΓ>'ΤΓθΐΛθο<Ν

•55 ovovD'evornovO'j'f'ivDmvotN

5 CNOHCMi—ICNCNi—li—ICHCN»—ICNCNCN

3_ I I I I I I I I I I I I I I

ρ*Γ?· ooooooooooooiom *V 1 *1 ”> ° mcNco^cMvoomintncorooom 1—1 vDvominintNcoinnfMiri'Tmi-i

.¾ HfNr>jHCHiNrHrHCNC\li-HCNCNCN

P

CO

CN ^ ^

CO rH

O »

O i—I H

O — — æ e e ε εεεε O'- eu^oenuboeuueSe^ H pocpoocpoopopo p O H H o Η Η H O Η Η OH O'*-!

® Q) Ί-Ι I T) Η I [Oluf I >4-1 I <4-1 I

t* E I O C I O O C I ooi oi O ►2 O O T3 <0 O Ό Ό (0 O Τ» Ό O TI O Ό Π WXCHXCC<HXCCXCXC ^ M H W Λ H W W CQ WWW WWW«

I—I

rH C

d>

H bO

Φ O -----—-1 2 3 4-------—-------- J=> p

CO TJ

E-H X

•C

w

. I— rH

X X

1—1 c α> bo xi C Pi

h rv* H

C X X

bO jC

, X i—I H +5 H. i—I i—I i—I

ί >>>»©'>>>* !>> >»

Pi CCS C C C C

O Φ <D u 0) 0) <D 0) X! Xi O X3 x: XI- X!

Pi Pi £3 Pi P· Pi Pi

μ p Η H Ih Jh P P

HOOHShOOO O

ΧΡΡ ΗΡΡΗΗ rH

chhpphxix: x:

PfLi&iEHf^^iUU U

•Ci i ii i Li. i Ριοεε^Ριοε eb +Π- 2 Εϋ rHCNOO^J'incOt^OOCTNOHCNH'S· 3 α> 3 σοοοοοοοοι—ii—ii—i·—ii—i HT) minmiotnmminin'ininminin rH O · 4

<D P P

5

Pi C

_____]_I I I 1 I I_i__L__I I I I

i » 26 DK 172675 B1 ϊ -- c ®

E

E

OOOOOOOOOOO O

mcN^oaoroininmcsirsj I

vocoooocn^r<T\ro^r^r- O

CN<NrHOJfHCMCvJCNH<NfM Ό 1 1 I I I I I I I I I W> c ooooooooooo-nm . o in LninocNCornr^r'UDOoOro mco inr^ætriCTinoorsirinvort-P t> o rsj CNJrHrHrHCMCNCNrHCNOvl©© '—'

•Η ,Ο I

HP E O

om © X

Η ©

--- —— ----;----------- rH

© g

O

i—I

> rH --- ©

E

m.

+3 > ©

M TJ

'—' i—1 ε ε ε ε ε ε © æ

CeinMg^eMeen c c ohoohoGoGGo ε o

ΉΟΉΉΟΉΟ'ΡΟΟΗ-ι Φ *H

I M-l t I Μ_| I IH I M-l m I P

Ο I O 0 0 · Ο I I Ο .M rH

'•“'ΌΟ'σ'ΟΟΌΟ'αοο'α ρ -η if CXGGXCXCXXC Ό-Ρ

© WWWWCdWHWWWW O

m E © f5 P< Ό

B EC

o © ©

•h___ rH E

^ rH a , ® > h am Η -H +3 CD © £ Ε Ό © © i—l E-ι ρ o C £1 © in 3 o Ρ «Ρ rH ·Η

rH P E

C rH >> m O-

© H >, C P

C >1 C rH H © p O

rH rH Ο. C © >1 >1 Λ WE

>> £> E <U Λ C Λ P< E

C CO.C Or © P E * E © © ©rH Or >1 .C © rH O ©bo ΛΛΛγΗ·ΧΟ.γΗ>,Ρ c

©- P< O >iOO>iC rH CM -H

ε B -h jC & U C ©«η Χί Ό Ο Ο Q Ρ Ρ Ρ © ·Η ιύ Ε Μ Μ I © © ·η .C .C Ρ bOffl

Λ cq^SSZCUEH C OrH

I i - I I I I I © P

ε O.CM O CUECNCHA rH

X IH

·· >1

*-H CN

O O

in^r^oocNOrHiNfO^mko -p 4J

rHrH^rHiH<NCS|CVjr^CN<NfN O O

ΐπίΛΐηΐΛΐηιηιηιηιηίοιηιη 2 Z

27 DK 172675 B1 ri z: υ i ^ c c < Co

bD QJ -P

C ' P C O

H W C o <U u C O) 3 ε Λ .5 ' ' II II II I I - I -P C o u = +» w c x

'£0 H nj W

" 'H t> Ή α) a c -η cq OO O O N o ^ -Η 3S fi

„Γ' * Λ (D

fS Kp — II

----------------------------roi-j o, or'i/itNCor'Ofor'r~rir'Ovo as Γ^νονο^νοιηΌ'Λ'βίπονονοο U * - s-·» H *. I Ό (/) fT H rH rH rH rH rI rH Η H rH H r-l rH H ^ HHHHHHHHHH *H Η H rH ^ > r o----------—--------------Wtd p ’'i1-1 ° κχΐβκκκκκ'κκκκκ'ζ: ^ OOO^^^CTiONCS^CN^O^Ciæ k i· (,

rHrH'— - — -- -- - - — aSfeM

•H — — Π *0 '—' " - r\ nnooioor^f-HOr~uicor''T,5r (g* rjrjm<NfHiHf\i-«rnr) ri <n n .. c c > W » *\ cj O o . cocococoooæaocoracacacocoQO p jj ’ I I I I I 1 I I I I I I l I » O o ^ Γ'ίΝΟοαοοονη-^ΐ'ίΝΟ'^ΓΓ'Ο ^ μ r „ rH<NOOOOO<Nr-l(V<NOc-IO riJXip,

C\J N

rr Γ'Γ^Γ'Γ^Γ'Γ^γ^Γ'Γ'Γ^Γ'Γ'Γ' Γ' (j μ v- rH § I O m

Q) ---- —----r----—--“—------L—— ------------ ‘ K .H

& Q <NCOfOvOfna\^TOOO>COr^r^CN -0+3

C_| νϋ U — — — *s ·\ *\ -1 {tf G

^invoinin^øio<ÆiAtnmvoio<ø p- § -- U * u CTir^r-lVDr^'^^r^’OCJNCN r-CNCTi +Π N S oor"Crvr^vr)cor-OQr^r^cocor^co Kw

&4 * -CO

<^_ι ιπίΛίπίΛΐηιηιηιηιηΐΛΐηιηιηιη όη·γ CO ’----------------------------- >ο * r^OrHr^COOOHO%HOO»Hr-r^O k (NfOfO^CHfNfOOlfOn ^ <N <H CO CC- (U W s **·%%·>·* ·***·* _p Lnininintnininin intninvnmin — ^ S OOfOf-liOOrHinorOr'r^iHCN *·Κθ

>3 Q - »N s S WK

^ rororofnrnmfnnrofnrorofnm ^

(S fOiH^ON'^rr-CTtLOCn^rOOcTif'n "To t3 Q

cococor^r^p^r^oor^æoooor^oo p3j O *\ »S ^ *V H *N *N -\ U ·* fN(NCvJCNfN(NJfv4iVJ<N0404CNCN(N | ^ ^ ---------------------- fT, yj cQoomajvoLnvorHr-'CO^moNoo ^.¾ *^r o* ^ *j· NU-

• CO ·\ ·\ > *ί K *\ *N ^ "S S ·» *v *\ É I S

r| ri ri r| rH r| rH H r-l rH ri r| r! ri Γ- O ri ------------------------|| , _ ΟΟΓΟΓΗ*ΗΓ**σ>ΟΐΛνχ)Γ^Γ^νΟ^Τ h} fnHfOrlHfNOrHHrlrltNrlfn -.·

<!·\·νΗ«*·\·ι·ι»*·ν«\θ·ν*\·^ - C/l U

rirlrHrHr|r|r|r—Irl ri rH r| rH rH

__ _ i — r - K ^

tC m C

1+3 m *-* o

pi _VJ w +J

gw rHrvj^j»in^oco<TiOc^^rinm<N^r q

Jijrfi OOOOOOOrHrHrlrHrHrvifN .··. H

JIiQ.minininminininminmmvnm <qcl 0) u u 11 [ i i_i i i i i i

Synteseeksempel 7 28 DK 172675 B1

Syntese af 3',4*-O-isopropyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 527)_ I 330 ml vandfrit chloroform opløstes 14,0 g chartreusin, 5 hvorefter der tilsattes 100 ml 2,2-dimethoxypropan og 300 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omsattes under omrøring i 8 timer ved 25 til 30°C. Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og der tilsattes vandig natriurohydro-gencarbonatopløsning, hvorefter blandingen ekstraheredes 10 med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vandig natrium-chloridopløsning, og der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Herefter afdestilleredes chloroform under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Den olie-agtige substans udkrystalliseredes med et blandet opløsnings-15 middel af chloroform, ethanol og hexan, hvorved der opnåedes 12,5 g 3' ,4’-0-isopropyliden-chartreusin.

NMR (60 MHz, 6 -værdi 1 CDClj): 1,20-1,73 (12H, CH3x4), 2,87 (3H, s, Ar-CHj) 3,43 (3H, s, 0-CHj), 5,23 (IH, m, anomer proton), 5,90 (IH, m, anomer 20 proton), 7,23-8,40 (5H, aromatisk proton), 11,57 (IH, phe-nolisk proton).

Synteseeksempel 8

Syntese af 3',4'-0-isobutyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 528)_ 25 I 20 ml vandfrit chloroform opløstes 500 mg chartreusin, hvorefter der tilsattes 30 ml vandfrit methylethylketon, 800 mg vandfrit kobbersulfat og 50 mg p-toluensulfonsyre, og hele blandingen omsattes under omrøring i 48 timer ved 25 til 30°C. Efter omsætningen filtreredes reaktionsbian-30 dingen, og filtratet tilsattes vandig natriumhydrogencar- 29 DK 172675 B1 bonat, hvorefter blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med en vandig natriumchloridopløs-ning og tørredes. Herefter afdestilleredes chloroformen under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig sub-. 5 stans. Den olieagtige substans rensedes ved silicagel-søj- lechromatografi og udkrystalliseredes herefter med et blandet opløsningsmiddel af chloroform, ethanol og hexan, hvorved der opnåedes 125 mg 3’,4r-0-isobutyliden-chartreusin.

NMR (60 MHz, i -værdi i CDC1,-CD„S0CD,): j o 3 10 1,00-1,73 (14H, 3Hx4, CH2x1), 2,85 (3H, s, Ar-CH3), 3,33 (3H, s, 0-CHj), 5,25 (IH, m, anomer proton), 5,73 (IH, m, anomer proton), 7,27-8,27 (5H, aromatisk proton), 11,67 (IH, phenolisk proton).

Mellemprodukt nr. 529 til 531 blev fremstillet som angivet 15 i synteseeksempel 7 og 8 ovenfor.

Opbygning og smeltepunkt af mellemprodukterne nr. 527 og 531 er angivet i tabel 3.

! 30 DK 172675 B1

/~N

>

H

o o o o «η

L. * > S % S S

•3 o oo uo <n m r* S r- o o o in r 5 Η ΓΝ ΓΝ <N (N " P*r> i i i i i +Ϊ O o o o lo Ln 75 jj® * * s *> s r§ ri—' c» rn p·* (N m p

Φ vo o σ\ σ\ *τ P

S r—i CsJ rH r—! fN &

S

<D

H

r-l --------.— ---- dj a

-H

>1 'c' .

JG <B Ji +J Ό 2 <U -H -g e ih « rH rH >1 2 04 >1 rH rH >1 X 5 X jC >i >1 4-1 ¢) +j

4-1 Λ jC <U Xi 7J

k^*-1 O4J4JO0

^ SWWCrH W

<D Γ) P

rH 4-> >, P

ω O rj M

^ S

CD —' ti H ----- Φ

hO q G

G 5 <u E Si >» C C -P g

£ Ή <D 41 41 S

p*XrHnHCT»tne y O >i >i o o <D λ λ r n n 4J 2 4-1 4-> Ό Ό G m d) O >i >i 0) x s a æ o. ^

bO

o ------------ ^ ·· ^ ri

V

I -p Γ~ O0 O O <H 4-1

SisJ cNCNCNfnm O

o>G minincnin z rH Ό rH O .

Φ G G S PiG

31 DK 172675 B1

Herefter beskrives nedenfor særlige synteseeksempler for mellemprodukterne (X) og (XIII), via hvilke mellemprodukter de omhandlede forbindelser fremstilles ved hjælp af metode B (via monosilylformen) og metode C (via disilyl-5 formen). Typiske eksempler på mellemprodukter (XII) er angivet i tabel 4.

Synteseeksempel 9 I 18,4 ml vandfrit dimethylformamid opløstes 500 mg 3’»4'- O-isopropyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 527) fremit) stillet i synteseeksempel 7, hvorefter 400 mg imidazol og 444 mg tert.-butyldimethylchlorsilan tilsattes, og blandingen omrørtes i 6 timer ved 0°C for at reagere. Efter omsætningen udhældtes reaktionsblandingen i vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning, og den fremstillede blanding ekstra-15 heredes med chloroform. Chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Den olieagtige substans opløstes i 10 ml hexamethyltriamidphosphat, hvorefter der tilsattes 85 mg kaliumfluorid og 147 mg kaliumhydrogencar-20 bonat, og blandingen omsattes under omrøring i 30 minutter ved 25°C. Efter omsætning udhældtes reaktionsblandingen i en vandig natriurahydrogencarbonatopløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvor-25 ved der opnåedes en olieagtig .substans. Herefter chromato-graf eredes den olieagtige substans på silicagelsøjle, hvorved der opnåedes krystaller, der herefter omkrystalliseredes med et blandet opløsningsmiddel af ethanol, chloroform ! og hexan, hvorved der opnåedes 520 mg 3’,4’-0-isopropyli- 30 den-2"-0-(tert.-butyldimethylsilyl)-chartreusin, der smel tede ved 130-135°C.

NMR (60 MHz, S -værdi i CDCl^): -0,43 (3H, s, Si-CHj), -0,22 (3H, s, Si-CH^), 0,47 (9H, s, i • - » 32 DK 172675 B1

Si-tert.-C^Hg), 1,17-1,77 (12H, CH3x4), 2,90 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,50 (2H, m, anomer proton x 2), 7,23-8,40 (5H, aromatisk proton), 11,66 (IH, phenolisk proton).

5 Synteseeksempel 10

Syntese af 3' ,4,-0-isopropyliden-2,,,4u-di(tert.-butyldime-thylsilyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 535)_ I 18,4 ml vandfrit dimethylforraamid opløstes 500 mg O-isopropyliden-chartreusin fremstillet i synteseeksempel 10 7, hvorefter 800 mg imidazol og 888 mg tert.-butyldimethyl- chlorsilån tilsattes, og blandingen omsattes under omrøring i 48 timer ved 55 til 60°C. Efter omsætningen udhældtes reaktionsblandingen i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformla-15 get tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig substans.

Den olieagtige substans opløstes i 15 ml hexamethyltriamid-phosphat, hvorefter der tilsattes 85 mg kaliumchlorid og 147 mg kaliumhydrogencarbonat, og blandingen omsattes un-20 der omrøring i 1 time ved 25°C. Efter omsætningen udhældtes reaktionsblandingen i vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, og den fremkomne blanding ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en 25 olieagtig substans. Den olieagtige substans’underkastedes silicagel-søjlechromatografi, hvorved der opnåedes 608 mg 3’,4’-O-isopropyliden-2",4"-0-di(tert.-butyldimethylsilyl) -chartreusin, der smeltede ved 119,5-125,0°C.

NMR (60 MHz, 6-værdi i CDClj): 30 -0,38 (3H, s, 2-0-Si-CHj), -0,18 (3H, s, 2'*-0-Si-CH3), 0,05 (6H, s, 4"-0-Si-CH3x2), 0,48 (9H, s, 2"-0-Si-tert.-C4H9), 0,88 (9H, s, 4"-0-Si-tert.-CAHg), 1,10-1,80 (12H, 33 DK 172675 B1 CHjxU), 2,28 (3H, s, Ar-CHj), 3,33 (3H, s, O-CHj), 5,43 (2H, m, anomer proton x 2), 7,30-8,30 (5H, aromatisk proton), 11,63 (IH, phenolisk proton).

34 DK 172675 B1 +j o o m o m m o il! *<·»·»·>, o s o g σι οι ir λ Γ' o va 3 o\ ro rr cn ro

Q. <N rH <nj (NN (N rH

(D^ I I I I I I I I I I I

fj om o mm o o

Ho VS V o o o > _____ <nj ro <τ\ ro oo <n r- g iH m og ·ο· i—i is m <J3 CN r-t CN (N (N OJ r-\

<N

<D

+j cni vcocotsiromroro vo oo O >9 ro r-ifNCNmmfNmtN r\i os Z ^ \ ·* ·>"··>·» o o·* o ·> — j| O oooooooo o o «Η cc

iH

<D

.O

CO ~ H r-i

0 M

2! rH M in — >1 > >1 C C C y—.

O (DO O >—I

Λ .C XI >i ft o, ft c -- — 0 III Λ ro (N cn rN ro ro ft ro ι-t W χ ro x x ft —

K U C) U ft U U U I

rooUUQoUOO O O

ftWOOOoOOU o o

roCJUUUOuUUK X X

KOWKWWEWW» *Z 5S

U U z SS Z 25 z 55 2 H rO <M ro <N

\ / (NnncNro^rmi-iKKE K \/ Cl O O

Z CNfNrjNCN{NCM<vj\/ \ / CN XXWKWKXH \/ \r .. w ouuauuuo w x U — — — — — — — — cj Cl

I I I I I I I I I I I

1 -P

;S·*

Jj ,3 mmr^oomoiHrvi ro •«r ΊΊ o · ro rororororoTTrfrr ^ -=r m mrnmmmmmm m m

S P.C

35 DK 172675 B1 in m m o m o S Λ ·» 1> O ~- cm o 'T m r1 τ m m cm cm o

CM Γ-J r-( CM CM CM

t I i i I I I I I

o o in m o o % N 1\ ·» "> r-t m o 'o 'j· oo ro οί <—i cm eo CM CM #—I CM <N i-l cm n> ιλ co pi oo in Η N Π CO CM CM CM CO CM CM CO ro Co ro N ·» ·>1»·»» S s 1 _** o o o o o o σ o o o o (0 w

+J

Jh

O

-j- ^ ^ >1 rH ^ n >5 (ti ct 3t

** >1 I

C C'»

<U !C

Λ U — cu o _ ri '-'O ” >· i U ~ x cm μ jp ® K ro Z ® _ "S _ U Cm CM Hk ° æ o UK ?r ® 7! π

o O U tN O O O O

rj n cj o ro cm ro ro ^ ro >i te

Ktc w υ <o ro te te te » o u

ZUtZ S BJ K U CJ U CM U ' II

ro CM \ / Z υ υ \/ CM n jn i i sb k k \ / <n ^ \ί 1 η π_?! ™ y

r j ri K , tC 1— EC U lJ-1J —~ 1K

\/ u cm u <n υ \ / \ / <m υ X / CM te CO CM te CM N / w n k te cjMtccjie te tccjjc u S ϋ υ G ~ o o u—u

i Y I Y Y I I I III

in id Γ»ωσ»ο^ cm co^rm μ xy ip m in m in in in in m in m in in in in in m in in

«I

36 DK 172675 B1 o o mm <3 Γν 03 Dl m (N vo fl·

fN (N CN fN

I 1 I I i I I i I I · to in o o

s -> 1> O

m oo H m o ιο 1r

CN <N (N CN

O CO O 0Ί (N (N rS fN 03 ΟΊ 00 ro <m ro γμ ro ro ro ro <n cn cn s > s o o · ' o o ^ s

o O O o o O O O O o O

/O

-P .

<0

CO

-P

U

o <r

rH

Φ ci

H

H

fN iO

X c O 0) ^ /\ _ _ % fx ΓΜ Η^Ι-Ι roe / U — >. I >1 ro W 4) 'cnIIK ro C (NC W U X! X x CJ 35 ro ro tu JG <U n U O, tt u am ufcWJSUÆKOott i <nu '-'yuPiOQ.youq

\ SC CN P X \ / «- ro — O fN fN -P

\ u — m u \ / i ~ i ej ——· .c \ / <N \ / u o fN CO O <N <N υ '/ æ il <n w (ncnwwi

-.35 u 35 X 35 U W « U CJ O

u ^ u u u ~ u u ^ — w ·

I I I I I I I I I I I

io r- ao σ\ o iH rs ro m U3 m in m m loioiotfjvoioio in m m in mminmmmm 37 DK 172675 B1 O m

in C\T

fn tv

CM CM

1 I

in o - - i H tn i to cn in t( cl to CM CM «Η O β CO ·Η β -p β

— bO <D <3J

o -d d

P C H

co 3 © Η Η CM Ο Ο ,Ο a tn cn β ο ο Μ Λ Ρ w Ο Ο Η Ο 0) X OT ^ ^ Μ Ο Η -- 1 -Ρ <-3 -Ρ <ίο 0) +5 Χ) '—' ρ -Ρ 'd β C0 X ρ Ο) ΓΗ 01 3 >> > Ο -ρ η -ρ G c Ρ Ρ I CO β Ο β Η Λ <Ρ Ρ, Φ Ρ -Ρ 0 Μ 0) 0) <0 CO Τ3 0 rH Ο γΗ Ή +3 b0 >η ω η α> ο α> 0 Ή Ό ,ο 0) ·Η Η CO rH ·Η β E-t >1 S - Ο β -ρ α> r-- «η © ti -d-ο χ! β) -d in u

Pi ρ Φ cm o

i—I P t> fri H

>ι ·<Η ΰ Λ — si Ρ m ο o

rH P 01 0) VO

>-.0) Ρ P <M

PS 3 rH ι-H CO

0> β 01 «eJ 4) Λ O 0 0 rl

Pi Ρ β © O rH © © ¢0 Π β <h β ο τ>

Hl Ή β β ·Η ·*Η >ι β © Φ Η 0 Ο Ρ β ·Η ·Η η ι --τ 6 τ) ω «ι Ρ. I Φ β β Η — Pi ρ § χ ρ α> " ι ι © > β β τ3 ρ ι ο> η *ΰ <4Η S S ·Η Ο β ^ Η 0 · Μ

__ rH CM

© © Ρ Ρ t"- 00 ο ο © © S3 m m 38 DK 172675 B1

Herefter beskrives specifikke synteseeksempler for de omhandlede forbindelser. Smeltepunkterne af de omhandlede forbindelser beskrevet i synteseeksemplerne og NMR-resul-taterne for typiske forbindelser er samlet angivet.

