JPS60222420A - 抗転移剤 - Google Patents
抗転移剤Info
- Publication number
- JPS60222420A JPS60222420A JP59079632A JP7963284A JPS60222420A JP S60222420 A JPS60222420 A JP S60222420A JP 59079632 A JP59079632 A JP 59079632A JP 7963284 A JP7963284 A JP 7963284A JP S60222420 A JPS60222420 A JP S60222420A
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- JP
- Japan
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- cancer
- metastasis
- antimetastatic agent
- verapamil
- salt
- Prior art date
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な癌の転移防止剤、即ち抗転移剤に関する
。
。
更に詳しく述べれば、
ａ４．、 。
で表わされる５ −（（５，４−ジメトキシフェネチル
）メチルアミノ） −２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル） −２−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を
有効成分とする抗転移剤に関する。
）メチルアミノ） −２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル） −２−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を
有効成分とする抗転移剤に関する。
わが国の癌による死亡者は、最近の統計によれば脳血管
疾患を抜いて死因の第−位になっておシ、全死亡者の２
４％、即ち４人に１人は癌でなくなっている。この死に
至る病にかかった患者の肉体的苦痛はいうにおよばず、
精神的苦痛は他にたとえようがない。そして、癌に侵さ
れる人達の年令層は、４０〜５０代の働き盛シの１社会
的にも家庭的にも重要な地位にある人達に最も多く、従
って、家族の精神的、経済的苦痛は、はかシ知れないも
のがある。
疾患を抜いて死因の第−位になっておシ、全死亡者の２
４％、即ち４人に１人は癌でなくなっている。この死に
至る病にかかった患者の肉体的苦痛はいうにおよばず、
精神的苦痛は他にたとえようがない。そして、癌に侵さ
れる人達の年令層は、４０〜５０代の働き盛シの１社会
的にも家庭的にも重要な地位にある人達に最も多く、従
って、家族の精神的、経済的苦痛は、はかシ知れないも
のがある。
そこで、癌の根本的な原因解明や画期的な診断や治療方
法についての研究が、世界各地で多くの人によって種々
の研究方向からなされておシ、癌制圧をめざし一歩一歩
前進を重ねている。
法についての研究が、世界各地で多くの人によって種々
の研究方向からなされておシ、癌制圧をめざし一歩一歩
前進を重ねている。
このような種々の研究から、最近は１診断や治療の面で
大幅な進歩がみられ、早期発見すればかなシの患者につ
いて完治が期待できるようになってきている。
大幅な進歩がみられ、早期発見すればかなシの患者につ
いて完治が期待できるようになってきている。
しかしながら、早期発見とそれに伴う外科手術によって
原発癌の除去に成功しても、癌は診断される時点で通常
は半数以上の患者はすでに転移をおこしている。それ故
、癌で死亡する場合、転移が原因である場合が多い。従
って、癌の治療上、最も大きな問題の一つは癌の転移阻
止の問題といえる。
原発癌の除去に成功しても、癌は診断される時点で通常
は半数以上の患者はすでに転移をおこしている。それ故
、癌で死亡する場合、転移が原因である場合が多い。従
って、癌の治療上、最も大きな問題の一つは癌