5 Svnteseeksempel 11

Syntese af exoformen af S-O-CN.N-diethyl^-alanyl)^' ,4'- O-benzyliden-chartreusin-hydrochlorid (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr, 8)_ I en blanding af 1,4 ml vandfrit pyridin og 0,7 ml vandfrit 10 chloroform opløstes 100 mg af exoformen af 3',4'-0-benzyli-den-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 60 mg Ν',N-diethyl-3-alanin og 113 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes ved stuetemperatur i 4 timer.

15 Efter omsætningen tilsattes 10 ml af et blandet opløsningsmiddel bestående af en ringe mængde methanol og 10 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og ethylacetat (~-l:10). Herefter filtreredes blandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en 20 olieagtig substans, der ved adskillelse på en kort silica-gelsøjle gav 100 mg af en forbindelse.

Denne forbindelse opløstes i 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og ethylacetat (~ 1:10), og opløsningen ekstraheredes med fortyndet saltsyre. Efter hydrochlo-25 rid,laget var vasket med ethylacetat tilsattes natriumchlo- rid, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroform-laget vaskedes med en vandig natriumchloridopløsning, der tørredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter der koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 33 mg af exo-30 formen af 6-0-(N,N-diethyl-p-alanyl)-3' ,4'-0-benzyliden-chartreusin.

39 DK 172675 B1 I en blanding af 0,39 ml af en 0,1 N vandig saltsyreopløsning og 10 ml vand opløstes 33 mg af dette chartreusinderi-vat, og opløsningen vaskedes med ethylacetat, hvorefter der frysetørredes til opnåelse af 33 mg af den ønskede for-5 bindelse.

Synteseeksempel 12

Syntese af exoformen af 6-0-(N,N-dimethyl^-amino-isobu-tyryl)-3*,4'-O-benzyliden-chartreusin-hydrochlorid (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 1)_ 10 I en blanding af 1,7 ml vandfrit pyridin og 0,8 ml vandfrit chloroform opløstes 120 mg af exoformen af 3’,4'-0-benzyli-den-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, og herefter tilsattes 43 mg N,N-dimethyl-β-aminoisosmørsyre og 102 mg dicyclohexylcarbodiimid, og 15 blandingen omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer.

Efter omsætningen opnåedes 79 mg af den ønskede forbindelse som beskrevet i synteseeksempel 11 ovenfor.

Synteseeksempel 13 20 Syntese af exoformen af 6-0-(N-trifluoracetyl-3-amino-iso- butyryli-S'-A'-O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgen-de omtalt som forbindelse nr. 12)_^_ I en blanding af 1,4 ml vandfrit pyridin og 0,7 ml vandfrit chloroform opløstes 100 mg af exoformen af 3' ,4'-0-benzyli-25 den-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 55 mg N- tri fluor acetyl-β-amino-isosmørsyre og 85 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes under omrøring 1 time ved stuetemperatur.

30 Efter omsætning tijlsattes en ringe mængde methanol. Den m DK 172675 B1 uo fremstillede blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter den olieagtige substans underkastedes silicagel-tyndtlagschromatografi til opnåelse af krystaller. Herefter omkrystalliseredes kry-5 stallerne med en blanding af chloroform og ethanol, hvorved der opnåedes 85 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 14

Syntese af exoformen af 6-0-(N-trifluoracetyl-2-amino-cyc-lohexancarbonyl)-3' ,4’-0-benzyliden-chartreusin (i det ef-10 terfølgende omtalt som forbindelse nr. 118 og 26)_ I en blanding af 0,8 ml vandfrit pyridin og 0,4 ml vandfrit chloroform opløstes 60 mg af exoformen af 3’, 4'-0-benzyli-den-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 49 mg N-trifluoracetyl-2-amino-15 cyclohexancarboxylsyre og 59 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes under omrøring 2 timer ved stuetemperatur.

Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol. Herefter filtreredes den fremstillede blanding, og filtratet 20 koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter den fremkomne olieagtige remanens fraskiltes ved hjælp af silica-gel-tyndtlagschromatografi, hvorved der opnåedes krystaller af de to isomere. Krystallerne af hver isomer omkrystalliseredes med en blanding af chloroform, ethanol og ehter, 25 hvorved der opnåedes 21 mg af en af isomererne (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 118) og 21 mg af den anden forbindelse (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr. 26).

Forbindelse nr. 118: [Rf-værdi: 0,650 (en silicagel-tyndt-30 lagschromatografiplade (Merk Silica

Gel 60GF2t^, fremkaldningsopløsningsmiddel: chloroform:methanol = 15*1))]· DK 172675 B1

Al

Forbindelse nr. 26: [Rf-værdi: 0,570 (en silicagel-tyndt- lagschromatografiplade (Merk Silica Gel 60GF25^,. fremkaldningsopløsnings-middel: chloroform:methanol = 15:1))].

5 Synteseeksempel 15

Syntese af exoformen af 6-0-(N-trifluoracetyl-2-amino-cyc-lohexancarbonyl)-3’,4’-0-(ro-fluorbenzyliden)-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr. 117 og 27) I en blanding af 0,7 ml vandfrit pyridin og 0,3 ml vand-10 frit chloroform opløstes 50 mg af exoformen af (m-fluorbenzyliden)-chartreusin (mellemprodukt nr. 504) fremstillet i synteseeksempel 4, hvorefter 40 mg N-trifluor-acetyl-2-amino-cyclohexancarboxylsyre og 43 mg dicyclohexyl-carbodiimid tilsattes, og den fremstillede blanding omsat-15 tes under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen opnåedes 11 mg af den ene isomer (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr. 117) og 12 mg af den anden isomer (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr.

27).

I 20 Forbindelse nr. 117: [Rf-værdi: 0,645 (en silicagel-tyndt- lagschr.omatografiplade (Merk Silica Gel 60GF2^^, fremkaldningsopløsnings-middel: chloroform:methanol = 15:1))].

Forbindelse nr. 27: [Rf-værdi 0,560 (en silicagel-tyndtlags-25 chromatografiplade (Merk Silica Gel 6OGF254, fremkaldningsopløsningsmiddel: chloroform:methanol = 15:1))].

4 2

Syntese af endoformen af 6-0-(N-trifluoracetyl-p-alanyl)- 3’ ,4’-0-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr. 28)_ DK 172675 B1

Synteseeksempel 16 5 I en blanding af 1,5 ml vandfrit pyridin, 1,5 ml vandfrit ethylacetat og 1,5 ml vandfrit chloroform opløstes 110 mg af endoformen af 3',4'-O-benzyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 502) fremstillet i synteseeksempel 2, hvorefter 70 mg N-trifluoracetyl-p-alanin og 109 mg dicyclohexylcar-10 bodiimid tilsattes, og blandingen omsattes vinder omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen opnåedes krystaller som beskrevet i synteseeksempel 13· Herefter omkrystalliseredes krystallerne med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 100 mg af den ønske-15 de forbindelse.

Synteseeksemoel 17

Syntese af 6-0-(N-trifluoracetyl-p-alanyl)-3' ,4’-0-isopropy-liden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbin-, delse nr. 49)_ 20 I en blanding af 1,1 ml vandfrit pyridin og 4,4 ml vandfrit ethylacetat opløstes 150 mg 3T ,4'-0-isopropyliden-chartreu-sin (mellemprodukt nr. 527) fremstillet i synte se eksempel 7, hvorefter 164 mg N-trifluoracetyl-p-alanin og 137 mg di-cyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes un-25 der. omrøring i 2 timer ved 35°C. Efter omsætningen tilsattes 0,5 ml methanol, og blandingen filtreredes, hvorefter filtratet ko ncentrere de s vinder reduceret tryk, og den olie-agtige remanens adskiltes ved hjælp af tyndtlags-silicagel-chromatografi, hvorved der opnåedes en viskøs olieagtig 30 substans. Denne substans opløstes i en ringe mængde af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og ethanol, og ether udhældtes heri for at opnå bundfald, hvorefter der ved 43 DK 172675 B1 filtrering opnåedes 40 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 18

Syntese af exoformen af 6-0-(N-carbobenzyloxy-S-oxomethionyl)-3’^’-O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt 5 som forbindelse nr. 79)_ I en blanding af 0,7 ml vandfrit pyridin og 0,3 ml vandfrit chloroform opløstes 50 mg af exoformen af 3' ,4f-0-benzyli-den-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 56 mg N-carbobenzyloxymethionin 10 og 57 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes 1 time under omrøring ved stuetemperatur.

Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol. Den fremstillede blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olie-15 agtig remanens, der opløstes ca. 20 ml chloroform og oxideredes under kraftig omrøring i atmosfæren. Efter omsætningen koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og koncentratet underkastedes silicagel-tyndtlagschro-matografi til opnåelse af krystaller. Herefter omkrystalli-20 seredes krystallerne med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 16 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 19

Syntese af 6-0-(N-carbobenzyloxy-6-amino-n-hexanoyl)-3',41 -

N

25 O-isopropyliden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr, 111)_ en blanding af 1,5 ml vandfrit pyridin og 5,9 ml vandfrit ethylacetat opløstes 200 mg 3',4'-0-isopropyliden-chartreu-sin (mellemprodukt nr. 527) fremstillet i synteseeksempel 30 7, hvorefter 462 mg N-carbobenzyloxy-6-amino-n-hexansyre 44 DK 172675 B1 og 358 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes under omrøring i 50 timer ved 30°C. Efter omsætningen opnåedes 145 mg af den ønskede forbindelse som beskrevet i synteseeksempel 17.

5 Synteseeksempel 20

Syntese af exoformen af 6-0-(N-carbobenzyloxyglycyl-glycyl-glycyl)-3', 4,-0-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgen-de omtalt som forbindelse nr. 114)__ I en blanding af 2,8 ml vandfrit pyridin og 0,7 ml vandfrit 10 chloroform anbragtes 100 mg exoform af 3’,4'-0-benzyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 104 mg N-carbobenzyloxy-glycyl-gly-cyl-glycin og 85 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og blandingen omsattes under omrøring i 72 timer ved stuetem-15 peratur.

Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol. Den fremstillede blanding koncentreredes under reduceret tryk, og det faste materiale vaskedes med chloroform og herpå med ethylacetat. Det faste materiale opløstes i et blandet 20 opløsningsmiddel af ethanol og chloroform, og den fremstillede opløsning filtreredes, hvorefter filtratet koncentreredes under reduceret tryk, og koncentratet underkastedes silicagel-tyndtlagschromatografi til opnåelse af krystaller. Herefter omkrystalliseredes krystallerne med et blan-25 det opløsningsmiddel af pyridin, chloroform og ether, hvorved der opnåedes 24 mg af den ønskede forbindelse.

%

Synteseeksempel 21

Syntese af endoformen af 6-0-(m-dimethylaminobenzoyl)-3l,4f- 0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin (i det efterfølgende om-30 talt som forbindelse nr. 158)__ I I en blanding af 0,9 ml vandfrit pyridin og 0,5 ml vandfrit II m 45 DK 172675 B1 chloroform opløstes 70 mg af endoformen af 3',4'-0-(m-fluor-benzyliden)-chartreusin (mellemprodukt nr. 505) fremstillet i synteseeksempel 4, hvorefter 31 mg m-dimethylamino-benzoesyre og 58 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og 5 blandingen omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 20 timer.

Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol. Den fremstillede blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter den olieagtige frem-10 komne remanens underkastedes silicagel-tyndtlagschromato-grafi til opnåelse af krystaller. Herefter omkrystalliseredes krystallerne med en blanding af chloroform, eOianol og ether, hvorved der opnåedes 73 mg af den ønskede forbindelse.

I5 Synteseeksempel 22

Syntese af endoformen af 6-0-(trans-2-methyl-2-butenoyl)-3',4'-0-(m-trifluormethylbenzyliden)-chartreusln (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 161)_ I en blanding af 4,0 ml vandfrit pyridin, 3,0 ml vandfrit 20 ethylacetat og 5,0 ml vandfrit chloroform opløstes 200 mg af endoformen af 3' ,4'-0-(m-trifluormethylbenzyliden)-char-treusin (mellemprodukt nr. 506) fremstillet i synteseeksempel 5, hvorefter 200 mg tigliksyre og 400 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og der omsattes under omrøring ved 25 stuetemperatur i 80 timer.

Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol. Den fremkomne blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter den olieagtige tilbageblevne remanens chromatograferedes på en silicagel-søj-30 le til opnåelse af krystaller. Herefter omkrystalliseredes krystallerne med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 64 mg af den ønskede forbindelse.

t

Syntese af exoformen af 6-0-(3-methyl-n-butyryl)-3',4'- O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet for- bindelse nr. 169)_ 46 DK 172675 B1

Synteseeksempel 23 5 I en blanding af 1,0 ml vandfrit pyridin, 2,0 ml vandfrit ethylacetat og 1,0 ml vandfrit chloroform opløstes 40 mg af exoformen af 3',4'-0-benzyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i syntese eksempel 1, hvorefter 0,03 ml 3-methyl-n-smørsyre og 60 mg dicyclohexylcarbodi-10 imid tilsattes, og omsætningen udførtes ved stuetemperatur under omrøring i 21 timer.

Efter omsætningen opnåedes 28 mg af den ønskede forbindelse som beskrevet i synteseeksempel 22.

Synteseeksempel 24 15 Syntese af exoformen af 6-0-(n-butyryl)-3T ,4' -O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr.

1211_ I en blanding af 0,7 ml vandfrit pyridin, 0,7 ml vandfrit ethylacetat og 0,7 ml vandfrit chloroform opløstes 50 mg 20 af exoformen af 3',4'-O-benzyliden-chartreusin (mellemprodukt nr. 501) fremstillet i synteseeksempel 1, hvorefter 0,02 ml n-smørsyre og 57 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og der omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer.

25 Efter omsætningen opnåedes 41 mg af den ønskede forbindelse på samme måde som beskrevet i synteseeksempel 22.

Synteseeksempel 25

Syntese af exoformen af 6-0-(N-isopropyl-P-aminoisobutyryl)- 3',4’-0-benzyliden-chartreusin-hydrochlorid (i det efter følgende omtalt som forbindelse nr. 2)_ DK 172675 B1 bl

5 I en blanding af 1,2 ml tetrahydrofuran. og 0,45 ml 0,1 N

vandig saltsyreopløsning opløstes 40 mg af exoformen af 6- 0-(N-carbobenzyloxy-N-i sopropyl-β-amino i sobutyry1)-3’, 4' - O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr. 135), der var fremstillet ved en metode som 10 beskrevet for synteseeksempel 13 til 24 ovenfor, hvorefter 20 mg 596 palladium-carbon tilsattes, og den fremstillede blanding omrørtes i en hydrogenstrøm i 1,5 timer ved 0°C.

Efter omrøring tilsattes 10 ml vand, og blandingen filtre-redes gennem Celite Filtratet vaskedes flere gange med 15 ethylacetat, hvorefter der frysetørredes til opnåelse af 34 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseekseropel 26

Syntese af exoformen af 6-0-(P-amino-isobutyryl)-3',4*-0-benzyliden-chartreusin-phosphat (i det efterfølgende be-20 tegnet forbindelse nr. 6) I en blanding af 1,9 ml tetrahydro fur an og 1,9 ml 0,1 N vandig phosphorsyre opløstes 60 mg af exoformen af 6-0-(N-carbobenzyloxy-p-amino-isobutyryl)-3' ,4'-O-benzyliden-chartreusln (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr.

25 69), der var fremstillet som beskrevet i synteseeksempel 13 til 24 ovenfor, hvorefter 15 mg 5% palladium-carbon tilsattes, og den fremstillede blanding omrørtes i en hydrogenstrøm ved stuetemperatur i 1 time. Efter omrøring tilsattes 20 ml vand, og den fremstillede blanding filtrere-30 des gennem Celite^, Filtratet vaskedes flere gange med ethylacetat, hvorefter der frysetørredes til opnåelse af 46 mg af den ønskede forbindelse.

i

Syntese af exoformen af 6-0-(4-hydroxy-n-butyryl)-3',4’- O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet for- blndelse nr, 147)_ 48 DK 172675 B1

Synteseeksempel 27 5 I en blanding af 5,0 ml tetrahydrofuran og 3,0 ml methanol opløstes 35 mg af exoformen af 6-0-(4-benzyloxy-n-butyryl)~ 3',4’-O-benzyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 165), der var fremstillet som beskrevet i synteseeksempel 13 til 24, hvorefter 55 mg 5% palladium-10 carbon tilsattes, og den fremstillede blanding omrørtes i en hydrogenstrøm i 24 timer ved stuetemperatur.

Efter omrøringen filtreredes blandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, og der rensedes ved hjælp af silicagel-tyndtlagschromatografi, hvorved der opnåedes 15 krystaller. Herefter omkrystalliseredes krystallerne med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 4 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 28

Syntese af 6-0-(N-acetyl-p-alanyl)-3' ,4'-O-isopropyliden-20 chartreusin (i det efterfølgende omtalt som forbindelse nr.

67)_ (1) I en blanding af 3 ml vandfrit pyridin og 12 ml vandfrit ethylacetat opløstes 474 mg 3’,4'-0-isopropyliden-2’'-0-tert.-butyldimethylsilyl-chartreusin (mellemprodukt nr.

25 532^ fremstillet i synteseeksempel 9, hvorefter 368 mg N- acetyl-p-alanin og 620 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og der omsattes i 20 timer under omrøring ved 25°C.

Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der op-30 nåedes en olieagtig substans.

Den olieagtige substans rensedes ved silicagel-søjlechroma- 49 DK 172675 B1 tografi, og herefter opløstes i en blanding af 12 ml tetra-hydrofuran og 6 ml 3 N saltsyre, og den fremstillede opløsning omsattes 15 timer ved 25°C.

Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsblandingen med 5 en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstra-heredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der som et gult pulver opnåedes 6-0-(N-acetyl-β-alanyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 536).

10 (2) Dette pulver vaskedes med ether og opløstes i 30 ml vand frit chloroform, hvorefter der tilsattes 3»7 ml 2,2'-dimetho-xypropan og 10 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omsattes under omrøring i 15 timer ved 25°C.

Efter omsætningen tilsattes en vandig natriumhydrogencarbo-15 natopløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk til opnåelse af en urenset forbindelse.

Den urensede forbindelse rensedes ved silicagel-tyndtlags-20 chromatografi, hvorved der opnåedes krystaller. Herefter omkrystalliseredes krystallerne ned en blanding af chloroform, ethanol og hexan, hvorved der opnåedes 355 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 29 25 Syntese af 6-0-(3-cyclohexyl-propionyl)-3',4'-0-isopropyli den- chartreusin (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 240) (l) I en blanding af 5 ml vandfrit pyridin, 5 ml vandfrit chloroform og 5 ml vandfrit ethylacetat opløstes 400 mg 30 3',4’-0-isopropyliden-2'-O-tert.-butyldimethylsilyl-char- 50 DK 172675 B1 treusin (mellemprodukt nr. 532) fremstillet i synteseeksempel 9, hvorefter 0,32 ml 3-cyclohexylpropionsyre og 620 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og omsætningen udførtes ved omrøring i 20 timer ved 25°C.

5 Efter omsætningen tilsattes en ringe mængde methanol, og den fremstillede blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig substans.

Den olieagtige substans rensedes ved silicagel-søjlechroma-10 tografi, og herefter opløstes i en blanding af 10 ml te-trahydrofuran og 5 ml 3 N saltsyre, og den fremstillede opløsning omsattes 5 timer ved 25°C. Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsblandingen med en vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning, og der ekstraheredes med chloro-15 form, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der som et gult pulver opnåedes 6-0-(3-cyclohexyl-propionyl)-char-treusin (mellemprodukt nr. 55^)· (2) Dette pulver vaskedes med ether og opløstes i 25 ml 20 vandfrit chloroform, hvorefter der tilsattes 3,0 ml 2,2-di-methoxypropan og 10 mg p-toluensulfonsyre,.og den fremstillede blanding omsattes under omrøring i 15 timer ved 25°C.

Efter omsætningen tilsattes vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform, hvor-25 efter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk til opnåelse af den uren-sede forbindelse.

Den urensede forbindelse rensedes ved silicagel-tyndtlags-chroma tograf i, hvorved der opnåedes krystaller.. Herefter 30 omkrystalliseredes krystallerne med en blanding af chloroform, ethanol og ether, hvorved der opnåedes 265 mg af deri ønskede forbindelse.

DK 172675 Bl 51

Synteseeksempel 30

Syntese af 6-0-(N-trichloracetyl^-alanyl)-3',A'-O-iso-propyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet for-blndelse nr. 112)_ 5 (1) I en blanding af 0,9 ml vandfrit pyridin og 3,7 ml vand frit ethylacetat opløstes 170 mg 31,A1 -O-isopropyliden-2’1,A’1- 0-di(tert.-butyldimethylsilyl)-chartreusin (mellempro dukt nr. 533) fremstillet i synteseeksempel 10, hvorefter 220 mg N-trichloracetyl-p-alanin og 193 mg dicyclohexylcarbodiimid 10 tilsattes, og blandingen omsattes 19 timer under omrøring ved 25°C. Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig forbindelse.

Den olie agtige forbindelse rensedes ved silicagel-søjlechroma-15 tograf i og opløstes herefter i en blanding af 3,7 ml tetra- hydrofuran og 1,9 ml 3 N saltsyre, og den fremstillede opløsning omsattes under omrøring i 15 timer ved 25°C. Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsblandingen med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstraheredes 20 med chloroform, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 128 mg af et gult pulver af 6-0-(N-tri-chloracetyl-p-alanyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 537).

(2) Som i synte se eksempel 28 (2) behandledes 128 mg af pul-25 veret til acetonering, hvorved der opnåedes 100 mg af den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 31 i

Syntese af 6-0-(3,5,5-trimethyl-n-hexanoyl)-3' ,Α'-O-benzy-liden-chartreusin (en blanding af exoformen og endoformen 30 i forhold på-vlsl) (i det efterfølgende betegnet forbindel-se nr. 236)___ 52 DK 172675 B1 (1) I en blanding af 4,0 ml vandfrit pyridin, 4,0 ml vandfrit chloroform og 15 ml vandfrit ethylacetat opløstes 700 mg 3', 4'-0-isopropyl i den-2" , 4"-0-di(tert.-butyldimethyl-silyl)-chartreusin fremstillet i synteseeksempel 10 oven-5 for, hvorefter 1220 mg 3,5»5-trimethyl-n-hexansyre og 1590 mg dicyclohexylcarbodiimid tilsattes, og den fremstillede blanding omsattes under omrøring ved 25°C i 100 timer.

Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 10 en olieagtig substans.

Den olieagtige substans rensedes ved silicagel-søjlechroma- tografi og opløstes herefter i en blanding af 20 ml tetra-hydrofuran og 6 ml 3 N saltsyre, hvorefter blandingen omsattes under omrøring i 28 timer ved 25°C.

15 Efter omsætningen neutraliseredes blandingen med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 271 mg gult pulver af 6-0-(3»5»5-trimethyl-20 m-hexanoyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 551).

(2) Ovennævnte pulver (120 mg) vaskedes med ether og opløstes i 5,0 ml vandfrit chloroform, hvorefter der tilsattes 1,5 ml benzaldehyddimethylacetal og 1 mg p-toluensulfonsy-re, og blandingen omsattes under omrøring i 8 timer ved 25 25°C. Efter omsætningen rensedes som beskrevet i syntese eksempel 29 (2), hvorved der opnåedes 52 mg af den ønskede forbindelse.

53 DK 172675 B1

Synteseeksempel 32

Syntese af 6-0-(n-hexanoyl)-3',4'-0-benzyliden-chartreusin (en blanding af exoformen og endoformen i forholdet ^1:1) (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 196)_ 5 (1) I en blanding af 0,2 ml vandfrit pyridin og 5>0 ml vand frit chloroform opløstes 572 mg 3' , A'-O-isopropyliden^'',4"- 0-di(tert,-butyldimethylsilyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 533) fremstillet i synteseeksempel 10, hvorefter 180 mg n-hexanoylchlorid tilsattes, og blandingen omsattes under 10 omrøring i 2 timer ved 15pC.

Efter omsætningen tilsattes en vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og herefter med en vandig natriumchloridopløsning og tørredes, hvorefter opløsnings-15 midlet afdestilleredes under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig substans.

Den olieagtige substans rensedes ved silicagel-søjlechroma-tografi og opløstes herefter i en blanding af 17 ml tetra-hydrofuran og 6 ml 3 N saltsyre, hvorefter opløsningen om-20 sattes under omrøring i 48 timer ved 30°C.

Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsblandingen med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvor-25 ve^ der opnåedes 342 mg af et gult pulver af 6-0-(n-hexa-noyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 550).

(2) Som beskrevet i synteseeksempel 31 (2) benzylideredes 120 mg af ovennævnte pulver til opnåelse af 77 mg af den ønskede forbindelse.

54

Synteseeksempel 35 DK 172675 B1

Syntese af 6-0-acetyl-3'>4’-O-isopropyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 203)_ (1) I 0,6 ml vandfrit pyridin opløstes 150 rag 3^4^0-150- 5 propyliden-2",4"-0-di(tert.-butyldimethylsilyl)-chartreu- sin (mellemprodukt nr. 533) fremstillet i synteseeksempel 10, hvorefter 0,3 ml eddikesyreanhydrid tilsattes, og opløsningen omsattes under omrøring i 6 timer ved 25°C.

Efter omsætningen rensedes reaktionsblandingen og behand-10 ledes med syre som beskrevet i synteseeksempel 32 (1), hvorved der opnåedes 60 mg af et gult pulver af 6-0-acetyl-char-treusin (mellemprodukt nr. 548).

(2) Som beskrevet i synteseeksempel 28 (2) behandledes 30 mg af pulveret .for at acetoneres til opnåelse af 20 mg af 15 den ønskede forbindelse.

Synteseeksempel 34

Syntese af 6-0-(3-cyclohexen-l-carbonyl)-3’,4'-O-isopropyliden-chartreusin (i det efterfølgende betegnet forbindelse nr. 223)_ 20 (1) I en blanding af 1,7 ml vandfrit pyridin og 1,7 ml vand- frit chloroform opløstes 150 mg 3',4,-0-isopropyliden-2M,4"- 0-di(tert.-butyldimethylsilyl)-chartreusin (mellemprodukt nr.^ 533) fremstillet i synteseeksempel 10, hvorefter 0,06 ml 3-cyclohexen-1-carboxylsyre og 0,07 ml thionylchlorid 25 tilsattes, og blandingen omsattes herefter under omrøring i 0,2 timer ved 0°C.

Efter omsætningen rensedes reaktionsblandingen og syrebehandledes som beskrevet i synteseeksempel 32 (1), hvorved der opnåedes 123 mg af et gult pulver af 6-0-(3-cyclohexen- 55 DK 172675 B1 l-carbonyl)-chartreusin (mellemprodukt nr. 556).

(2) Som beskrevet i synteseeksempel 28 (2) acetoneredes 123 mg af ovennævnte pulver til fremstilling af 66 mg af den ønskede forbindelse.

5 Aminosyren, aminosyrederivaterne, carboxylsyren og carboxyl-syrederivaterne med den almene formel (VII) er let tilgængelige eller kan fremstilles på almindelig måde. Eksempler til fremstilling af disse forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelse nr. 1 10 til forbindelse nr. 250, er nærmere beskrevet nedenfor.

Synteseeksempel 35

Syntese af p-(l-pyrrolidinyl)-propionsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 9 og forbindelse nr. 34)_ I 5 ml absolut methanol opløstes 500 mg acrylsyre og 800 15 mg pyrrolidin, og opløsningen omsattes ved stuetemperatur under omrøring i 24 timer.

Efter omsætningen fjernedes methanolen og uomsat pyrrolidin under reduceret tryk, hvorefter remanensen tilsattes vand, og den vandige opløsning indstilledes til pH 9-10 med en 20 vandig natriumhydroxidopløsning. Den indstillede vandige opløsning vaskedes med ethylacetat, og herefter indstilledes pH til 1-2 med saltsyre. Den sure vandige opløsning vaskedes med ethylacetat og indstilledes til pH 6,0 med vandig natri umhydroxidopløsning. Herefter filtreredes den svagt sure 25 vandige opløsning, hvorefter filtratet koncentreredes under reduceret tryk for at fjerne vandet, hvorved der opnåedes et hvidt pulver. Det hvide pulver opløstes i en blanding af ethanol og en ringe mængde vand, og opløsningen filtre-redes, hvorefter filtratet koncentreredes under reduceret 30 tryk til opnåelse af 280 mg af den ønskede forbindelse.

56 DK 172675 B1 NMR (60 MHz, S -værdi i CD^OD): 2,08 (AH, m, -CH2-CH2-)f 2,5A (2H, t, J = 6 Hz, -C0CH2-), 3,37 /ch9- (6H, m, -CH5-nC * ) * CH2- Følgende aminosyrederivat fremstilledes som beskrevet i syn-5 teseeksempel 35: β-morpholinopropionsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 32).

NMR (60 MHz, S -værdi i CD^OD): 2,45 (2H, t, J = 6 Hz, -COCH2-), 2,92-3,32 (6H, m, /CH?- 10 -CH5-H<; * ), 3,83 (4H, m, -CH50CH9->.

d CH2- d d

Synteseeksempel 36

Syntese af N-trifluoracetyl^-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 12 , 30 , 37 . 44 og 68)

Til 2,0 ml trifluoreddikesyreanhydrid sattes 300 mg β-amino-15 isosmørsyre i små portioner, og den fremstillede blanding omrørtes 30 minutter ved 0°C, hvorefter den omsattes ved omrøring i 3 timer ved stuetemperatur.

Efter omsætningen fjernedes uomsat trifluoreddikesyreanhydrid under reduceret tryk, hvorefter remanensen tilsattes 20 vand, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ethyl-acetatlaget vaskedes med vandig natriumchloridopløsning, tørredes og koncentreredes herefter under reduceret tryk, hvorved der opnåedes et hvidt urenset produkt. Herefter vaskedes det urensede produkt med et blandet opløsningsmid- 57 DK 172675 B1 del af hexan og ether, og der tørredes, hvorved der opnåedes 480 mg af den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 6l,0-65,0°C.

NMR (60 MHz, £-værdier i CDCl^): 5 1,25 (3H, d, J = 7 Hz, CH^), 2,80 (IH, m, -CH-), 3,53 (2H, t, J = 7 Hz, -CH2-N-), 7,47 (IH, m, -NH-), 10,97 (IH, s, -C00H).

Følgende aminosyrederlvater fremstilledes som beskrevet i synteseeksempel 36: 10 N-trifluoracetyl-p-alanin (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 21, 28, 31, 49, 100 og 132) med et smeltepunkt 115.0- 120,0°C, N-trifluoracetyl-p-amino-n-smørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 39, 51 og 94) med et smeltejwnkt 15 126,0-130,0°C, N-trifluoracetyl-6-amino-n-capronsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 97, 98 og 130) med et smeltepunkt 88.0- 90,0°C, N-trifluoracetyl-8-amino-n-caprylsyre (anvendt til fremstil-20 ling af forbindelse nr. 64, 77 og 99) med et. smeltepunkt 58.0- 61,0°C, N-trifluoracetyl-5-amino-n-valerialesyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 43) med et smeltepunkt 89,0-92,0°C, 25 N-methyl-N-trifluoracetylglycin (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 25, 67, 82 og 86) NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 3,22 (3H, s, N-CH3), 4,17 (2H, s, -CO-CHg-N-), 10,47 (IH, s, -C00H), 58 DK 172675 B1 N-trifluoracetyl-4-amino-n-smørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 24, 57 og 91) NMR (60 MHz, 6 -værdier i CDCl^): 2,00 (2H, m, -CH2-), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz, -CO-CHg-), 5 3,22-3,62 (2H, m, -CH2-N-), N-trifluoracetyl-2-amino-cyclohexancarboxylsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 26, 27, 117 og 118) NMR (60 MHz, 6 -værdier i CDCl^): 1,14-2,17 (8H, m, CH2x4), 2,91 (IH, m, -CH-C0-), 4,11 (IH, 10 m, -CH-N-).

Svnteseeksenvpel 37

Syntese af N-trichloracetyl-p-alanin (anvendt til fremstil-ling af forbindelse nr. 22. 56 or 112)_

Til 5,6 ml vandfrit chloroform sattes 500 mg β-alanin, og 15 1,3 ml trichloracetylchlorid tildryppedes under omrøring ved 0°C. Efter tildrypning omsattes den fremstillede blanding under omrøring i 5 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen tilsattes vand, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskedes med vandig natrium-20 chloridopløsning, hvorefter der koncentreredes til en olie-agtig substans. Den olieagtige substans omkrystalliseredes med et blandet opløsningsmiddel af ethylacetat og hexan, hvorved der opnåedes 270 mg af den: ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 102,0-110,5°C.

25 Følgende aminosyrederivat fremstilledes som beskrevet i synteseeksempel 37j N-benzoyl-p-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 13).

59 DK 172675 B1

Synteseeksempel 38

Syntese af N-carbobenzyloxy-P-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 60)_ I en blanding af 10 ml pyridin og 10 ml vand opløstes 500 5 mg β-amino-isosmørsyre, og 1,5 ml benzyloxycarbonylchlorid tildryppedes under omrøring ved 0°C. Efter tildrypningen omrørtes blandingen 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter pyridinen fjernedes under reduceret tryk. Herefter tilsattes remanensen saltsyre, og blandingen ekstraheredes med 10 ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskedes først med fortyndet saltsyre, derefter med vand og endelig med vandig natrium-chloridopløsning, hvorefter der koncentreredes til en olieagtig substans. Denne olieagtige substans vaskédes med et blandet opløsningsmiddel af ether og hexan, hvorved der op-15 nåedes 380 mg af den ønskede forbindelse.

NMR (60 MHz, &-værdier i CDCl^): 1,17 (3H, d, J * 7 Hz, CH3), 2,69 (IH, m, -CH-), 3,36 (2H, t, J = 7 Hz, -CH2-N-), 5,11 (2H, s, benzyl proton), 7,30 (5H, s, aromatisk proton), 9,97 (IH, s, -COOH).

20 Følgende aminosyrederivater fremstilledes som beskrevet i synteseeksempel 38: N-carbobenzyloxy-6-amino-n-capronsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 110, 111 og 119) med et smeltepunkt 54,0-56,0°C, i 25 N-carbobenzyloxy-N-isopropyl-p-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 135) NMR (60 MHz, ^-værdier i CDCl^): 1,10 (3Hx3, d, J = 7 Hz, CH3x3), 5,08 (2H, s, benzyl proton), 7,25 (5H, aromatisk proton), j 30 N-carbobenzyloxy-2-amino-cyclohexancarboxylsyre (anvendt 60 DK 172675 B1 til fremstilling af forbindelse nr. 62) NMR (60 MHz, S -værdier i CDClj); 1,11-2,17 (8H, m, CH2x4), 2,34-2,91 (IH, m, -CH-C0-), 3,84- 4,27 (IH, m, -CH-nC ), 4,97-5,21 (2H, benzyl proton), 6,91 5 (IH, s, -NH-C0-), 7,27 (5H, s, aromatisk proton), 10,57 (IH, s, -C0CH).

Synteseeksempel 39

Syntese af N-carbobenzyloxy-ot-isopropyl-p-alanin (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 70. 105 og 125)_ 10 (1) I 20 ml absolut methanol blev opløst 520 mg metallisk natrium, og 2,12 g ethylcyanoacetat tilsattes under omrøring ved stuetemperatur, hvorefter 4,0 g isopropyliodid tildryppedes i løbet af 10 minutter. Efter tildrypningen omrørtes den fremstillede blanding i 3 timer, der opvarme-15 des 1 time med tilbagesvaling, hvorefter der behandledes på sædvanlig måde og afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 2,1 g methyl-a-isopropylcyanoacetat.

NMR (60 MHz, £ -værdier i CDCl^): 1,10 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,13 (3H, d, J = 7 Hz, 0Η?), 20 2*37 (IH, m, CH), 3,46 (IH, d, J = 6 Hz, CH), 3,81 (3H, s, -COOCH^).

(2) I 6,0 ml eddikesyre opløstes 560 rag methyl-α-isdpropyl-cyanoacetat fremstillet under (1), hvorefter 0,15 ml koncentreret svovlsyre og 50 mg platinoxid (Adams katalysator) 25 tilsattes, og blandingen reduceredes katalytisk i en hydro-genstrøm med 3 til 4 atmosfære i 4 timer.

Efter reaktionen filtreredes blandingen. Vand tilsattes filtratet, og blandingen koneentreredes under reduceret tryk, hvorefter eddikesyren fjernedes til opnåelse af en olieag-30 tig remanens. Herefter opløstes den olieagtige remanens i vand, og den fremstillede opløsning neutraliseredes med ca.

61 DK 172675 B1 0,1 N bariumhydroxid og filtreredes, hvorefter filtratet koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 570 mg af urenset methylester af a-isopropyl-p-alanin.

(3) Den urensede methylester af a-isopropyl-β-alanin frem-5 stillet under (2) behandledes som beskrevet i synteseeksempel 38, hvorved der opnåedes methylesteren af N-carboben-zyloxy-oc- isopropyl-β-alanin.

NMR (60 MHz, 6-vaerdier i CDCl^): 0,94 (3Hx2, d, J = 7 Hz, CH3x2), 3,65 (3H, s, -C00CH3), 10 5»05 (2H, s, benzyl proton), 7,28 (5H, s, aromatisk proton).

(4) I en blanding af 18 ml methanol og 2,7 ml 2 N vandig kaliumhydroxidopløsning opløstes 450 mg af methylesteren af N-carbobenzyloxy-α-isopropyl-β-alanin fremstillet under (3) ovenfor, og den fremstillede opløsning omrørtes 5 ti- 15 mer ved 40 til 50°C.

Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsbl andingen med saltsyre, hvorefter methanolen fjernedes under reduceret tryk, og remanensen syrnedes med fortyndet saltsyre, og der ekstraheredes herefter med ethylacetat. Ethylacetatla-20 get vaskedes med vand og derefter med vandig natriumchlorid-opløsning, hvorefter der tørredes og koncentreredes under ‘ reduceret tryk til opnåelse af de urensede krystaller. De urensede krystaller omkrystalliseredes med en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der opnåedes 310 mg af den 25 ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 75,5-78,5°C.

NMR (60 MHz, S -værdier i CDCl^): 0,96 (3Hx2, d, J = 7 Hz, CH3x2), 5»05 (2H, s, benzyl proton), 7,26 (5H, s, aromatisk proton), 10,69 (IH, s, -COOH).

Synteseeksempel 40 62 DK 172675 B1

Syntese af 3-chlorpropionyloxyeddikesyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 149^_ I en blanding af 5,0 ml vandfrit pyridin og 3.0 ml vandfrit 5 chloroform opløstes 2,0 g glycolsyre, og der til dryppe de s 2,5 ml 3-chlorpropionylchlorld ved 0°C. Efter tildrypnin-gen omsattes den fremstillede blanding ved omrøring i 2 timer ved 30 til 35eC.

Efter omsætningen sattes reaktionsblandingen til 300 ml 10 mættet vandig natriumchloridopløsning, og blandingen eks- traheredes med ethylacetat. Ethylacetatlaget tørredes, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk til opnåelse af 2,8 g af den ønskede forbindelse.

NMR (60 MHz, 6 -værdier i CDCl^): 15 2,89 (2H, t, J = 6 Hz, -CHg-CO-), 3,73 (2H, t, J = 6 Hz, -CH2-C1), 4,66 (2H, s, -0-CH2-C0-), 10,81 (IH, s, -C00H).

Synteseeksempel 41

Syntese af 3-methylsulfinylpropionsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 150 og 152)___ 20 I 50 ml vand opløstes 5,4 g natriummetaperiodat, og 3,0 g 3-methylthiopropionsyre tildryppedes i løbet af 20 minutter ved 1 til 3°C. Efter tildrypningen omsattes blandingen under omrøring ved 1 til 3°C i 2 timer.

Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og fil-25 tratet koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af et fast materiale. Herefter opløstes det faste materiale i 30 ml ethanol, hvorefter der ti Isatte s 3,0 g vandfrit natriumsulfat, og blandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter blandingen filtreredes, og filtratet 63 DK 172675 B1 koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 3,2 g af den ønskede forbindelse.

NMR (60 MHz, S -værdier i CD^OD): 2,63 (3H, s, CH3S0-), 2,81 (2H, t, J = 4 Hz, -CH2-C0-), 5 2,96 (2H, t, J = 4 Hz, -CH2-S0-).

Synteseeksempel 42

Syntese af N,N-dimethyl^-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 1)_ I 1,0 ml vand opløstes 1,5 g met hylmal onat, hvorefter 1,26 10 g af en 50% vandig dimethylaminopløsning og 0,96 ml af 37% vandig formaldehydopløsning tilsattes under omrøring ved 0°C, og hele blandingen omrørtes ved 0 til 5°C i 3 timer og herefter 30 minutter ved 80°C.

Efter omsætningen fjernedes opløsningsmidlet under reduce-15 ret tryk, hvorefter remanensen tilsattes vandfrit natriumsulfat, og blandingen ekstraheredes med methanol. Methanol-opløsningen filtreredes og koncentreredes herefter under reduceret tryk, hvorved der opnåedes et hvidt fast materiale. Det faste materiale omkrystalliseredes med en blanding 20 af methanol og acetone, hvorved der opnåedes 610 mg af den ønskede forbindelse med et smeltepunkt 169,0-174,0°C.

NMR (60 MHz, δ -værdier i D20, indre standard; DSS): 1,14 (3H, d, J = 7 Hz, CH,), 2,86 (3Hx2, s, CH^N-CHj), 2,98 (IH, d, J = 10 Hz, -CH-N< ), 3,21 (IH, d, J = 10 Hz, 25 -CH-N< ).

Følgende aminosyrer fremstilledes som beskrevet i synteseeksempel 42: N,N-dimethyl-2-ethyl-p-alanin (anvendt til fremstilling af 64 DK 172675 B1 forbindelse nr. 134) NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC1^): 0,96 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,45-1,88 (2H, m, -CHg-), 2,69 (3Hx2, s, CH^-N-CH^), 2,87 (IH, d, J = 11 Hz, -éH-NC ), 5 3,26 (IH, d, J = 11 Hz, -0H-N< ), N-isopropyl-p-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af N-carbobenzyloxy-N-isopropyl-p-amino-isosmørsyre) med smeltepunktet 175,5-176,0°C.

Svnteseeksempel 43 10 Syntese af N-(N’,N'-dimethylglycyl)-p-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 4)_ (1) I en blanding af 3,0 ml dioxan og 3,0 ml pyridin opløstes 103 mg Ν,Ν-dimethylglycin og 117 mg methyl-β-amino-iso-butyrat, hvorefter der tilsattes 227 mg dicyclohexylcarbo-15 diimid, og blandingen omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer.

Efter omsætningen filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter koncentratet opløstes i en ringe mængde vand, og kun den op-20 løselige fraktion koncentreredes under reduceret tryk og opløstes i en ringe mængde methanol. Kun den opløselige del af fraktionen koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 186 mg af det urensede methyl-N-(N',N’-di-methylglycyl)-β-amino-i sobutyrat.

25 (2) I en blanding af 1,0 ml methanol og 1,0 ml af 1,2 N

vandig natriumhydroxidopløsning opløstes 186 mg af methyl-esteren, og opløsningen omsattes under omrøring ved stuetemperatur i 1 time.

Efter omsætningen neutraliseredes reaktionsbland ingen med 30 fortyndet saltsyre og efterbehandledes som beskrevet under 65 DK 172675 B1 (1), hvorved der opnåedes 211 mg af den urensede N-(Nf,N'-d imethylglycyl)-β-am ino-i s o smørsyre.

Følgende aminosyrederivat blev fremstillet som beskrevet i synteseeksempel 43: 5 N-iN'-carbobenzyloxyglycylJ-p-amino-isosmørsyre (anvendt til fremstilling af forbindelse nr. 74) NMR (60 MHz, δ-værdier i CD^ClyCD^OD): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz, CH^), 5,05 (2H, s, benzyl proton), 7,27 (5H, aromatisk proton).

10 Særlige eksempler på de omhandlede forbindelser er angivet i tabel 5.

• 66 DK 172675 B1 • o o o o C? i » i *> U LO LO 10 ro o ro lo m lo

I V—' rH rH r—I r—I

i i i i i P -P in o o in -3 s v ·> + 0> P LO O (N o E 3 in lo in lo w P r4 Η Η Η

P O

Ή <—i ta <—1 <0 u * nus

W W W EC

CN rH

— >1 n C

SC Ή —S <N CN U Ό

H — EC — -H

^ n 2 ;z P

(N ErJ cn cn -h

— O K Η N

n ^ u U <0

EC SC O O I

n U U U U n

C< -- EC EC EC

„ Z JS SS Z - I

lil od ncNntNncNrocNncN

, /r y=o MWKwwæscsjaj« p-\ p u u u cj u υ u o u p

I Γ-ζγ-ζ V V V . v V

fS (oV-(o)-\ V V V V V

u V_o \-/--:--—- KO o n

\ M

_ ® ' o Γ7°-^ο ε o

n I £~T KOroOX = = S S

33 I r> * o aj w W

X/^-o = —---

X

rH

>1

CN C

X 0 = = = s x: __ta_______ >

rH

X SC = S S s r u p p •H 0) P co ih cn n in P H o 4> h "d DK 172675 B1 by o U~l O o U1 o o ·, ·> 1 s O s CO oo O oo ^ CO r~ in <3> io in oo i". ιο i—I I—| I—t rH '—1 I—I '—1

I I 1 I I I 1 I

o o U0 O o o •l o o Η o H % es) (N *r cm u> ro oo U-) «τ m m i— ιο m

r-| rH rH Η I—I H «—I

sr 7* 0 o 0j Ή a

ro u = = η = I

a_a___a_i

rH

— >n

rH C <N

>, ·η a ^ G Ό Z —

11 Ή -r-f CN —I

(Π Ό rH ni a >, S -η o a u c +j U Vi Z O 0 7, -H in lo M <n u ro .c o N B ffi >, B B Bh o.

(i; <a «n <n fx y z υ — C, i o u i O <N o o (N m rH \ / η o a υ υ ιγηκκ'-'Ζ -' a υ a a z u i i i z o z z 00 <NJ ΓΗ (N1 ΓΗ <N fH o rO CH ΙΌ ΓΜ m a a a a — — ~ x x x x x η V υ U V <N fN <M Z uuuu a \ / \ / x a a <n \/ ^bbuuubbb ο υ ----0 u o

1 I I I I 11 I

0= = = = = = =

X

w

rH

>1

G

0= = = = = = =

C

a____ B = = = = = = = VO I— 00 ON O rH fM f>0

i—I r—I (—I r—I

68 DK 172675 B1 0 m m m o m o o o

S ·\ 1 ·\ 1 »\ · Ί "V

a· cn <n r- σ\ <n in ro io *3· m r~ id in r~ r~- r~-

r—I Η Η Η H iH ^ r—i H

1 1 I I I I I I I

o in ointnoooo

V Λ > ' V l 1 V V

0 cn in o ro m o σι m id r- id m id ιο id

rH ri Η H r| ri ri I—I i—I

O

-3· (Xl 0 O ro P< rH CU rH 33 Ή

nu m u _ CJ I I I

W X S =3 £T, 33

-P

td „

tn _ JP

jj ro rH

r m m Xu u o XX O y y

£ tN (N 33 O O

Jj, cn u U γη cn U U U

a: \ / a a a a s m z z z z z z z

(O rsj CN (S in CN CN <N

_| a W ~ r- = E ~ ^ r_

m U υ CN <N CN CN CN fN

n \ / a s a a a 33

7¾ 33 U U UUUO

r i U w w ' ^ *—' '—'

^ I I I I I I I

ο = = = = = = = =

X

W

Μ

Ο rH rH

3 >1 >1

rH C C

[14 0) s s 0 = = = s = 1 jc a E a a a = = = = = = = s N· m ιΟΓ'-οοσίο.—icn

rH rH rH r—1 rH rH CN CN CN

69 DK 172675 B1

O <3 O O OiOU") O O

S *\ ** *\ ·> *>

lOin^T rH VO U> O <N

vocor- r- comm m m <H r-t #—I Ή T4 Η T4 τ' T4

111 I III I I

q o o O O Ul l/) o o sss V ·> H S *s ^ O fsj LO CN 0\ rH O Ν' to

VD Γ" 1/1 lO

rH f—I rH rH rH rH rH rH rH

III I III I I

m ri i—. lii Cm ^ > 8 8 s-- c o o 4-> © XX ri (0 X\ n jr, Z ti ri m o, (i, I I ri n O ti

+-> — U n x x h X O O

c. o o Cm o P o o o o

O o U ri o / / O O KO

'hkKKOt* tt UU Z X

Z ZOO— — KK r> cn z cn n \ . cn cn z Z X X «n in _ ^ \ / κ K <N cn o O --

CN CN 2 O O - \ / CN

rHffiK (N — — <N (N \ / K

0> O O X \ X \X W K K O

43--0 O O O O O Ύ ^5 I I I I 1 T T 1 o o Ί3 X = = = = C = = = ω w

rH

I J >? u c U 0 0

r-H O rH rH D X

>« p >i >1 . «Η Qj ! C »HfiC Ή rH É Ή Φ s B s £w O O = Ή O >1

,c I Λ X Vh jC Jh C

P-, g O. P« tH +J CQ 0) 10 1 Æ s g e cu ·%-—' ' 1 - - - - ______ ' -

fO «ej· lO V£> r- CO 0*\ O rH

cvj (NJ CNJ (N CN CM CN m m 70 DK 172675 B1 tn o in o o o o o m •s S *\ *"· ·» % c\ «3« o o r** vo vd rn σ>

LO M5 CN Ό LO Γ"* Γ- CN VD

H Η Η Η Η Η H rH rH

' 111 I I I · I

q moo o in o o o

·> SV·' ”> V V V V

ΓΊ %r 00 O CT\ CN CN

iη ι/ιοιπ uo vd ve oo io Η Η Η Η h Η H i—i ή «3· o Ή Pi

cj cn s s - III I

a_a__

Ih *n >1 w c z

o h <N

Ό B

CN CN CN H B

jj . s o υ οι n (N 04 Z Ih Sti ti S a a <n n οι ^ z u y -p υ υ a >, — - οα o s o _ t" -- - o Oi m cn m a u y en u o

O \/ O ISKSU BOBS S

<2 \/ U iHUZUO zooz o C. z a — — 04 '— u (hois \ / a i z i s s s s s s z \ / z

US 04 OI OIOUUZUU^W

*04 *01 OI \/ \/ \/ 04 04 CN

oJ s a a a a aaa a j5 yyoouuuuu « T T T . . r - r

bO

c •H „ Ή » o i3 ri X * 3 = = = = = ΜΗ m I 1

HH Η H

>i OH >1 O H H

C 2 >1 C 3 >t 1) H C = ω - HG C = = λ ih <u £ &< 2 <2 ti i x: t· i -g £ g o, g Dl t.

—T------- - “ S = = .= = sse s cn cn «31 m io r~ co σ> o m m ro m cn cn cn cn 71 DK 172675 B1 o o o in o o oooo s s *> i i * *< * ·* (»i r^vxi vo σ» Γ" m cm o o vo «5» loidvo vovom«? ,—I Mr-I ι-l r-l l-l —I ·—< ·—· ·—«

I II III I I I I

o O O O O o OOOO

«. ·*%> *> » Λ 1

00 (N| O (Μ O Γ~ VOOlOO

lo lo r~ m m m in io m «s·

»-H Μ ,-1 ·—1 ·—1 ,—I

1 u I III I I I I

X

,—J Η Ή -μ >ι >ι

CO O C C

ft fc, <u o -p m ro U & n L &j Ixi O . A Cl o a S u o o 'χ o o — «ηο o x x x o x p q ^_-a cm u zcjcj uuuu

æ w κ o cm X X X X X X

m z Z Z X X Z 53 , ΖΛ1 z z z

IN CM vr a U CM Γ>» <M CM CM CM

*0) ""cM <M CM \/ (M CM CM (N CM CM

,οχ æ x x x x x . x x x coa Ου αυυ auou

& 'r r T ‘TTTTTT

bO^H C ·· ΉΗ 'O o

c O TJ

cd I X C = = = 111 H W w w______.

i—f rH M

>-i >ι o «Η C C G >, ^ o nfl) = = H C : m fOhCXJ Cn O X = =

Ot G A I X U

E a

•V

ro ro X XX =.= ε E * s = υ <->

I pg (η ^ Lf> VO Γ- OO ON O

^ *3» ^ 72 DK 172675 B1 LO O o o o o o o o o s s ·< κ s v v \

^3» ΓΟ LO in LO ID 00 CTL LT

lo LO in LO Ό LO LO LD LO 00

r~{ r—I r-l rH H H H H »—( H

I I I I 1 I I I I I

LO O o O O O in O ιΛ O

L v L S S L \ L L

Γ- O d O 0\ 00 O M· CM lo in ld rr lo m *τ in ιο in r-« I—l f—i I—Ir—I rH i—Ir—l r-( f-H '—l «

O

o

CJ

I I i I I I I i ni w u — --------------------------------------- I-( - >1

C

<0

JZ

o.

7? <N

CO ^ _ W

tn fa ^ y 4J 'J n r-l <o o Γ O Μ ^ Λ O k, δ o rn o o o o o y y O o <H X 33 33 δ 33 33 O 5 23 33 C cj z u o u cj cj cj cj cn z v/X xxxxs3 33 33 <ocm LT\ \ / z z z z,z z ζ^,ζ^κκ

æ cm fMCMCMCMrommcjCJ

_1 U ^ Λ ^ l, m CM (N CM CM CM CM CM CM CN \ /

o X X XXXXXXX X

η cj y cj υ cj cj cj cj o o h i t r T t ' T T T Ύ_1 0 o

Ό O Ό O

I C s = X C = s I X

_W_H «____H

H

1 >1

M C

O <U 1

3 Λ I I I

Hft I >, I H Μ M

<W H £ '—I JZ r—l E Ή O '—I O '—l > O ’—l •Η >ι 0>ι ·Ρ>3 O >i 3>i *-l >i 3 >i ro U Λ * H £3 α)β*Η3·-ΐβχ:β co h c x E-i-p rt(us<ijxoj&<<uy<u x t, o cj ιω i x3 i jcs i jc «.is i x: cj ix; _e e_e fa pg ep, cxa; o tx_g o* ro co

X X BS. BSBSX X

cj cj »—I - CM CO -LT in LD Γ'' CD (Ti o m m m m m m m m m ld 73 DK 172675 B1 0 o O O O LO o o o » S ». K *, -SV», *.

oo LO <Γ o Γ- rp T3. f"

,, o ^.(NJLOLOVDin <D

r-l Μ Μ Μ Μ Τ' T1 ^ 7 1 i ill ' L 1 1 q o o o m o ΙΛ o o ^ v ^ s *» ' ** *> Ί fry vu O ro CO kD kD LO o «Τ ΙΛ <r M ^ m in ^ m r-| H M Μ M Μ Η M l-l

1 I

Μ M

C c 111 III I

_φ- ω--—-— ----- JG Λ "7 £ £ >.

ΓΜ fN — g CG CG M *2

o y >? -S

o o c — λ o o α ή

K K n D, & n m CG

"irzzw-— o ^ fcj y g (S I G M ro x: y y o

-U * B CO CG fe Cu o m o O

rj n (NOO'-'f^U fe O U

U o / WOOOCGCG<nn W W

O u -=/ uoouuzwo Z Z

^ CG - N U M CG \ / CJ U n n n n

2 (\J uj w z JZ \ / \ / ίΠ K W S

Z(NK W \/ u u υ O

, 'Tm ' \/^ni'niU<NZCM \_/ \_/

®g\g 5 u y 5 5 G G

φ -r i i T T i i i i H -- - --

O

O Ό . 2 5 w w • i , J-ι H M Η Η Ή OM >, OM >1 OM >i

3 G 3 >i G G >i C

HG 5 O H G Φ s = MG <U

£ Φ ^ DC fe 0) .C fe © -C

Ij-CLy U I .G fe I JG fe g q,_é P< _ k o<_ m SG = K CG = = c = *

O

^ fvj ΓΠ ^3« LO ID Γ- CO c*\ VP vi> \o 74 DK 172675 B1 i o O o O O O O o o

•t ^ ·> o .Τ' * N

ιπγοιΛγΗ σ* m Γ'ιΗΟ'

Co 00 w> Γ0 lO Ό OO «Τ .n --i m *h -π τ' τ' τ' τ'

I 111 i 1 III

οσιΛΟ ΙΟ o o O O

SS"'*' O *v *> *v _ N

in vo lo (N <Ti oo von ro

r~. to lO CN

r-i >H rH rH I-I Ή >-Ιη·-Ι

I I I I I I III

I 3 5 0) — >1 >i C Ή C« ί CU >i W _ ®

^ C -C X -C

+j <n ω o. z— u a S G o. <n x o z—y m 4J NO« B y ΓΝ rg o K η n l O (NU O X X O y ft« ft* 0 nu x o = u u y η o y y

Vi χ χ o O χ _ O X O O O

C. u Z O U ZMUUUOO

*- <n o X n <N >, X X X X

LTV X X U Z X X C Z rH Z Z Z

U U X og U U <D oi >, n r- io Φ \ / Srg Ίν \ / ft og ® (N in <n

1 S S S S ~ S li 5 S S

eh i i t 1 r ~ r ύ r

bO

c ~ •H ^ •ΰ ” „ o Cl

O cO

XSS= = = = = rH

W (X

H II H

>i O H >n

C 3 >i C

Q)s = HCflJ = - = b λ t. οι x:

x ' ·£ X

___ε a___ K ; s s. = = s = « o r-ι og η m ό p- co (v-r-»r^r^o» θ' r~- r 75 DK 172675 B1

ooo O O O O O LOO

sss ·* *> *\ * ** ^

v£> O O Γ*- CN C> ΓΟ O O

f-^r*"»co vo r-- vo m oo tni^ Η Η H Η Ή Ή HH Γ^'Τ’ III I I 1 II t 1 o lo o lo o o in o o tn ·. ·> -N i i χ ^ *> ' m vd h r~- o o Γ" Ν’ rno yaior- in ix>o n· r- mo

HHH H HH HH HH

i o I I II I i II

K

H

>1

C

--- <1) +J o Xi _ ~ «0 W Pi 71

Ui O “ £-1 -*i

-μ O <N U H C

c,«® m O n k o

o nu O ti O U W CJ .C

<hWO M nas ® n y O Pi v-3uonuwoo z w o u χ <n U ® X u a tu = jn cn a CJ X o

in ® ® z z \ / z x x \ / - Z U

OZ IN CN \ / CN U U \ / CNB

φ \ / CN CN CN CN \ / CN CN CN

χ> ® Μ ® K W ®W®®

IflUUUUU uuuu EH i y x I x I I ΊΓ bO b£) Ό ’* Ti ’’

O C H £H

O Tf O CO ~ O (0W . . .

X C X Η * Η I * 11

WWW CQ W PQ

H

>1 i

C I H

H CD >Ί H

>1 ·Η O H C

C Λ 3 >1 Φ H M

<U = E-f h C X s 3 cn ® I WCJWÆW ®r = =

Οι o I jC I -P I U

O dl CNflJCN_ ______ o ® = = = :: ®S s =

U

en oh <n m in id Γ' oo

rococo CO CO 00 00 CO CO CO

76 DK 172675 B1 o o o LO o o o o o in r? o? os <n m n <m ro r- ps [*-. ζχ\ CO 00 VO Γ" CO os r-| rH rH Η Η 71 71 71 ill II 1 1 1 1 1 o o m m o o 000 o «.«.·» ^ ·\ s vs·» s f^ooo nin cn in ^ co ro (— 00 CO Γ" ID ID P- 00 C\ r-li-|<H —I ·—I >-l <—I 1—I <—I Ή

III II I III I

1—I

-P ro G

«0 fr< O

W pr, o Xi n <0 f &, O ft fe fc< fe . o o Q o <0 u o — u y ,° κ pc o pc pc pc 33 o o o ^ υ υ υ y υ z y y y y

33 pc pc pc x/^SSS

z z z zs \ / z z z z ^ cn cn n cs PC cn cn in m

1-1 Ίν *"tn CN CN ^"CN CN CN CN CN

S 33 33 33 PC PC 33 PC PC S3 -Suuoo υυουυ h t t t t ' r r r r 0 o

Ό O Ό O

c X B c = >< = = i W W W w H i ξι i q1 n ύ 1 ic o . m (1) OH OH Ή i 1—I O H r-H 0Ή •Η H >1 iJ >1 OH>i Ή >1 +> >, 3 >i

Λ HC s I O C JC C O £ = r-4 C M

cH ni bO ^3* H Q> U 03 SO) &l, <D K

1 ιλιχ: ‘‘^•S i-S !-S 1 -C o Π g Q« O« Q4 N O (i OCU Q4 Cu D< Cu ^----...-------- m S3 t e g S E Z Z B 5 OS O »H <N rn m o r-» co CO OS OS os os os os os os cs 77 DK 172675 B1 mm o o o o o o in o

. S \ S ·» S S N N S

co ro 't rH o Ν' σι σι r-~ <n m 10 ισ n· m m oo ro m

.—i —I r—l rH rH «—I <—1 rH r—I

III III till ooo o o o o o o m VS S S ·» *1 S*i1*\ c-J m m ro in o in IN ro σι ιο «a· m m ro m m od ro o· ,—I i—I i—i »—I i—Ir—I fHiHr—Ir—i

III III I I I I

—. ·— i—I '—* r—I

.—v r—1 H >i ^ '—f >i — t—I >i >i G H >1 G Ή >i G G 0) >i G O >i

—i d) 0) Xi G Q) Xi G

^ o x m .c O-ι <a x: o. tu +> -ΟΛΕΡτ—Λ Pr ~-X3 G c — U — IN Or “ in Pr M rorO HINOlNK—' ININ E —

-P [irtxrIEWKU IN — E (J IN

O U U ro U ni η O E ro U = O E

O ΟΟ—ΟΕΟΟΟΜΟ O O

ή υυιοαουουο υ δ

eeinuincjeO'—u E O

E £ E E E E E U E E Z U

m\ r- INUZUZ IN E U Z <N e rH 'Tn 'Tn \ / \ / In in \ / 'Tn in Q> E S E E E E E E 33 χ> υυυυυυα uu « r t 1 1 τ 1 1 t 1 0 o

Ό Ό O

IIP I C = = XII

_W_H_W_

H

1 >Λ P G O Q)

G Λ I

Γ0 H 0< rH M >H

E Ή H >1 O rH >1

U H >, G rH >, C

ro in ME ro IL) s .C G ID ro E E E-< -P E Xi U ID -C E =

UU I O) O Pr I -C Pr O

3_E G _OPr_ ro ro

ro S E

EE = O E = s=U =

O

σι o i—I in ro t uo vo r- oo <TiOO o o o o ooo

ί—I I—i ri rH Η I—I I-Η rH rH

78 DK 172675 B1

O m m ir> O O O O O

«.*·*». S ·1 *1 O *N

rH (N (N rn (N <n r~ <N

in <n m r~ co <· co c\

i—ϊ Γ-Ϊ rH Ή fH < i ι-t Ή »-I

I I I I I I I I

o m m o o o o o o s s »> % > *< s f* VO'TOi^'TiS o »r in h ^ <-o uj «3· r- co

r—il—1 r-H Ή —1 '—i *“ϊ l-H

I I I I I I 1 I I

-f *—I

>1 >, X X 33 CO

c c 2—u z—o z—o tu

Q)(U <N O fN o (NO CJ

X!J5 X O X O X O O

pift n <n cj <n n <n o —i ~ ~ o x o x o x x

-μ <N CM ro u O U U O U Z

CO X X Η X ~ X ~ W — I

W O CJ υ Z Ή <N χ ,-Ι X »—l X

-(-> O O O O (N >1 —. (N >, (N >1 O

O O O X X C ro x c! X C / o o a o o oøxoajoa·'» *h x x s x x ολοοχοχ:^ — zz z z oa'-'Otioar^

ro ΙΛ <N CM X~XX~-'Z'—'X

A —. — — Z 0 2 2 O

CM CM CM CM CM \ / <N —'

iH XX XXX X X \X

O) . O o uuu o o u •g · r T TY1 1 1 1

Eh----- O o

Ό Ό O

I C I i c * = = =

X XX

i u o

3 I

Η Ή Η M

>ι *μ Ή >i o Ή c: <β >i d 3 >i moro 4JfiOJ s HG = s λ x * C ωχ xaj 00(0 <D X X I J3 __ti Pi_E Q<_ s m ro u X 5 = _ X = C s = cn O fH ^ ^ ^ U"> vo P-

O *H rH Ή *H «Η ιΗ Η »H

»—1 rH »H H rH rH »H rH rH

'79 DK 172675 B1 o o o o o o o o m s·»·» o o *\ ^ s *> LTt to LO (O CN (O O M r~ oooalo r~ o r-· n~ m io

iii i I I 1 l I

0 o o o o m in o o s ·> i "i ·> *i v ·» s to co oo m ina>«3>co ρ,Γ^ιηιοσιΐονο'β'ΐο ,Η r-1 r-1 i—I —I r-H t—I ή ’-i

; l i 1 I l i · I I

Π >, |H f-| rH^—rH

Om C -I >i >i >1 'T* >·

u <d >-tC S" jj* S

O n iH CJ α'ι-Η CJrHflJ

Ϊ] SS .8 S. h £ & S S i S ? -5 "i, & “n s M ~r, -S -il

' +j 330 I 33 <U S3 Οι ~33iM

u 000^0.0:0+ = +1¾^¾ o / o 33 - O CU O O 33 Q o

t|_i O O I O O U U O I O

C, JT 33 33 CM O ni o 33 — U <N o ^ oT nn^gggg^ s i S § h„ -¾ \/ \/ -n \/ \/ s vg s s s 5 s ss· rt 1++1 i + ' ' E-i ---_------ r ° o

O t3 O 'O

Ά * C X = B r9 1 1 WWW w i—I 0 Ή l

>1 H Η >i K

G -P >i C O >i 0) = -ri C <B = iJ5= +1 £i Z <u Λ CQOJ 33 - -

S l A Λ I Λ O

7 g Pi_P< CU_ ro 3JBS s . = c s 33 = ; o

CO <Tt O <H CN ro 'T in ID

r-| <N m <NfN(NfN <N

r-lrHrHrHl-HH . rHlH H

80 DK 172675 B1 o o ιΛ o o o o o m s o η H * ·ι ·\ ^ *a· id r- to m uj in o σι <d uj oo n· in m to io o

Η Η Η Ή Η Η H rH CN

i I I I It I I I

o o o m o in o tn o «.vs*» s·« *. ·« *1 in n· cn oo oorH co ro m invocoro in tn in o

Η Ή i—li—I rH r—I Ή H IN

H

till II ty 1 a ~ »—i _ >1 c ~ — o

rH ' * rH X

>< iH >i CN dr C rH C *" '

O rH <y m <N

' * ^c) O fC S m3 H Qi ro Ό Qi ON U y

-*-* >1 — ro Bi C'-' — — C

S c <n a ro on-H(N m a o ω a y Bi o Bi i a a u y H jG y = O y m u U ro y ro y \/ b OiO o o κ κ o '-OK'- \/ o '-o a u u z y i o y z z 'h csj u z a \ / a cn y cn cn co cn ^ a a rH z \ / z aaaaas u z Hm a cn y z u u o o \ / 'Tn 'Tn Hn ""cn \ / \ / \ / h a zkkkkkk ® y y y y u y υ u

•S ‘ Y Y · r · « I

tri -

1§ O

S 11 ’ s

H

i a

u U co H

o H OK, ’ >i

H >1 U U G

KGH <N CN [lo <1) = u <u a k as A Λ i jg y s y y cn Bi O« Cu K s '-<-> —--

ro co I

w W

a u = k . y a = r- 00 σι o η γν ro n* in rNCNCNCO ro ro ro ro ro

Η Η Η H HH 1—i Η H

81 DK 172675 B1 0 o o o o o

-Ϊ C\l IT\ t— fA CO

CO C-~ <J\ VO C" a-

r—li—i i—I i—I I I r i r I I

1 I I I II

o O O 1Γ1 o o ia -i m κλ cn tn f- KO CO vO vD t> _H_ rd_cd__cd_______cd-----cd---

O = - I o I I

35 ^ K

-—-—--—--- “ C ri 2 ^ rr •S c t!

Dj fl)

Cd — Æ F

—> K CM a ° +J tN g k -ir x: CO 35 Cd CJ <M Di CQ 52 35 CO o M CO — -P cm u CM CO KO O B cm μ K o ~ MUU coouaj o u o cm co · u \/ co a o o o

<H o X - XX x ' / KUUUO

U Z ZU Z Z .U \ / o p

35 fOCMfOCM'-' CO CM ro CM a \ / CM (J

m zaaKKzwwww z z æa cMOOUy CMCJUOO CN CM U z O '"cm \ / \ / '"fM \ / \/ 'Tm \ / ,ο κ κ aww te hk sa ra o u o o u o a o u E-< y i i or i 1 T T 1

S S = B S S s: C

fl _____ rd >1

§r= = *B BBS

a Οι _ a=* = B= BB = yjr-OOCTCO rd CM CO «Τ CO CO CO CO M1 ^ O' O’ rdf—I rd rd i—I rd rdrd rd‘ 82 DK 172675 B1 o o o o o o o o SS**** s sss Γ-H m 00 O O ^rvD^ oo^oinoo o r*·* co σ>

Η rH Η Ή ΓΊ Η H rH

I I 1 I I I I I I I

o o o o o o o o SS**S S ^ s s f-H vo o o o as co p^minr** as sor^co

rH rH r-I rH rH H rH rH

I I I I 1 I I I I I

5 n —* w £ 8 q ~ -- GJ r-i —.

+> £3 ' >1 rH

(0 ft ro C rH >i m — κ 53 O c —.

+* fN υ £3 CM CJ r-H

u æ tn—o Qj 33 ro £3 >t ,Ο O cm — OK ft roe

'h OK O ro cm o — ro 33 O

^ o o o w 33 o mkok: O fN K 33 O O W ro W o O Λ mæa; z o O O cm 33 o t/j o -- Z O CM ro o O — O O CM <N cm rH \ / — -V O O CM \ Λ ~ r,

ω \ / CM CM CM (N K \ / CM CN CM

£ 33 33 3333330 33 333333

« O ο υοο-γ- O O CJ O

H _J_T T I I T i Y T T

0 £ S SSSS S SS5

Μ H

0 rH >, .

3 >1 C

rH c s O 3 S S s sss fel Φ £3

1 £3 fU

E Pi_ 33 s s _ s s s s sss in io c^racTvo h cm ro m· μ* μ* Μ·Μ·«ί·ιη m minm rH rH Ή fH rH rH rH rH I—( i—( 83 DK 172675 B1 ooooooooooo \ n ^ % S ^ ^ ^ ^

Qf^OClCO^TCOOCOVOCO

00oor'Oor'ininininr' oo ,—i —1 ·—I r—l ·—i ·—t —· I ·—· ·—i Ή

V I i I l I I I I I I

oooooooooo o •xSOI’SkO·**·*

C-^O'S'i-I^VOCDf'lOOO

[^[Vs^Doovo'a'rr^^rr'Co r—4 —I i—I l-H <—t «—1 ·—I —I 1—( Ή I I I I I I I I I I 1 ε —

— rH

<N ~ >l . ^ w c

.p — ro *— <U

πί 33 •'J *C

W >, 0<N JN S N Q, > Cu ro '-''--KU ro —

t O X Z ro U 33 33 ro (N

g vi α ~ 33 h u y x x <2 αΟΗ^υχ n o o ή o o o u >i — υ υ — υ o r-l CM OH R 33 OH ro fN 33 OH ro

>, oj OH X3 tNCNU OH OH OH OH

o K 33 Ck 33 33 — 33 33 33 X

'Z •liGu'-'uuuooov £ i T T 1 'T'T'Tr

Cfl --------—---------

H

O O

0 nj O Ό O

X I I C3 X C3 = = = X = W _Η « H_W_

rH

I 30 ύ C

rH O OJ

>1 I i i 3 33 c R R O rH Qj i Ή

0} OH OH VlH 'HH , c H

•Η 3>, 3¾ 4J>, H>, O >1 C

£L ro rHRrHR-HRM.Cs M R 0> =

R X = h® fc,® 20) Λ <» -C

1 U I Λ I X I X 1 <U I 43 Ck ro εα cua ε tx ε ε_ε_ο«_.

> ro ffi D2US tfi . = c c s s ε ε me>r"COONOrHrsiro-<3* m

ininmmmvøkøvDvo^øvD

84 DK 172675 B1 o o o o o o o o o o o ·,>*·*·>·' O '»‘»‘»•s ,-ι u> ,-ι r- in o> m ro m co OO 0\ O >-H <"Ί VO r- m —( ιΛ

,-ι ,—t ,—| (N CN <N rH ·—I rH <N rH

7 I I I I 1 I I I I I

ΙΛ O o O O O O O O O O

·, 1 O O ·» Ί V *i > *> S

^1" ID OO 'T ^ ro ro OiOOCO

ΚΟΟΟΓ^σνι-ΙΗ 10 ΙΟ rH *3<

,-4 rH rH rH <M CH Γ—I Γ-|ι-)<Νι—I

I I I i I I I I I I I

_ W

iH " •^ >, <n ro ~ ro

JO C Γ0 CN fN -^SQr-HtNK

“ (UK— ro u >i K U

f .C O ro ro ffi K G U rn u (Να cn se k υυωιικ

P O — O U ro O w II .G « O

^ z o w — — -'mk — au o ^ (N n (njk ro K oa O ro — CH nj ir. — O — UKUv/KW^ —

101 CN CN CN (N O <N \ / U CN CN CN

. κπκκ'-'® m -"KKaa 7 uucjooo υ uuuu

.2 γ 1 T 1 1 1 1 ''T T

td —-- 6h

O

^ = = * = i i i i i i

r—I >1 C

Q) s s s s ros ssss

G K

0« O

ro jjj

S3 S S * S (_) = SSSB

id r- co cn o rH (N ro m vd VO ID ID ΙΟ Γ'· f" Γ-~ P-* Γ» Γ*· I" Μ rH rH rH rH r4 Η Η H (—4 Γ—( 85 DK 172675 B1 oooooooooo o

Hwsoovo^oocooor^'i' οοΓ^^ΗΓ~οοοοσιοοσισ%<τι

r—| ,—f (N t—i ιΗ H ri ri ri Η H

I I I I I I I I t I f 00000000000 <S"VI>CX>00<NOCI\COrNr-| Γ- Γ~«>ΟΌΓ^00 00νθ00ίΓι00 r|r|NHrlrlr|rlr(rl r-f

1 I I I I I I I I I I

IN

in r->l M ^ ~ +> U - —. g ¢0 r— Λ (N Di ~ ^ ~ Di ~

Ui '—I r—I Di ' O '—’ Oi Λ Di 1} IN n — W ^ tN “

u DiOil-IrHrHPLiZUrHOZ

o oocquuuuoazu

' * Di Di i—I i—I r—I t—I Γ—I i—I ri rH i—I

0 O >1>1>1>1>1>1>1>I>1 tTs rHi-lGGCCJCGCCJC! ouoo(ue)<D(ys)<uoj rH >i>i.c:.c:.c.g.g.g.g.g x: m OUDiPiCUDiDiCuCuCUDi n —

® I I I I I I I I I I I

E-i--J-

O

Ό

1 I I I I I I I I C S

w i—I ^

>1 OH

G H >i

IN Q) ^ C

X s s s s s s s s Χί.ΟΟ) u o« i jz _n____O Di

IN

33

O = = *.B S * B S K B

r^cocTiOrHiNiN'TinvDr' Γ'Γ'Γ~03000000ΧΧΜΟΟ

rH r—I r—I r—I r—| r—I f—I r—I ri r—I i—I

86 DK 172675 B1 oooooooooo o A«.o"l*»o·*''*«·' o

ο^οοοο'3,γο(Ν(0^?'3' O

q>cococoa»cooromr~ σι

ΗΗΗΗΗΗ(Ν<ΝΗγΗ (—I

I I I I I I I I I I I

oooooooooo o mr-*ycovo»©r^u")vi> o ro©[^r^-cor^cTifN^7^o r-' i—I i—I r-l <—I r-l «-Ι «—I <N r-l i—l i—i

I I I I I I I I I 1 I

CN

ro g “G ~ +£ _ ~ -5· ^ a 5 ro O Ή ro a — f2 W ^ >i tNK'-ro r o ή a wuna £ (Ntj o ro U O O O roro P. K — P 5S II ~ ~ _ ro a: a

Ti y*-t a o as h r-ι .h a: o o w O >1 O CNO >1 >1 >1 O <N \ / ir. (NCrH — (N C C C «a> W \ / u' o o <n οι a> o—- o o , (N si >1 K (N η || d asaooasaaaasas as *3 T , iTr' 1 't ' ' S-l § o

W M S

' I

H O Vt r-l

O Ή p '—( O '—I

Ή ϊ>ι -P ϊό <—I ί>ι G

aSG HCiSCQ) s - - - - ro = 0 a> z <i> o o .c a; 1 sz i xi i sz a u ^ e a g a a α___ ro as

3S s = s. s s s s s o S

000\Ο#-|{ΝΓ0··3·ΙΛν0Γ~ 00 οοοοσΝσ»σ»σ\σ>σ\σ»σ\ ο\

HHHHHHrlrlrl τ—I r—I

87 DK 172675 B1 ooooooooooo

00,-|rOU“)OrorO,-)CO<NlD ^ooo(j3incr>i-tov£>eo^ioo i-HrHf—li—trHMNrHiHfNiH

I I I I I I I I I I I

ooooooooooo

ΟοίΝι/ΐαϊ'ίΐΛΓΛηΟίΝνο ΙΠΓ'ΙΠ'^'ΟΟΟΟΙΛΟΟΟΓ' i—( rH Η i—t i—i tN H ' I ' I N H

I I I I I I I « I I I

a tu, — e- — a “

, . CN

7T — >, n a -u £ H —CM— <Ό

5>1 m HQJU^K

fi —. SJ >1 jC x o yow u caoy — & .c — w n ω'-υοζ cM a ro O o •Cl-'-'-'

^ K ill O rHaOr-IrHrH

O U U <N O U >1 >Λ >Λ I (0 O te <N W rni<Ncqc ^ o u — u ~ o ~ <u o cj i tNir<vj<NoiN<Nfsx:x:x: 'T? kkkwkkkw a a a S uauuuooo'-'-''" β 1 > τ 1 1 Y 1 T 1 1 1 E-i --------- i i

I I I I I I I I 1 I I

ro i 33bsb = s = bss = u ro

X

O - - ~ . : = = = = * » criOMiNro'B'invxjr'Oocri cr>oooooooooo

^)tNfNrM(NlM(M(N(NfNOJ

88 DK 172675 B1 oooooooo o o ,_(0\000<NO\COO CO o ρ^οοιοογ'-Γ'ιλ lo

HHHHHHHr-i H * I

I I I I I I 1 I I I

oooooooo o O

O «>

r-lOCOfNfOOlO'O 00 CO

voCTiiOiOiOr-VD^· ^ o r-ΐΉι—l(—(iHr-tr-li—l ι-Ι Ή i i i i i i i i i i r-J Ti ffl ro W Έ m X — '— jj u co ro Γ <N (MW CN w O o æ u ae y ro <h u o ae cj o ae v^. i-t —· ro II y ro II — o οήκκ-ηϊ aeac -n ro <n m <m>,ouo—· u o >, as s

^ G <M <N ro ro CM cm C O CJ

H CNO) — — — Se — — Q) \ / m æ -C cm cm cm y <n cm je \ / & o o< ae w κ se « α ae 75 — — Οουαυα — o η i t t T T 1 T T 1 1 {¢- — r< in <-l ri " " TO *h *—i d'-' ~ o o

m Ό O TJ O

-H = C = * ϊ X C X I

3 W W W W

>i I

I X r-I

ύ rH O I >i ro 0 r-I S f—I jé '—I Ή i H C id

p >i M N S>1 Dll>l »ri O

rHGSJ G - S B <1> G I 0 G .G >i <N

<u s Φ ^ η oi OiG ae 1 x: \ λ \ x -g x: i a u o p. cm o o. '04 o o« c» «

SSEB.BBSS C S

ΟΗΓΜΓΟΜ'υΟΟΓ'· 00 cs ri i—I i—I f—I r—I f—I i—I i—I i—I >—l

CMCMCMCMCMCMCNCN CM CM

89 DK 172675 B1

o O O OOOOOOOO

·. 1 «I

fSJ <p O OLOCNMLn«HLOCN

,-ΐΓ'-σ» oovoooovo coocq (Μ ι—| ·“l rH r-| CM Γ—| rH r—( Ή (Il I I I I l I i i

o O O OOOOOOOO

N η i

CT, Γ' 00 O 00 ”"Τ f*1 Γ·» LO^n^O

over- r~~ u"i cn r~- ifi Γ~σ>Γ> OJrHi-ί >Η.-Ι<Ηι-|ι-Ιι—ΙΉ>-Ι

I I I I I I t I I I I

(N ft X v —i υ H ft

/ χ C 6 ft -I

m - / n<U >i — ^ γ >i +> w / 11 ^ m ri 'Tn ,¾ n*

Τ' —' '<N X ft <U U S' _ W P

h Ο CM χ y --- Xj — X <"θ — M

£ X o — rj (M O ft r-t U XrH ft

-C. U X Ο . χ U— >i — U >i O

CO (J X \ rj <N 1 G 33 (NGrH

—xu \ , — o <u u — a u ^ O C> — \ / CM CM X! CM CM x: >,

X1IX HjXXftXXft U

φ uau υυυτυ υγ- ,5 TV lylll^ll co _:_____ H ω— •σ ” Η Η ο £ — ο ό £ τι ’ '*· ,ϊ,ι5^β=.

Γ—I r—I ι—I

>1 >1 >1

ι G W G

O ιΠ ro CD 3J G) s

X—- X S B = = XlftjC

u N U ft I ft

X (M

• —- u-------------—- ο I o X 33

U U s. s s s Xs s B

Οι-ΙΟΊΙΌΜ'ίΛΟΓ-'ΟΟσιΟ CN <N cm cm cm cn cm cm <m cm cn

(M<M<N CMCMCNCMCMCMCMIM

90 DK 172675 B1 o o o o o o o o o o oo in m in in m o "=r n- ^ oo oo id rH nj os m oo m

,Η r-| rπ m DJ iH CNrH i-| <N

i i i i i i i i i I

o o o o o o o o o o

«I > V S ·! "l 1 *> „"l S

(M O DS O DS in O ID m 00

co co in i .—i r- «-( Γ'- r*· (N

,-i r-i m ni ^ m .π Ή m

I I I I I I I I I I

m <-i — >1

W W M QJ

— . w cj m n x;

m rH n W 33 O

”7? a >i a O CJ CJ Ή +5 υά o mm a m m o « ko a a a cj a ~ >ι « cj m = y uu* iiu<no f ti o« ft n \ / a m k —· fn — o —. a \ / u a u i o m .h m m a a CJ ^ ni 'm au a ~ cj „ cj \ / ~ ^ o >< cj ni ni II \y m — u ^ a a a a a ^ cj u cj cj u o u

^i. i T 1 1 1 T

o 1

.O

co bo^i * $1 Ή —

0 CD

g ‘ ' ‘ ’ « ' ’ . ' ' I >i

f X

>t 0

.-1 C Λ rH r—I

>i <D H +) >, >i c x: >, o c m c o = a a S a a <u m a ι ΐ> i a u a a« * = a m φ a o, a u ' mm a a a* = * . ο a cj = - - r-tnifn^rin id r~ oo os o m m m m m m mm m < nimnini ni m mm m m 91 DK 172675 B1

O O

* % m vo

KD CN

rH <M

I i I i I i i I ri o o N % CO i-»

in (N

rH CVJ

I I 1 I I I I I 11

H

P >i to ~ c W H to P <N >i Xi fn ro —. P O* t-o ro O 53 ro C3 —- 33 33 <H ’ g —. KOJOzg ro g

—' ro(N/H UCLiOOO SCO

XSC>i ·— O U N U ro U U

uo Π U C roSC ·—I <N SC <M SC SC M

\,<o se g o ~ g <-* g— g -—

,Η \ / JZ o O So r^I (N <M <N

<0 KtiOOUSCKrC SC se rQ O'-'go '-'ggg gg ^0 I I i I * γ < γ · y o 1 1 1 1 a *

f—i I i—t *—I I

>0 Ή >1 >1 r—I

I C I >, C I I f3 I

m ro <u = nr o n g dj me >, -L a : : = JC '-'P-H'-'O-rl—P^i (NU Pi I G) UC t ti UC I <0 3 ® <n£p nq *j (n S u-i g__ ~r 33 g==-*33== = r-icjro^ritousr'-oo ro o N'in

<N(N<N(N(NCN(N(N (NOJ

92 DK 172675 B1

Bemærkning 1): Symbolet (p) i -(CHg^NHCOtphenylJOCH^p) i forbindelse 146 angiver, at phenylgruppen er substitueret med OCHj i p-stillingen. Symbolet (2) i -(cyclopropyl)CH^(2) i forbindelse 178 angiver, at cyclopropylen er substitueret 5 med CH^ i 2-stillingen. Andre symboler skal udlægges som beskrevet ovenfor. Symbolet (E) angiver Entgegen.

Bemærkning 2): I blandingen er forholdet mellem exoformen og endoformen.

Derefter følger NMR-resultater for de ovennævnte typisk om-10 handlede forbindelser.

Forbindelse nr. 12: NMR (60 MHz, S-værdier i CDCl^): 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,48 (3H x 2, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, O-CHj), 5,26 15 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,89 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,33 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,10 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 13: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDC13): 20 1,33 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,47 (3H x 2, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 2,81 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, O-CHj), 5,30 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,34 (IH, s, -0-CH-0-), 7,07-8,20 (15H, aromatisk proton).

25 Forbindelse nr. 20: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDC13~CD30D): 1,30 (3H, d, J - 7 Hz, CH3), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,86 (3H, s, Ar-CHj), 3,38 (3H, s, 0-CHj), 5,39 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,95 (IH, d, J = 4 Hz, anomer pro-30 ton), 6,40 (IH, s, -0-CH-0-), 7,27-8,16 (10H, aromatisk proton), 8,18 (IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr. 21: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDCl^-CD^OD): 93 DK 172675 B1 1,28 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CHj)f 2,89 (3H, s, Ar-CH3), 3,41 (3H, s, O-CHj), 5,40 (IH, d, J -5 8 Hz, anomer proton), 5,90 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,38 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,00 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 23: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDClj): 1,32 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 10 2,91 (3H, s, Ar-CH3), 3,43 (3H, s, 0-CH3), 5,34 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 6,00 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,42 (IH, s, -0-&H-0-), 7,17-8,27 (15H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 24: 15 NMR (60 MHz, £-værdier i CDC13-CD30D): 1.30 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2.87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,37 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J * 4 Hz, anomer proton), 6,36 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,00 (10H, aromatisk pro-20 ton).

Forbindelse nr. 25: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDClj): 1.31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,49 (3H, d, J - 7 Hz, CH3), 2.87 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH^), 3,42 (3H, s, 25 N-CHj), 5,29 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,93 (IH, d, J = .4 Hz, anomer proton), 6,37 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,17 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 26: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC13): 30 1,30 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,60-2,10 (8H, m, cyclohexyl portion), 2,91 (3H, s, Ar-CH3), 3,41 (3H, s, 0-CH3), 5,30 (IH, d, J = 8 Hz, anomer 94 DK 172675 B1 proton), 5,94 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,38 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-7,93 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 27: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^) : 5 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,58-1,98 (8H, m, cyclohexyl portion), 2,90 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,34 (IH, s, -0-CH-0-), 7,00-7,91 (9H, aromatisk proton).

10 Forbindelse nr. 28: NMR (60 MHz, 6-værdi i CDC13-CD30D): 1,06 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,38 (IH, d, J = (8Hz, anomer proton), 5,80 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 15 6,00 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,23 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 29: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDC13-CD30): 1,05 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,02 (3H, s, N-Ac), 2,85 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0- 20 CH3), 5,34 (IH, d, J ® 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,96 (IH, s, -O-bH-O-), 7,21-8,04 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 30: NMR (60 MHz, ^-værdier i CDC13): 25 1,12' (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,47 (3H x 2, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 2,81 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CHj), 5,33 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,04 (IH, s, -0-CH-0-), 7,20-8,27 (9H, aromatisk proton).

30 Forbindelse nr. 31: NMR (60 MHz, i-værdier i CDC13): 95 DK 172675 B1 1,19 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,51 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,90 (3H, s, Ar-CH^), 3,A8 (3H, s, O—CH^), 5,46 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton),^5,86 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,06 (IH, s, -0-CH-0-), 7,25-8,02 (9H, aromatisk 5 proton).

Forbindelse nr. 37: NMR (60 MHz, ^-værdier i CDCl^): 1,30 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), j 1,53 (3H, d, J * 7 Hz, CH3), 2,88 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 I 10 (3H, s, 0-CH3), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,35 (IH, s, -0-CH-0-), 7,00-8,17 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 38: NMR (60 MHz, <5-værdier i CDC13-CD30D): 15 1,29 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,02 (3H, s, N-Ac), 2,84 (3H, s, Ar-CHj), 3,34 (3H, s, 0-CH3), 5,32 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,85 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 6,30 (IH, s, -O-CH-O-), 7,17-8,10 (10H,. aromatisk proton).

20 Forbindelse nr. 39: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDC13): 1,35 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,58 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,96 (3H, s, Ar-CHj), 3,48 (3H, s, 0-CH3), 5,35 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 6,00 25 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,45 (IH, s, -0-6h-0-), 7,25-8,17 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 40: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDClj-CDjOD): 1,05 (3H X 1/2, d, J - 7 Hz, CH3), 1,30 (3H x 1/2, d, J = 30 7 Hz, CH3), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,92 (3H, s, Ar- CHj), 3,43 (3H, s, 0-CH3), 5,42 (IH, m, anomer proton), 5,97 (IH, m, anomer proton), 6,02 (IH x 1/2, s, -0-0H-0-), 6,40 96 DK 172675 B1 (ΙΗ,χ 1/2, s, -0-CH-0-), 7,27-7,93 (10H, aromatisk proton), 8.20 (IH, s, formyl proton), en diastereomer blanding af benzyliden).

Forbindelse nr. 41: 5 NMR (60 MHz, 5-værdier i CDC1^): 1,10 (3H x 1/2, d, J = 7 Hz, CHj), 1,32 (3H x 1/2, d, J = 7 Hz, CH3), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,88 (3H, s, Ar-CH^), 3,40 (3H, s, 0-CH^), 5,28 (IH, m, anomer proton), 5,87 (IH, m, anomer proton), 5,98 (IH x 1/2, s, -0-CH-0-), 6,35 10 (IH x 1/2, s, -0-CH-0-), 7,23-7,93 (10H, aromatisk proton), (en diastereomer blanding af benzyliden).

Forbindelse nr. 43s NMR (60 MHz, 6 - værdier i CDCl^-CD^D): 1,29 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH ), 15 1,61-2,01 (4H, m, CHg x 2), 2,79 (3H, s, Ar-CH3), 3,36 (3H, s, 0-CH,), 5,32 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, 2 i d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,33 (IH, s, -0-CH-0-), 7,21- 8.21 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 44: 20 NMR (60 MHz, ^-værdier i CDCl^): 1,09 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (6H, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 2,83 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,29 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,99 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-7,92 (10H, aromatisk proton).

25 Forbindelse nr. 45: NMR (60 MHz, S-værdier i CDC13-CD30D): 1,05 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,38 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,80 (IH, d, J * 4 Hz, anomer proton), 30 5,98 (IH, s, -0-CH-0-), 7,23-7,93 (10H, aromatisk proton), 8,13 (IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr. 46: NMR (60 MHz, δ -værdier i CDCl^): 97 DK 172675 B1 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2.79 (3H, s, Ar-CH3), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,34 (IH, d, J = 5 8 Hz, anomer proton), 5,74 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, s, -0-CH-0-), 7,07-8,04 (9H, aromatisk proton), 8,08 (IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr. 47: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDC13): 10 1,15 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2.79 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,32 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,76 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,96 (IH, s, -0-CH-0-), 6,93-8,00 (14H, aromatisk proton) .

15 Forbindelse nr. 48: NMR (60 MHz, S -værdier i CDCl^): 1.23- 1,80 (12H, CH3 x 4), 2,80 (3H, s, Ar-CHj), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,20 (IH, m, anomer proton), 5,83 (IH, m, anomer proton), 7,23-8,20 (5H, aromatisk proton), 8,17 (IH, formyl 20 proton).

Forbindelse nr. 49: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDC1,): 3 1.23- 1,83 (12H, CH3 x 4), 2,83 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,20 (IH, m, anomer proton), 5,83 (IH, m, anomer 25 proton), 7,27-8,03 (5H, aromatisk proton).

>

Forbindelse nr. 50: NMR (60 MHz, 6-værdier 1 CDC13): 1,28-1,87 (12H, CH3 x 4), 2,83 (3H, s, Ar-CHj), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,17 (IH, m, anomer proton), 5,83 (IH, m, anomer 30 proton), 7,23-8,20 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 51: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDCl^-CD^OD): 98 DK 172675 B1 1,27-1,83 (15H, CH3 x 5), 2,85 (3H, s, Ar-CHj), 3,37 (3H, s, 0-CHj), 5,27 (IH, m, anomer proton), 5,82 (IH, m, ano-5 mer proton), 7,23-8,00 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 52: NMR (60 MHz, $-værdier i CDCl^): 1,10 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2.75 (3H, s, Ar-CH3), 3,34 (3H, s, 0-CH3), 5,27 (IH, d, J = 10 8 Hz, anomer proton), 5,67 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,93 (IH, s, -0-CH-0-), 7,06-8,16 (9H, aromatisk proton), 8,02 (IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr. 53: NMR (60 MHz, $-værdier i CDC13): 15 1,13 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,99 (3H, s, N-Ac), 2,79 (3H, s, Ar-CHj), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 5,34 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,73 (IH, d, J s» 4 Hz, anomer proton), 6,02 (IH, s, -O-bH-O-), 7,09-8,22 (9H, aromatisk proton).

20 Forbindelse nr. 54; NMR (60 MHz, 6-værdier i CDC13): 1,15 (3H, d, J - 7 Hz, CH3), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2.76 (3H, s, Ar-CH3), 3,35 (3H, s, 0-CH3), 5,28 (IH, d, J -8 Hz, anomer proton), 5,68 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 25 5,84 (IH, s, -0-CH-0-), 6,95-8,00 (9H, aromatisk proton), 8,03'(IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr. 55: NMR (60 MHz, S-værdier i CDC13-CD30D): 1,24 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 30 2,45 (3H, s, Ar-CH3), 2,77 (3H, s, Ar-CH3), 3,33 (3H, s, 0-CH3), 5,24 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,81 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,41 (IH, s> -0-CH-0-), 6,90-8,17 (9H, aromatisk proton), 8,00 (IH, s, formyl proton).

99 DK 172675 B1

Forbindelse nr. 56: NMR (60 MHz, έΓ-værdier i CDCl^): 5 1,16 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj, 2.84 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH,), 5,37 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, j « 4 Hz, an0ffier proton), 5.94 (IH, s, -0-CH-0-), 7,11-8,14 (9h, aromatisk proton).

, Forbindelse nr. 57: I 10 NMR (60 MHz, S-værdier i CDCl^): 1,11 (3H, d, J = 7 Hz, CH^), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH,), 2.85 (3H, s, Ar-CH^), 3,39 (3H, s, 0-CH,), 5,34 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,78 (IH, d, j _ 4 Hz, anomer proton), 5.95 (IH, s, -0-CH-0-), 6,95-8,21 (9h, aromatisk proton).

15 Forbindelse nr. 58: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 1,09 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,52 (3h, d, J = 7 Hz, CH·,), 2,87 (3H, s, Ar-CH^), 3,46 (3H, s, 0-CH,), 5,41 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,86 (IH, d, j , 4 Hz, anomer proton), 20 6,42 (IH, s, -0-CH-0-), 7,21-8,41 (9H, aromatisk proton), 8,42 (IH, s, formyl proton).

Forbindelse nr, 60: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDCl^): 1.31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H x 2, d, J = 7 Hz, 25 CH3 X 2), 2,86 (3H, s, Ar-CH^), 3,39 (3H, s, 0-CHj), 5,13 (2H, s, benzyl proton), 5,29 (IH, d, j = 8 Hz, anomer pro-tonj), 5,94 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,34 (IH, s, -0-CH-0-), 7,24-7,97 (14H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 61: 30 NMR (60 MHz, S-værdier i CDCl^): 1.32 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 100 DK 172675 B1 2,76 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CHj), 5,06 (2H, s, benzyl proton), 5,32 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,89 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,32 (IH, s, -0-CH-0-), 6,93-7,90 (14H, aromatisk proton).

5 Forbindelse nr. 62: NMR (60 MHz, S-vaerdier i CDCl^): 1,28 (3H, d, J = 7 Hz, CH5), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,50-2,10 (8H, m, cyclohexyl portion), 2,86 (3H, s, Ar-CH^), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,08 (2H, s, benzyl proton), 5,22 (IH, 10 d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,84 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,28 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,10 (15H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 63: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC13): 15 1,20-1,80 (14H, CHj x 4, CH2 x 1), 2,17 (3H, s, S-CHj), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,42 (3H, s, 0-CHj), 5,20 (3H, m, benzyl proton + anomer proton), 5,85 (IH, m, anomer proton), 7,20- 8,20 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 64: 20 NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC13): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,27-1,93 (13H, m, CH, x 1, CH2 x 5), 2,81 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,33 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,76 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,96 (IH, s, -0-CH-0-), 7,00-8,93 (9H, aromatisk 25 proton).

Forbindelse nr. 135: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDClj): 1,03-1,69 (3H x 5, CH3 x 5), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,41 (3H, s, 0-CH3), 5,21 (2H, s, benzyl proton), 5,32 (IH, d, 30 J = 8 Hz, anomer proton), 5,93 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,36 (IH, s, -0-CH-0-), 7,13-8,00 (15 H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 147: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 101 DK 172675 B1 1.30 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2.87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH^), 5,28 (IH, d, 5 J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,32 (IH, s, -0-CH-0-), 6,90-8,33 (10H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr, 148: NMR (60 MHz, g -værdier i CDCl^-CD^OD): 10 1,30 (3H, d, J = 7 Hz, CH^), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,25 (3H, s, -OAc), 2,91 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,17 (2H, s, -CO-CH2-O-), 5,36 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,37 (IH, s, -0-CH-0-), 7,30-8,07 (10H, aromatisk proton).

15 Forbindelse nr. 149: NMR (60 MHz, ί-værdier i CDC13): 1.31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2.87 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 5,13-6,17 (4H, anomer proton x 2, -CO-CHg-O-), 6,33 (IH, s, -0-CH-0-), 7,20- 8,20 (10H, aromatisk proton).

20 Forbindelse nr. 150: NMR (60 MHz, g-værdier i CDC13): 1.31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,49 (3H, d, J - 7 Hz, CH3), 2,67 (3H, s, -S0-CH3), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, 25 d, J· = 4 Hz, anomer proton), 6,35 (IH, s, -0-CH-0-), 7,25-8,08 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 151: NMR (60 MHz, ^-værdier i CDC13): 1,30 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,49 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 30 1,81 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,86 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,29 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,36 (IH, s, -0-CH-0-), 7,25- 7,96 (15H, aromatisk proton).

102 DK 172675 B1

Forbindelse nr. 152: NMR (60 MHz, S -værdier i CDClj): 5 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,24 (3H, 3, -S-CH3), 2,87 (3H, s, Ar-CH3), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,27 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,34 (IH, s, -0-CH-0-), 7,10-8,26 (10H, aromatisk proton).

10 Forbindelse nr. 153: NMR (60 MHz, g-værdier i CDCl^): 1.28 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,20 (3H, s, -C0-CH3), 2,81 (3H, s, Ar-CH3), 3,35 (3H, s, 0-CH3), 5,25 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,87 (IH, d, 15 J = 4 Hz, anomer proton), 6,29 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,13 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 154: NMR (60 MHz, S-værdier i CDC13-CD30D): 1.28 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,49 (3H, d, J * 7 Hz, CH3), 20 2,86 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH^), 5,40 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,37 (IH, s, -0-CH-0-), 7,07-7,90 (15H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 155: NMR (60 MHz, $-værdier i CDClj): 25 0,71-1,63 (10H, CH2 x 2), 2,84 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,88 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,42 (IH, s, -0-CH-0-), 6,94- 8,07 (8H, thienylgruppe og aromatisk proton).

Forbindelse nr. 156: 30 NMR (60 MHz, ζ-værdier i CDClj): 1,16-1,85 (3H x 4, CH3 x 4), 2,26 (3H, s, -COCHj), 2,86 (3H, 103 DK 172675 B1 s, Ar-CHj), 3,41 (3H, s, -OCHj), 3,13-5,39 (IH, anomer proton), 5,86 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,23-8,23 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 157: 5 NMR (60 MHz, 5-værdier i CDCl^): 1,16-1,92 (3H X 4, CH5 x 4), 2,89 (3H, s, Ar-CH3), 3,45 (3H, s, O-CH^), 5,27 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,89 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,32-8,26 (5H, aromatisk proton).

10 Forbindelse nr. 158: NMR (60 MHz, £-værdier i CDCl^-CD^OD): ! 1,11 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,85 (3H, s, Ar-CH3), 3,00 (3H x 2, s, -CH^N-CHj), 3,39 (3H, s, 0-CHj), 5,40 (IH, d, J - 8 Hz, anomer proton), 5,77 15 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,93 (IH, s, -0-CH-0-), 6,87-8,13 (13H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 159: NMR (60 MHz, £-værdier i CDC13-CD30D): 1.14 (3H x 2, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 1,26 (3H, id, J = 7 Hz, 20 CH3), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,83 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,30 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,83 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,28 (IH, s, -0-CH-0-), 6,86-7,92 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 160: 25 NMR (60 MHz, g-værdier i CDClj): 1.14 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,77 (3H, s, Ar-CH2), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 4,96-5,83 (5H, anomer proton x 2, -CH=CH2), 6,06 (IH, s, -0-CH-0-), 7,23- 8,66 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 161: NMR (60 MHz, S-værdier i CDCl^): 104 DK 172675 B1 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,83-2,49 (8H, CH3 x 2, -OH x 2), 2,82 (3H, s, Ar-CHj), 5 3,40 (3H, s, 0-CH^), 5,40 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,03 (IH, s, -0-CH-0-), 6,85-8,30 (10H, vinyl proton x 1, aromatisk proton x 9).

Forbindelse nr. 162: NMR (60 MHz, S-værdier i CDCl^): 10 1,10 (3H, d, J = 7 Hz, 0Η?), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz, ΟΗ?), 2,21 (3H, s, -C0-CH3), 2,82 (3H, s, Ar-CH^, 3,37 (3H, s, O-CH^), 5,30 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,72 (IH, d, J - 4 Hz, anomer proton), 5,99 (IH, s, -0-CH-0-), 7,20-8,23 (9H, aromatisk proton).

15 Forbindelse nr. 163: NMR (60 MHz, ί-værdier i CDCl^): 0,89-1,76 (3H x 4, CH3 x 4), 2,79 (3H, s, Ar-CH3), 3,43 (3H, s, 0-CH3), 5,33 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,69 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,89 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-20 7,92 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 164: NMR (60 MHz, værdier i CDC13): 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,88 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, O-CHj), 5,31 (IH, d, 25 J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 6,36 (IH, s, -O-bH-O-), 7,15-8,15 (10H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 165: NMR (60 MHz, ί-værdier i CDClj): 30 1,30 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,84 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 4,53 (2H, s, benzyl proton), 5,25 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,88 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,30 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,00 (15 H, aromatisk proton).

105 DK 172675 B1

Forbindelse nr. 166: NMR (60 MHz, 8-værdier i CDCl^): 5 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,90 (3H, s, Ar-CHj), 3,41 (3H, s, 0—CH^), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,92 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,35 (IH, s, -0-CH-0-), 7,18-8,15 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 167: 10 NMR (60 MHz, 8-værdier i CDC1,) : 1,30 (3H, d, J - 7 Hz, CH3), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), I 2,84 (3H, s, Ar-CHj), 3,36 (3H, s, O-CHj), 5,29 (IH, d, ! J = 8 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, d, J = 4 Hz, anomer pro ton), 6,33 (IH, s, -O-^H-O-), 7,15-8,45 (15H, aromatisk pro-15 ton).

Forbindelse nr. 168: NMR (60 MHz, δ--værdier i CDCl^-CD^OD): ! 1,30 (3H, d, J - 7nHz, CHj), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,89 (3H, s, Ar-CH3), 3,04 (3H, s, -S02-CH3), 3,37 (3H, s, 20 0-CHj), 5,10-6,10 (2H, anomer proton x 2), 6,32 (IH, s, -0-&H-0-), 7,30-8,27 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 169: NMR (60 MHz, S-værdier i CDClj): 1,17 (3H x 2, d, J = 7 Hz, CH3 x 2), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz, 25 CH3)> 1,50 (3H,· d, J - 7 Hz, CH3), 2,92 (3H, s, Ar-CH3) , 3,46 (3H, s, 0-CH3), 5,33 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,96 (IH, d, J * 4 Hz, anomer proton), 6,40 (IH, s, -0-CH-0-), 7,29-8,06 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 170: 30 NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC13-CD30D): 1,29 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 106 DK 172675 B1 1,56 (3H X 3, S, CH3 X 3), 2,86 (3H, s, Ar-CHj), 3,39 (3H, s, O-CH^), 5,31 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,90 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,33 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17- 8,10 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 171: NMR (60 MHz, δ-værdier i CDC13): 0,94-1,91 (19H, CH3 x 6, CH x 1), 2,87 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, O-CHj), 5,21 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,85 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,15-7,97 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 172: NMR (60 MHz, 8-værdier i CDC13): 1,10-1,86 (3H x 6, CH3 x 6), 2,80 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,06-5,93 (2H, anomer proton x 2), 7,17-8,26 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 173: NMR (60 MHz, 5-værdier i CDC13): 1,19-2,39 (20H, CH3 x 6, -OH x 2), 2,84 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 5,22 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,84 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,00-8,00 (6H, >C=CH-, aromatisk proton x 5).

Forbindelse nr. 174: NMR (60 MHz, 8-værdier i CDClj): 1.13- 1,79 (3H x 4, CHj x 4), 2,79 (3H, s, Ar-CH3) , 3,34 (3H, s, 0-CH3), 4,10 (2H, s, -C0-CH2-S-), 5,13 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,73 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,96- 7,63 (10H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 175: NMR (60 MHz, 8 -cvær dier i CDC13): 1.13- 1,92 (3H x 4, CH3 x 4), 2,83 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, 107 DK 172675 B1 s, 0-CHj), 4,83-6,00 (5H, m, anomer proton x 2, -CH=CH2), 7,20-8,00 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 176: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 5 1,00-1,79 (3H x 5, CH3 x 5), 2,84 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, -OCH3), 5,23 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,86 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,17-8,13 (5H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 177: 10 NMR (60 MHz, £-værdier i CDCl^): 0,70-1,87 (3H x 4, 2H x 2, CH^ x 4, -CH2-CH2-), 2,84 (3H, s, Ar-CH3), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,20 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,83 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,10- 8,07 (5H, aromatisk proton).

15 Forbindelse nr. 178: NMR (60 MHz,S -værdier i CDClj): 0,66-1,93 (18H, CH3 x 5, CH2 x 1, CH x 1), 2,83 (3H, s, Ar-CH3), 3,37 (3H, s, 0-CH3), 5,15-(1H, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,78 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,16-8,00 (5H, 20 aromatisk proton).

Forbindelse nr. 179: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDClj): 1,15-1,95 (3H x 4, CH3 x 4), 2,87 (3H, s, Ar-CHj), 3,41 (3H, s, 0-CH3), 5,22 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,86 (IH, 25 d, J. * 4 Hz, anomer proton), 7,17-8,33 (9H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 180: NMR (60 MHz, g-værdier i CDClj): 1,11-1,87 (3H X 4, CH3 x 4), 2,86 (3H, s, Ar-CHj), 3,39 30 (3H, s, O-CHj), 5,21 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,85 108 DK 172675 B1 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,27-8,57 (8H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 181: NMR (60 MHz, ^-værdier i CDCl^): 5 1,08-1,84 (3H x 4, CH^ x 4), 2,85 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,23 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,86 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,29-8,56 (9H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 182: 10 NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 1,08-1,87 (3H x 4, CHj x 4), 2,89 (3H, s, Ar-CH,), 3,43 (3H, s, O-CH^), 5,28 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,94 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,30-8,70 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 183: 15 NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 1,24-1,86 (3H x 4, CH3 x 4), 2,86 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,24 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,88 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,32-8,56 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 184: 20 NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 1,17-1,87 (3H x 4, CH^ x 4), 2,87 (3H, s, Ar-CHj), 3,39 (3H, s, 0-CHj), 3,86 (3H, s, Ar-OCH^), 5,03-5,36 (IH, anomer proton), 5,70-6,03 (IH, anomer proton), 7,07-8,20 (9H, aromatisk proton).

25 Forbindelse nr. 185: NMR (60 MHz, 6-værdier i CDCl^): 1,10-1,87 (3H x 4, CH^ x 4), 2,88 (3H, s, Ar-CH^), 3,40 (3H, s, 0-CH^), 5,24 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,87 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 7,20-8,47 (9H, aromatisk pro-30 ton).

Forbindelse nr. 186: NMR (60 MHz, £-værdier i CDCl^): 109 DK 172675 B1 1,10 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz, CH,), 2.86 (3H, s, Ar-CHj), 3,40 (3H, s, 0-CHj), 5,35 (IH, d, 5 J - 8 Hz, anomer proton), 5,82 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,00 (IH, s, -0-CH-0-), 7,23-8,73 (14H, aromatisk proton) .

Forbindelse nr. 187: NMR (60 MHz, £-vaerdier i CDCl^): 10 1,09 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,51 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2.87 (3H, s, Ar-CH3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 5,33 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,77 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 6,33 (IH, s, -0-CH-0-), 7,17-8,57 (13H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 188: 15 NMR (60 MHz, ^-værdier i CDClj): 1,14 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz, CHj), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 2,82 (3H, s, Ar-CH3), 3,39 (3H, s, 0-CH3), 5,34 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,74 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,91 (IH, s, -O-CH-O-), 20 7,21-8,18 (9H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 189: NMR (60 MHz, <5-værdier i CDCl^): 1,16 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1,49 (3H, d, J = 7 Hz, CHj), 2,83 (3H, s, Ar-CH3), 3,38 (3H, s, 0-CH3), 5,37 (IH, d, J = 25 8 Hz, anomer proton), 5,72 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), , 6,07 (IH, s, -O-CH-O-), 7,24-8,57 (13H, aromatisk proton).

Forbindelse nr. 190: i NMR (60 MHz, 6-værdier i CDClj): 1,13 (3H, d, J » 7 Hz, CHj), 1,37-1,23 (3H, CH^), 1,45 (3H, 30 d, J = 7 Hz, CH3), 2,85 (3H, s, Ar-CH3), 3,38 (3H, s, O-CHj), 5,32 (IH, d, J = 8 Hz, anomer proton), 5,72 (IH, d, J = 4 Hz, anomer proton), 5,94 (IH, s, -O-CH-O-), 7,17-8,13 (9H, aromatisk proton).

110 DK 172675 B1

Som vist i de efterfølgende forsøgseksempler har de omhandlede forbindelser udmærket virkninger på P-388 leukæmiceller.

Antitumorvirkningen, akut toxicitet, dosis og administreringsveje for de omhandlede forbindelser er beskrevet nedenfor.

5 Cl) Antitumorvirkning I BDF, mus inokuleredes intraperitonealt P-388 leukæmiceller i en mængde på 1 x 10 celler/mus, og hvert lægemiddel, der skal undersøges, administreres intravenøst på den første, den femte og niende dag efter inokulationen. Herefter regi-10 streredes levende og døde mus i 30 dage, og forholdet mellem middeloverlevelsestid for forsøgsdyrene og kontroldyrene (T/C) for hver behandlingsgruppe beregnedes, idet man tog o-verlevelsestiden for en kontrolgruppe, hvortil der var administreret saltvand som 100. De opnåede resultater er angivet 15 i tabel 6. Lægemidlerne var følgende: opløsninger fremstillet ved at sætte fysiologisk saltvand til hver af forbindelserne 8, 9, 10, 11, 17, 34, 42, 59» 80 og 134; suspensioner fremstillet ved at dispergere forbindelserne nr. 41, 78, 98, 100, 130, 191, 212, 213, 215, 227 og 230 til 232 hver for 20 sig i en ringe mængde natriumcarboxymethylcellulose (Na,CMC) i fysiologisk saltvand, og suspensionerne eller opløsningerne af hver af de andre forbindelser i en ringe mængde overfladeaktivt middel (f.eks. "Tween"-80) i fysiologisk saltvand.

TABEL 6 111 DK 172675 B1

For- Dosis -1) t/c (%) For-, Dosis ^ T/c (¾) bin- bin- _ delse . , af hst ' delse . af MST ’ nr> (mg/kg) nr> (rag/kg) b 138 15 b 189 1 ---—---- c 214 b 164 ------16----- b 184 c 242 2 -------------- c 216 b 206 --- 17---- b 150 c 241 3 —-------- c 192 b 196 --_--18-- b 184 c 238 4 --—------ c 216 b 184 ---19-- b 182 c 233 6 -:------- c 242 b · 203 ----20---— b 186 c 248 8 c 220 b 210 ----21----- b 165 c 229 g---------------- c 292 22 b 181 b 161 b 205 , 10--:- 23--- c 197 c 233 11 b 186 b' 161 —-----24------ b 203 c 223 12 ------------ ' c 241 25 b 212 b 186 b 195 13 —-----26 --- c 262 c 220 14 b 195 27 b 179 TABEL 6 (fortsat) 112 DK 172675 B1 f 193 c 164 28 -- 44 ---- h 227 f 217 c 173 b 164 29 ----- 45 --- f 221 c 220 c 171 c 157 30 -- 46 --—-- f 257 f 210 c 171 c 150 31 --47 -- f 238 f 210 a 146 48 f 172 32 -------- b 186 49 f 207 a 157 50 e 155 33 ----- b 186 c 136 ---51 ---- ---— 34 c 140 f 207 35 c 173 c 162 ----- 52--- a 135 f 208 36 ----- b 157 c 165 ----53-- 37 a 146 f 239 38 b 203 c 144 --------54--- b 165 f 208 39 --------- c 214 55 c 162 40 f 205 c 165 -i---56--- 41 c 157 f 219 42 f 187 c 162 ---57----— 43 b 226 f 208 TABEL 6 (fortsat) 113 DK 172675 B1 c 162 72 b 167 58 ------- f 216 b 176 ----73-- c 146 c 229 59 ------- f 218 74 b 186 b 176 b 153 60 75--- c 210 c 197 b 176 b 135 61 --76 --- c 220 c 184 b 155 b 135 62 -- 77 -- c 210 c 186 d 150 c 146 63 ----- 78 --- g 205 f 176 c 165 79 c 179 64 ------- f 210 c 139 ~---80 ----- 65 f 175 f 184 66 f 171 b 139 -------81--- 67 f 188 c 173 c 148 c 148 68 -----82 --- f 210 f 205 b 179 c 144 69 ----- 83 --- c 222 f 208 b 135 c 145 70 84 -- c 181 f 208 71 b 157 85 f 157 i i i TABEL 6 (fortsat) 114 DK 172675 B1 86 f 136 106 b 173 c 134 c 139 87 -- 107 --- f 183 f 185 88 d 157 108 d 163 89 f 173 109 e 145 90 b 162 110 c 154 91 c 173 111 e 175 b 146 112 d 148 92 ---------- c 192 113 c 138 93 f 165 114 c 130 94 f 183 115 b 135 95 c 173 116 c 130 96 c 162 117 c 135 97 b 156 118 c 135 98 f 187 119 c 153 99 f 136 120 c 148 100 f 157 121 c 146 c 171 122 c 135 101 ---------------- f 225 123 c. 135 102 f 187 124 f 151 c 146 125 d 140 3.03------- f 203 126 f 150 104 c 137 127 b 130 105 f 216 128 d 146 TABEL 6 '(fortsat) 115 DK 172675 B1 129 i 167 b 171 -------155 -- 130 i 141 c 183 131 f 148 c 160 ---- 156-- c 136 f 218 132 ----------- f 146 c 153 ----:---157--- 133 f 139 f 201 a 192 c 174 134 ---- 158 -- b 175 f 205 135 b 167 c 171 ----159 -—--* 147 b 214 f 216 b 185 c 160 148 ---- 160 --- c 250 f 218 149 b 203 c 169 ------- 161 -- b 200 f 234 150 ---------- c 205 c 157 ----162 ---—---- b 155 f 243 151 -----—-- c 224 c 156 ----163 —--- b 157 f 227 152 ------— c 210 164 b- 198 b 203 165 b 189 153 ------ c 243 166 a 138 b 205 167 b 198 154 ----- c 214 168 b 167 TABEL 6 (fortsat) 116 DK 172675 B1 169 b 202 c 153 -— -------=--18 2---- 170 b 198 f 192 c 186 c 153 171 --183--- f 212 f 192 c 148 c 162 172 -- 184 -- f 195 f 199 c 152 c 142 173 ---- 185 ---- f 192 f 192 c 148 186 c 176 174 -- --—-- f 198 c 130 ------ 187 -- c 145 f 216 175 ----- f . 208 188 c 193 c 155 c 146 176 --:-- 189 ---- f 208 f 214 c 153 c 145 177 --- 190 --- f 208 f 208 c 142 191 b 155 178 ------- f 181 a 153 ----192--- c 136 b 199 179 --------- f 208 193 a 162 c 145 b 130 180 -- 194 -- f 208 c 192 c 145 195 c 165 181 -------------- f 208 196 c 208 DK 172675 Bl TABEL 6 (fortsat) 117 c 144 c 130 197 ---214--J- f 171 f 198 198 c 176 c 131 ------ 215 ----- 199 d 159 f 158 200 c 168 216 c 171 201 c 162 217 f 181 j 202 c 174 218 f 176 203 e 180 c 130 ----219 —-- 204 c 174 f 182 c 153 220 d 157 205 --------- f 173 221 f 168 c 139 c 144 206 ----- 222 ---- f 180 f 162 c 130 223 e 172 207 ---——------- f 192 224 d 148 c 136 225 e 148 208 -------— f 192 226 c 145 ; c 134 227 f 143 i 209 ------ ! f 192 228 e. 140 210 c 186 229 e 167 2\1 f 176 230 f 144 212 f 153 231 b 150 213 f 160 232 a 146 TABEL 6 (fortsat) 118 DK 172675 B1 233 e 165 239 e 153 234 c 135 240 e 158 235 c 145 241 f 135 236 c 145 242 b 137 237 e 242 c 130 2 38 -- f 192

Bemærkning D Symbolerne a til i angiver følgende doser: a: 10 m9/k9 X 3 b: 20 x 3 c: 40 " x 3 d: 50 " x 3 e: 60 " x 3 f: 80 " x 3 g: 100 " x 3 h: 120 " x 3 i: 160 " x 3 2) Forholdet mellem gennemsnitsoverlevelsestid for forsøgs- og kontroldyrene.

119 DK 172675 B1

For at sammenligne udførtes samme behandling som beskrevet ovenfor under anvendelse af en dosis af 50 mg/kg/dag x 3 af en chartreusin-suspension fremstillet som beskrevet i "Cancer Research, Vol. 37, p. 1666-1672 (1977)" [en metode, 5 der består i at opløse chartreusin i et blandet opløsningsmiddel af 0,2 M Na2HP0^ og Ν,Ν-dimethylacetamid (A: 1 rumfang) i en koncentration på 5 mg/ml]. I dette tilfælde beregnedes T/C (%) som 105%.

(2) Akut toxlcitet 10 I tabel 7 er angivet akutte toxicitetsværdier (LD^q, mg/kg) i ddY mus ved intravenøs administrering (en gang) af hver af de omhandlede forbindelser i form af præparationerne angivet i tabel 7.

TABEL 7 120 DK 172675 B1

Præparations- LD5C Forbindelse nr. eksempel nr* (mg/kg) 166 1 27, 37, 90, 97, 116, 117, 3 14 7 30 eller mere 15 11 34, 134 18 147 1 19, 26, 72, 74, 113, 115, 2 123, 135 12, 13, 20-25, 38, 39, 43, 55, 60-62, 69-71, 73, 75-77, 79, 81, 91, 92, 95, 96, 106, 3 114, 118, 119, 121, 122, 127, 148-155, 159, 164, 167-170, 192-195, 216, 234, 242 120 5 40 eller mere 35 7 32, 36 10 2-4, 16 12 33 13 6, 18 14 191, 231, 232 15 1, 8-11, 17 19 TABEL 7 (fortsat) 121 DK 172675 B1 199, 220, 224 4 67, 110, 202, 210 5 65, 66, 188, 201, 203, 204, 60 eller mere 223, 225, 228, 233, 235, 237, 6 239, 240 29, 30, 31, 44-46, 52-54, 56, 58, 68, 83, 84, 89, 93, 5 94, 101, 156, 157, 160-163, 174, 176, 180, 184, 197, 221 47, 57, 64, 82, 103-105, 124, 158, 171-173, 175, 177-179, 80 eller 181-183, 185-187, 189, 190, mere 6 196, 198, 200, 205, 206, 207-209, 211, 214, 217-219, 222, 229, 236, 238, 241 212, 213, 215, 227, 230 16 80 19 112 2 88, 109, 111, 125, 126, 128 4 40, 50, 51, 85, 87, 107, 5 100 eller 132, 133 mere 86, 102, 131 6 108 8 41, 78, 98, 99 17 59 19 TABEL 7 (fortsat) 122 DK 172675 B1 42 20 28 5 63 8 120 eller ------— mere 48 9 49 5 150 eller _______mere_ 129 6 --------180 eller 100, 130 17 mere (5) Doser og administreringsmåder

Hvad angår administreringsmåder, når det drejer sig om dyr, administreres de omhandlede forbindelser ved f.eks. intra-peritoneal injektion, intravenøs injektion, lokal injektion 5 eller som perorale lægemidler. Når det drejer sig om mennesker administreres forbindelserne som injektioner, som f.eks. intravaskulær (intravenøs eller intraarteriel) injektion, ved lokal injektion eller lignende, eller som perorale lægemidler, suppositorier eller lignende. Hvad angår dosis admi-10 nistreres forbindelserne kontinuert eller med afbrydelse inden for et område, hvor den totale dosis ikke' overskrider et vist niveau, idet der tages hensyn til resultaterne for dyreforsøgene og forskellige andre ting. Imidlertid kan dosis naturligvis varieres afhængig af administreringsmåden, af pa-15 tientens tilstand eller et dyrs tilstand (f.eks. afhængig af alder, legemsvægt, køn, følsomhed, føde og lignende) afhængig af tidsrummet mellem administreringen, af det lægemiddel, der anvendes sammen med forbindelserne og af sygdommens art.

Den optimale dosis og antallet af administreringer under vis-20 se tilfælde bør bestemmes af den behandlende læge. De omhandlede antitumorpræparater fremstilles på samme måde som al- 123 DK 172675 B1 mindelige lægemidler. F.eks. fremstilles de ud fra en aktiv bestanddel og forskellige farmakologisk acceptable adjuvan-ser, som f.eks. inaktive fortyndingsmidler og lignende. Intravenøs administrering af disse antitumorpræparater er mest 5 velegnet. Indholdet af aktiv ingrediens i de omhandlede antitumorpræparater varierer af forskellige tilstande og kan ikke bestemmes entydigt. Det er tilstrækkeligt, at den akti-I ve ingrediens er tilstede på samme måde som er tilfældet for almindelige antitumorpræparater. F.eks. kan den aktive ingre-10 diens være i en mængde på mindst 0,001#.

I det efterfølgende beskrives præparationseksempler for de omhandle de ant itumorpræparater.

i

Præparationseksempel 1

Med 2,0 mg gult pulver af exo-formen af 6-0-(N-trifluorace-15 tyl-0-aminoisobutyryl)-3' ,4,-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreu-sin (forbindelse nr. 37) blandedes 0,16 ml Tween-80, hvorefter 2,0 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 2 20 5»2 mg gult pulver af exo-formen af 6-0-(N-trifluoracetyl- 2-aminocyclohexancarbonyl)-3', 41 -O-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr. 26) blandedes grundigt med 0,20 ml Tween-80, i hvorefter 2,5 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

25 Præparationseksempel 3 5)2 mg af gult pulver af exo-formen af 6-0-(N-trifluoracetyl-β-aminoisobutyryl)-3’14’-O-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr. 12) blandedes grundigt med 0,20 ml TVeen-80, hvorefter 2,5 ml fysiologisk saltvand tilsattes I små portioner 30 til fremstilling af en suspension.

Præparationseksempel 4 124 DK 172675 B1 6.5 mg gult pulver af 6-0-(3-benzoylpropionyl)-3',4'-O-iso-propyliden-chartreusin (forbindelse nr. 224) blandedes grundigt med 0,20 ml Tween-80, hvorefter 2,5 ml fysiologisk salt- 5 vand tilsattes i små portioner til fremstilling af en suspension.

Præparationseksempel 5 10,4 mg gult pulver af endo-formen af 6-0-(N-trifluoracetyl-p-alanyl)-3',4’-0-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr.

10 131) blandedes grundigt med 0,20 ml Tween-80, hvorefter 2,5 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 6 På samme måde som i præparationseksempel 5 omdannedes ende-15 formen af 6-0-(N-benzoyl^-alanyl)-3',4'-0-(m-fluorbenzyli- den)-chartreusin (forbindelse nr. 47) til en suspension.

Præparationseksempel 7 7.6 mg gult pulver af exo-formen af 6-0-(cc-isopropyl-$-ala-nyl)-3T,4'-0-benzyliden-chartreusin-phosphat (forbindelse 20 nr. 35) blandedes grundigt med 0,19 ml Tween-80, hvorefter 3,8 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 8 10 mg gult pulver af 6-0-(N-carbobenzyloxyglycyl)-3',4'-0-25 isopropyliden-chartreusin (forbindelse nr. 108) blandedes grundigt med 0,1 ml Tween-80, hvorefter 1,9 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en suspension.

Præparationseksempel 9 125 DK 172675 B1 20 mg gult pulver af β-Ο-ίΝ-ΓοπηγΙ-β-βΙβηγΙ)-?',4'-0-iso-propyliden-chartreusin (forbindelse nr. 48) blandedes grundigt med 0,2 ml Tween-80, hvorefter 1,8 ml fysiologisk salt-5 vand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 10 3.2 mg gult pulver af exo-formen af 6-0-(glycyl-glycyl-valyl)-3’,4'-0-benzyliden-chartreusin-phosphat (forbindelse nr. 36) 10 blandedes grundigt med 0,04 ml Tween-80, hvorefter 1,6 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 11 3.2 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(N,N-diethyl- 15 β-alanyl)-3',4 *-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin-hydrochlo- rid (forbindelse nr. 15) blandedes grundigt med 0,03 ml Tween-80, hvorefter 1,6 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 12 20 Til 7,6 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(β-alanyl)-3',4'-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin-phosphat (forbindelse nr. 16) sattes 0,06 ml Tween-80, hvorefter 3,8 ml fysiologisk saltvand tilsattes til dannelse af en opløsning.

Præparationseksempel 13 I 25 7,6 mg af et gult pulver af exor-formen af 6-0-(glycyl^-ala- nyl)-3’,4’-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin-phosphat (forbindelse nr. 33) blandedes grundigt med 0,11 ml Tween-80, hvorefter 1,9 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 14 126 DK 172675 B1 13.8 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(β-amino-iso-butyryl)-3',4'-0-benzyliden-chartreusin-phosphat (forbindelse nr. 6) blandedes grundigt med 0,07 ml Txeen-80, hvorefter 5 2,3 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 15 6,4 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(n-butyryl)-3' ,4'-0-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr. 191) blan-10 dedes grundigt med 16 mg natriumcarboxymethylcellulose, hvorefter 3,2 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en suspension.

Præparationseksempel 16 12.8 mg af et gult pulver af endo-formen af 6-0-(n-butyryl)- 15 3',4’-0-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr. 212) blande des grundigt med 16 mg natriumcarboxymethylcellulose, hvorefter 3,2 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en suspension.

Præparationseksempel 17 20 16 mg af et gult pulver af 6-0-(N-trifluoracetyl-6-amino-n- hexanoyl)-3',4’-0-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr.

78) blandedes grundigt med 10 mg natriumcarboxymethylcellulose, hvorefter 2 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til opnåelse af en suspension.

25 Præparationseksempel 18

Til 3,2 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(p-l-pyr-rolidinylpropionyl)-3',4’-0-(m-fluorbenzyliden)-chartreusin-phosphat (forbindelse nr. 34) sattes 1,6 ml fysiologisk saltvand til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 19 127 DK 172675 B1

Til 10,4 mg gult pulver af endo-formen af 6-0-(β-alanyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin-hydrochlorid (forbindelse nr. 80) sattes 2,6 ml fysiologisk saltvand til dannelse af 5 en opløsning.

Præparationseksempel 20

Til 16 rag 6-0-(3-alanyl)-3r ,4*-0-isopropyliden-chartreusin-hydrochlorid (forbindelse nr. 42) sattes 2 ml fysiologisk saltvand til fremstilling af en opløsning.

10 Præparationseksempel 21 I 0,07 ml dimethylformamid opløstes 18 mg af et gult pulver af exo-formen af 6-0-(N-trifluoracetyl^-araino-isobutyryl)-3' ,4'-0-benzyliden-chartreusin (forbindelse nr. 12), hvorefter der tilsattes 0,11 ml Tween-80 og 0,33 ml af en blanding 15 af HC0-60 og propylenglycol (2:1). Efter grundig blanding tilsattes 2,50 ml fysiologisk saltvand til fremstilling af en opløsning.

Præparationseksempel 22 9,6 mg af et gult pulver af 6-0-(N-trifluoracetyl-p-alanyl)-20 31,4'-0-isopropyliden-chartreusin (forbindelse nr. 49) blan dedes grundigt med 12 mg mannitol, hvorefter 1,2 ml fysiologisk saltvand tilsattes i små portioner til fremstilling af en suspension.

Claims (73)

128 DK 172675 B1 Patentkrav :

1. Chartreusinderivat eller et salt heraf med den almene formel I: CH3 \ J2 O©- XlI Xxl V / IQJ OCQ (I) «9~ι o (Fr) HO -O ch3 kendetegnet ved, at X^ betegner et hydrogenatom 5 eller en substitueret eller usubstitueret C^_^alkylgruppe; X2 betegner en substitueret eller usubstitueret C-^_^alkyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret C-^_2alkylcarbo-nyl-C1_2alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-10 C^_2alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furyl- gruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgrup-pe; i det tilfælde, hvor både X^ og X2 er substituerede eller usubstituerede alkylgrupper på samme tid, er det totale antal carbonatomer i disse alkylgrupper 4 eller mindre; 15 betegner et hydrogenatom i det tilfælde, hvor X2 er en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenylalkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe, X^ og X2 kan, dersom de tages sam-20 men med det nabostillede carbonatom, danne en substitueret eller usubstitueret C^ycycloalkylidengruppe; og Q betegner en 129 DK 172675 B1 7 0 7 ✓ If yf gruppe, en-(R’^N-CfR^N^ gruppe, eller Z2 Z'j Z2 ? S /Z1 en fR"^N-C4R ’ )N-C4R)Nv ± gruppe (hvori hver af R, R' og R" beteg-i i >· 7 Z'^ 2 · χ L2 ner en substitueret eller usubstitueret C^_11alkandiylgrup-pe, en substitueret eller usubstitueret C2_11alkendiylgrup-5 pe, en substitueret eller usubstitueret C2.j lalkyndiylgrup- pe, en substitueret eller usubstitueret C^_10cycloalkandiyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_1Qcycloalken-diylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylen-gruppe; hver af Z^, Zog Z"^ betegner et hydrogenatom el-10 ler en substitueret eller usubstitueret C^ ^alkylgruppe; Z2 betegner et hydrogenatom, en substitueret eller usubstitueret C1_galkylgruppe, en formylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C-^^alkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret benzoylgruppe eller en substitueret eller usub-15 sti tueret benzyloxycarbonylgruppe; Z-^ og Z2 kan, dersom de tages sammen med nitrogenatomet, danne en substitueret eller usubstitueret nitrogenholdig Cg^^^heterocyclisk gruppe), en substitueret eller usubstitueret C^_11alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret c2_11alkenylgruppe, en substi-20 tueret eller usubstitueret Cj_-Qalkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_10cycloalkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^Qcycloalkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^Qalkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_1Qalkoxycarbonylgruppe eller 25 en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 30 eller mindre.

2. Chartreusinderivat eller salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at substituenten på C1_^alkylgruppen 30 betegnet med både X^^ og X2 er et halogenatom, en C1_2alkoxy-gruppe eller en C1_2alkyl thi ogruppe; substituenten på C1_2-alkylcarbonyl-C^^alkylgruppen betegnet med X2 er et halogenatom; substituenten på phenylgruppen, phenyl-C-^_2alkylgrup- 130 DK 172675 B1 pen, furylgruppen eller thienylgruppen betegnet med X2 er et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en C1_^alkyl-gruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom), en Cl ^alkoxygruppe (der eventuelt er substitueret med et 5 halogenatom),en C-j^alkylthiogruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom), en C-L_^alkylcarbonylgruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom), en C^^alkoxy-carbonylgruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom) eller en di-C^_^alkylaminogruppe (der eventuelt er sub-10 stitueret med et halogenatom); substituenten på C^ycyclo- alkylidengruppen, som X-^ og X2 danner, dersom de tages sammen med det nabostillede carbonatom, er et halogenatom, en C2_2alkoxygruppe eller en C-^_2alkylthiogruppe; substituenten på C1_ ^alkandiylgruppen, C^^alkendiylgruppen, C2_j^alkyn-15 diylgruppen, Cj_10cycloalkandiylgruppen eller C^_^Qcycloalken-diylgruppen betegnet med R, R1 og R" er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C^_galkoxygruppe, en C^galkylthiogruppe, en C^galkylsulfinylgruppe, en C1_g-alkylsulfonylgruppe, en aminocarbonylgruppe, en hydroxycarbonyl-20 gruppe, en Cj_5 alkoxycarbony lgruppe, er phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C1_^alkoxygruppe eller en C^_^alkyl-thiogruppe) eller en 3-indolylgruppe,(der eventuelt er substitueret med et halogenatom); substituenten på phenylengrup-25 pen betegnet med R, R' og R" er et halogenatom, en hydroxy1-gruppe, en mercaptogruppe, en C-L_galkoxygruppe, en C^_galkyl-thiogruppe, en C1_galkyl sul finylgruppe, en C-^^alkylsulfonyl-gruppe, en aminocarbonylgruppe, en hydroxycarbonylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe; substituenten på C16alkylgrup-30 pen betegnet med Z^, Z'-^, Z"^ og Z2 er et halogenaxom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C1_^alkoxygruppe eller en C-^alkylthiogruppe; substituenten på C1_galkylcarbonyl-gruppen eller benzoylgruppen betegnet med Z2 er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C1_^alkoxy-55 gruppe eller en C^_^alkylthiogruppe; substituenten på benzyl-oxycarbonylgruppen betegnet Z2 er et halogenatom; substituenten på den nitrogenholdige C2_10heterocycliske ring, som Z^ og Z2 danner, dersom de tages sammen med ni tro gen ato met, 131 DK 172675 B1 er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C^_^alkoxygruppe eller en C^_^alkylthiogruppe; substituen-ten på C^-^alkylgruppen, C2_^2a^-kenylgruPPen» Cj ^alkynyl-gruppen, C^-j^cycloalkylgruppen, C^^cycloalkenylgruppen,

5 C^_20alkylcarbonylgruppen eller C^_^Qalkoxycarbonylgruppen betegnet Q er et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en C^_galkoxygruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C-^^alkoxy gruppe eller en 10 alkylthiogruppe) , en C^galkylthiogruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som for C^_galkoxygruppen), en Cj_galkylsulfinylgruppe (der eventuelt er substitueret med den samme substituent som substituenten for C^_^alkoxy-gruppen), en C^_^alkylsulfonylgruppe (der eventuelt er sub-1 15 statueret med den samme substituent som substituenten for C^_^alkoxygruppen), en C^_galkylcarbonylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C1_6alkoxygruppen), en C^galkoxycarbonylgruppe (der eventu- elt er substitueret med samme substituent som substituenten 20 for C1_6alkoxygruppen), en phenoxycarbonylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C-^_galkoxygruppen) , en C1_galkylcarbonyloxygruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C-^_galkoxygruppen), en C^ycycloalkylgruppe 25 (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C1_galkoxygruppen), en phenylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C^_galkoxygruppen), en phenoxygruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for 30 C^_galkoxygruppen), en phenylthiogruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C^^alkoxygruppen), en phenylsulfinylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for Ci_galkoxygruppen), en phenylsulfonylgruppe (der eventuelt 35 er substitueret med samme substituent som substituenten for C-^_galkoxygruppen), en benzoylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C^_g-alkoxygruppen), en benzoyloxygruppe (der eventuelt er sub- DK 172675 B1 stitueret med samme substituent som substituenten for C^g-alkoxygruppen) eller en benzyloxygruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C^_galkoxygruppen); og substituenten på phenylgruppen beteg-5 net Q er et halogenatom, en hydroxyl gruppe, en mercaptogrup-pe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en C-L_g alkyl sul finylgrup-pe, en C-^galkylsulfonylgruppe, en C-^alkylgruppe (der eventuelt er substitueret med et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercaptogruppe, en C1_^alkoxygruppe eller en C^^alkyl-10 thiogruppe), en C^_^alkoxygruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C^galkyl-gruppen), en C^_^alkylthiogruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for. C^_galkyl-gruppen), en C^_galkylcarbonylgruppe (der eventuelt er sub-15 stitueret med samme substituent som substituenten for alkylgruppen), en C^galkoxycarbonylgruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substituenten for C-j^galkylgruppen) eller en C1_galkylcarbonyloxygruppe (der eventuelt er substitueret med samme substituent som substi-20 tuenten for C^^alkylgruppen.

3. Chartreusinderivat eller salt heraf ifølge krav 1, k e n- /zi detegnet ved, at Q betegner en 4R}N\ * gruppe, en Z2 0 z 0 p z {R^N-CfR^N^” 1-gruppe eller en fR"}N-C4R'}N-CfR)N^ 1 gruppe, i N? i i x 7 δ2 Z'^ Zu2 ^2 hvori R, R' og R" betegner en substitueret eller usubstitu-25 eret^ C^_-^alkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitu- eret C^-^alkendiylgruppe, en substitueret eller usubstitu-eret C2_1:Lalkyndiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret Cj_10cycloalkandiylgruppe, en substitueret eller usubsti-tueret C^_^0cycloalkendiylgruppe eller en substitueret eller 30 usubsti tueret phenylengruppe; Z^, Z'^ og Z''^ betegner et hy drogenatom eller en substitueret eller usubstitueret C^_^-alkylgruppe; Z2 betegner et hydrogenatom, en substitueret eller usubstitueret Cj_galkylgruppe, en formylgruppe, en sub- 133 DK 172675 B1 stitueret eller usubstitueret C^_galkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret benzoylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret benzyloxycarbonylgruppe; og Z2 kan, dersom de tages sammen med nitrogenatomet, danne 5 en substitueret eller usubstitueret nitrogenholdig C2 ^o- heterocyclisk gruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 30 eller mindre.

4. Chartreusinderivat eller et salt hera’f ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X^ betegner et hydrogenatom;

10 X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; R, R1 og R" betegner en substitueret eller usubstitueret C^_11alkandiyl-gruppe eller en Cj_-^0cycloalkandiylgruppe; og det totale 15 antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 20 eller mindre.

5. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X^^ betegner et hydrogenatom; X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe; R, Rr og R" betegner en substitueret eller usubstitueret 20 alkandiylgruppe eller en C^_10cycloalkandiylgruppe; og det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 20 eller mindre.

6. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X^ betegner et hydrogenatom;

25 X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret i o-stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen; R, R' og RV betegner en substitueret eller usubstitueret C^_^alkan-diylgruppe eller en Cj_gcycloalkandiylgruppe; og det totale antal atoraer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

7. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det er i exo-formen, og at X^ betegner et hydrogenatom; X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret i o-stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen; R, R' og R" betegner en substitueret el 134 DK 172675 B1 ler usubstitueret C^^alkandiylgruppe eller en C^_^cycloal-kandiylgruppe; og det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

8. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at det er i exo-formen, og at betegner et hydrogenatom; betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et: fluoratom i m-stillin-gen i benzenkernen; R, R' og R" betegner en substitueret eller usubstitueret C-^_^alkandiylgruppe; og det totale antal 10 atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

9. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det er i exo-formen, og at betegner et hydrogenatoo; Xg betegner en phenylgruppe; R, Rf og R” betegner en substitueret eller usubstitueret 15 C-^alkandiylgruppe; og det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

10. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N,N-dimethyl-P-amino-isobutyryl)-3',4'-0-benzyliden- 20 chartreusin.

11. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3» kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0- ( N- i sopropyl- β-amino-isobutyryl) - 3', 4' -O-benzyliden-char-treusin. 25 12. .Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0- ( N- glycyl- β-amino- isobutyryl) - 3', 4' -O-benzyli den-char -treusin.

13· Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, 30 kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-[N-(N' , N'-dimethylglycylJ^-amino-isobutyrylJ-S' ,4’-0-benzyliden-chartreusin. 135 DK 172675 B1

14. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(p-amino-isobutyryl)-3' ,4T--0-benzyliden-chartreusin.

15. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N,N-diethyl-p-alanyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

16. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendete g. net ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(p-l-pyrrolidinyl-propionyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreu- 10 sin.

17. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N-glycyl-p-alanyl)-3’,4'-O-benzyliden-chartreusin.

18. Chartreusinderivat ifølge krav 3, kendetegnet 15 ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N-trifluoracetyl- ] p-amino-isobutyryl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

19- Chartreusinderivat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N-benzoyl-p-amino-isobutyryl)-3f,4'-O-benzyliden-chartreusin.

20. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3* kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(β-amino-isobutyryl)-31,4’-O-(m-fluorbenzyliden)-chartreu-sin.

21. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, 25 kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(P-alanyl)-3’,4'-O-benzyliden-chartreusin.

22. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(p-morpholino-propionyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin. 136 DK 172675 B1

23. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N,N-dimethyl-a-ethyl-propionyl)-3',4'-O-benzyliden-char-treusin.

24. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N,N-dimethyl-β-alanyl)-3',41-O-benzyliden-chartreusin.

25. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 10 6-0-(N-methyl^-amino-isobutyryl)-3' ,4' -O-benzyliden-chartreu-sin.

26. Chartreusinderivat eller et salt heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at derivatet er i exo-formen af 6-0-(N-methyl-β-alanyl)-3',4·-O-benzyliden-chartreusin.

27. Chartreusinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er en substitueret eller usubstitueret C^-^alkyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret Cg^^alkenyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret C^-j^alkynyl-gryppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^Qcycloalkyl-20 gruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^QCyloalkenyl- gruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^Qalkylcarbonyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^Qalkoxycar-bonylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenyl-gruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydro-25 genatomet er 30 eller mindre. **

28. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at betegner et hydrogenatom; betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller u-30 substitueret thienylgruppe; Q betegner en substitueret eller usubstitueret C-^^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2_nalkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret Cj_^Qcycloalkylgruppe eller en substitueret eller u- 137 DK 172675 B1 substitueret phenylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 20 eller mindre.

29. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at X1 betegner et hydrogenatom; X2 betegner en substi- 5 tueret eller usubstitueret phenylgruppe; og Q betegner en substitueret eller usubstitueret C^-^al-kylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^^cycloalkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 20 el-10 ler mindre.

30. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at X^ betegner et hydrogenatom; X2 betegner en phenylgruppe, der er substitueret eller usubstitueret i o-stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen; og Q betegner en 15 substitueret eller usubstitueret C^_^alkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret C^^cycloalkylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

31. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet 20 ved, at det er i exo-formen, og at X^ betegner et hydrogenatom; X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret i o-stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen; og Q betegner en substitueret eller usubstitueret C-j_^alkyl-gruppe eller en substitueret eller usubstitueret C^^øcyclo- 25 alkylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

32. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, ht det er i exo-formen, og at betegner et hydrogen-atom; X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitu- 30 eret med et fluoratom i m-stillingen i benzenkernen; og Q betegner en substitueret eller usubstitueret C^^alkylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret gruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre. 138 DK 172675 B1

33. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at det er i exo-formen, og at betegner et hydrogen-atom; X2 betegner en phenylgruppe; og Q betegner en substitueret eller usubstitueret C^_1^alkylgruppe eller en aabsti- 5 tueret eller usubstitueret C^-^cycloalkylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogen atomet er 15 eller mindre.

34. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at derivatet er exor-formen af 6-0-(4-hydroxy-n-butyryl)- 10 3’^'-O-benzyliden-chartreusin.

35. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at derivatet er exo-formen af 6-0-(2-acetoxyacetyl)- 3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

36. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet 15 ved, at derivatet er exo-formen af 6-0-[2-(3-chlorpropionyl- oxy)-acetyl]-3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

37. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at derivatet er exo-formen af 6-0-(3-methansulfinyl-propionyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

38. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at derivatet er exo-formen af 6-0-(3-methylcarbonyl-propionyl)-3',4'-O-benzyliden-chartreusin.

39. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved,, at derivatet er exo-formen af 6-0-(3-phenylpropionyl)- 25 31,4T-O-benzyliden-chartreusin.

40. Chartreusinderivat ifølge krav 27, kendetegnet ved, at derivatet er exo-formen af 6-0-(3-methyl-n-butyryl)-31,4' -O-benzyliden-chartreusin.

41. Fremgangsmåde til fremstilling af et chartreusinderivat 30 eller et salt heraf med den almene formel I: 139 DK 172675 B1 CH3^ *1,*2 YVo VCH O fV#s° HO I Iv^V HO \-O CH3 hvori X-j^ betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret ^alkylgruppe; X2 betegner en substitueret eller usubstitueret C^_^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_2alkylcarbony1~^i_2allcy12ruPPe» en 5 substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-C^_2alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret fprylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; i det tilfælde, hvor og x2 er substituerede eller usubstituerede alkylgrupper på samme 10 tid, er det totale antal carbonatomer i disse alkylgrupper 4 eller mindre; Xj^ betegner et hydrogenatom, Ί det tilfælde, hvor X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenylalkylgrup-pe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en 15 substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; og X2 kan, dersom de tages sammen med det nabostillede carbonatom, danne en substitueret eller usubstitueret C^.yCycloalkyliden- /Z1 S /zn gruppe; og Q betegner en {R}Nv x gruppe, en 4R'}N-C4R}Nv x - N 7 i N 7 *2 δ2 140 DK 172675 B1 0 0 7 |( II gruppe, en 4R,'^N-C4R'^N-C4R^N\ x gruppe (hvori hver af R, I I 7 »i 71 *·ρ L 1 * 1 ^ R" og R" betegner en substitueret eller usubstitueret alkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2-ll“ alkendiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2_χι~ 5 alkyndiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret cycloalkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^iQcyeloalkendiylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylengruppe; hver af Z^» Z'^ og Z”j betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret 10 C^^alkylgruppe; og betegner et hydrogenatom, en substitueret eller usubstitueret C-^galkylgruppe, en formylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C-^galkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret benzoylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret benzyloxycarbonylgruppe;

15 Z1 og Z2 kan, dersom de tages sammen med nitrogenatomet, danne en substitueret eller usubstitueret nitrogenholdig heterocyclisk gruppe), en substitueret eller usubstitueret C^^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2-ll~ alkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret 20 alkynylgruppe, en substitueret eller usubstitueret cycloalkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret cycloalkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret alkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret Cj^øalkoxycarbonylgruppe eller en substitueret eller usub-25 stitueret phenylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 30 eller mindre, kendetegnet ved, at et 6-0-substitueret chartreusinderivat med-den almene formel (XII): 141 DK 172675 B1 0<y^SX cn3 °sX^o H0 }-0 n lOT \γ^1 H° ^ æV HO i-O CH3 hvori Q har ovenfor anførte betydning, omsættes med en di-methoxyforbindelse med den almene formel . OCH, (III-1) 1X 3 x2 OCH3 eller en ketonforbindelse med den almene formel: 5 (III-2) C=0 λ2 hvori X^ og X2 har ovenfor anførte betydninger, eller at et 3',4'-0-substitueret chartreusinderivat med den almene formel (IV): 142 DK 172675 B1 °γ@Λ V2 ο^&Ζ° N_y αν, HO ÆT)° HO J 0 ch3 hvori og X£ har ovenfor anførte betydninger, omsættes med et carboxylsyrederivat med den almene formel 0 HOCQ (VII) hvori Q har ovenfor anførte betydninger.

42. Fremgangsmåde ifølge krav 41, kendetegnet ved, at et 3',4'-0-substitueret chartreusinderivat med den almene formel (IV): 143 DK 172675 B1 CH,v/\ Yoi X1 X2 XlI °3pX^° oj 0H (IV) HO \ HO ]-0 ch3 hvori og Xg har ovenfor anførte betydninger, omsættes med et carboxylsyrederivat med den almene formel: O HoS-Q (VII) hvori Q har ovenfor anførte betydninger, og at reaktionspro-5 duktet eventuelt reduceres eller behandles med syre.

43. Fremgangsmåde ifølge krav 42, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af et kondenserende middel.

44. Fremgangsmåde ifølge krav 42, kendetegnet 10 ved, at omsætningen udføres I nærværelse af et kondenserende middel, et basisk opløsningsmiddel og et neutralt opløsningsmiddel.

45. Fremgangsmåde ifølge krav 42, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på 10°C til 15 40°C.

46. Fremgangsmåde ifølge krav 42, kendetegnet 144 DK 172675 B1 ved, at det 3',4'-O-substituerede chartreusinderivat er exo-formen af 3',4'-O-substituerede chartreusinderivater fremstillet ved omsætning af chartreusin med en dimethoxyforbin-delse med den almene formel: X-, ^ OCH- 5 ‘X 3 ClII-l) x2 OCHj eller med en ketonforbindelse med den almene formel: Xl\ Ύ^>0=0 (III-2) A2 hvori X^ og X2 har samme betydninger som ovenfor, og at reaktionsproduktet solvolyseres selektivt.

47. Fremgangsmåde ifølge krav 46, kendetegnet ved, at førstnævnte omsætning udføres i nærværelse af en syrekatalysator.

48. Fremgangsmåde ifølge krav 46, kendetegnet ved, at førstnævnte omsætning udføres i nærværelse af en syre-15 katalysator og et neutralt opløsningsmiddel.

49. Fremgangsmåde ifølge krav 46, kendetegnet ved, at chartreusinet omsættes med dimethoxyforbindelsen ved en temperatur på 0°C til 50°C.

50. Fremgangsmåde ifølge krav 46, kendetegnet 20 ved, at chartreusinet omsættes med ketonforbindelsen ved en temperatur på 0°C til 60°C.

51. Fremgangsmåde ifølge krav 41, kendetegnet ved, at en 6-0-substitueret chartreusin med den almene formel: 145 DK 172675 B1 °Y@-° Γ3 °lol^0 ΗΓν°#Τ Ni/ 0 HO I ir*) HO >-0 ch3 hvori Q har ovenfor anførte betydninger, omsættes med en di-methoxyforbindelse med den almene formel: X-jv. ^OCH, 3 (III-l) Xf ^OCH3 eller en ketonforbindelse med den almene formel: X,__ 5 1^>C=0 (III-2) *2 hvori X^ og X2 har ovenfor anførte betydninger, og at exo-formen og endo-formen af de 3' ,4'-0-substituerede chartreu-sinderivater eventuelt fremstilles ved almindelig adskillelse, eller at exo-formen af 3',4'-0-substituerede chartreu-10 sinderivater opnås ved selektiv solvolyse, dersom exo-formen og endo-formen af de isomere er tilstede, og at exo-form-derivatet og/eller en do-form-derivatet eventuelt reduceres.

52. Fremgangsmåde ifølge krav 51, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af en syrekatalysa- 1A6 DK 172675 B1 tor.

53. Fremgangsmåde ifølge krav 51, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af en syrekatalysator og et neutralt opløsningsmiddel. 5 5^· Fremgangsmåde ifølge krav 51» kendetegnet ved, at den 6-0-substituerede chartreusinforbindelse omsættes med dimethoxyforbindelsen ved en temperatur på 0°C til 50° C.

55. Fremgangsmåde ifølge krav 51, kendetegnet 10 ved, at den 6-0-substituerede chartreusinforbindelse omsættes med ketonforbindelsen ved en temperatur på 0°C til 50°C.

56, Antitumorpræparat, kendetegnet ved et char-treuslnderivat eller et salt heraf ifølge krav 1 og farmakologisk acceptable adjuvanser.

57. Anvendelse af et chartreusindcrivat eller et salt heraf ifølge krav I til fremstilling af et anticanccrpræparat.

58. Chartreusindcrivat som mellemprodukt med den almene formel: CH3 o^Tol X1 X2 ovh3 °'ϊοτλ>° \ V-o o___ yr ύ -(gr- : r CH3 147 DK 172675 B1 kendetegnet ved, at X^ betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret C^_^alkylgruppe; X2 betegner en substitueret eller usubstitueret C-^_^alkyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret C-j^alkylcarbonyl-5 C1_2alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret phenyl-C^_2alkyl-gruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; i det tilfælde, hvor både X^ og X2 er substituerede eller usubsti-10 tuerede alkylgrupper på samme tid, er det totale antal carbon-atomer i disse alkylgrupper 4 eller mindre; betegner et hydrogenatom, i det tilfælde hvor X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenylalkylgruppe, en substitueret eller usubstitu-15 eret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe; eller X^ og X2 kan, når de tages sammen med det nabostillede carbonatom, danne en substitueret eller u-substitueret C^_yCycloalkylidengruppe; hver af og T2 betegner et hydrogenatom eller en substitueret silylgruppe, ±-20 det er en substitueret silylgruppe i det tilfælde, hvor T2 er en substitueret silylgruppe.

59. Chartreusinderivat ifølge krav 58, kendetegnet ved, at både og T2 betegner hydrogenatomer.

60. Chartreusinderivat ifølge krav 59, kendetegnet 25 ved, at X-j^ betegner et hydrogenatom, og X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret furylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret thienylgruppe.

61. Chartreusinderivat ifølge krav 59, kendetegnet 50 ved, at X^ betegner et hydrogenatom, og X2 betegner en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe.

62. Chartreusinderivat ifølge krav 59, kendetegnet ved, at forbindelsen er i exo-formen, og at X^ betegner et 1/Q DK 172675 B1 148 hydro gena tom, og X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret i o-stillingen og/eller m-stillingen i benzenkernen.

63· Chartreusinderivat ifølge krav 59, kendetegnet 5 ved, at forbindelsen er i exo-formen, og at X^ betegner et hydrogenatom, og X2 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret i m-stillingen i benzenkernen.

64. Chartreusinderivat ifølge krav 59, kendetegnet ved, at forbindelsen er i exo-formen, og at X^ betegner et 10 hydrogenatom, og X2 betegner en phenylgruppe.

65- Chartreusinderivat ifølge krav 58, kendetegnet ved, at Τχ er en tert-butyldimethylsilylgruppe, og T2 er et hydrogenatom.

66. Chartreusinderivat ifølge krav 58, kendetegnet 15 ved, at både Tj og T2 betegner tert-butyldimethylsilylgrup- per.

67. Et 6-0-substitueret chartreusinderivat med den almene formel (XII): CH xj7V~#T “ HO \ /T-U /och3 V Ηθ\-o CH3 3Λ9 DK 172675 B1 ΖΎ kendetegnet ved, at Q betegner en (R)NC^ gruppe, Z2

0. O O z en ^R')N-C(R)N^ 1 gruppe, en (R'^N-C^R^N-^R^N^ 1 gruppe Z-^ ^2 Z'^ Z^ c2. hvori hver af R, R’ og R" betegner en substitueret eller usubstitueret C-^^alkandiylgruppe, en substitueret eller u-5 substitueret C2_^alkendiylgruppe, en substitueret eller u-stitueret ^^-Qalkyndiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^Qoyoloalkandiylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_1Qcycloalkendiylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylengruppe; hver af Z^, Z’^ og Z"^ 10 betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret C^_^alkylgruppe; Z2 betegner et hydrogenatom, en substitueret eller usubstitueret C^^alkylgruppe, en foraylgrup-pe, en substitueret eller usubstitueret C-^_galkylcarbonylgrup-pe, en substitueret eller usubstitueret benzoylgruppe eller 15 en substitueret eller usubstitueret benzyloxycarbonylgruppe; Z^ og Zg kan, dersom de tages sammen med nitrogenatomet, danne en substitueret eller usubstitueret nitrogenholdig heterocyclisk gruppe), en substitueret eller usubstitueret C^^alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C2 20 alkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_^al-kynylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_10cyclo-alkylgruppe, en substitueret eller usubstitueret C^_10cyclo-alkenylgruppe, en substitueret eller usubstitueret ^q-alkylcarbonylgruppe, en substitueret eller usubstitueret 25 C1_10alkoxycarbonylgruppe eller en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 30 eller mindre.

68. Et 6-0-substitueret chartreusinderivat ifølge krav 67, kendetegne t ved, at R, R' og RM i Q hver især be- 30 tegner en substitueret eller usubstitueret C^_^alkandiylgrup-pe, og at det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomet er 15 eller mindre.

69. Et 6-0-substi tueret chartreusinderivat ifølge krav 67, 150 DK 172675 B1 kendetegnet ved, at Q er en substitueret eller usubsti tueret ^ ^ -a 1 kyl gr'inn«-* "i ipr en substitueret eller usubstitueret C^-C^g-cycloal kylgruppe, idet det totale antal atomer i Q bortset fra hydrogenatomer, højst 5 er 15.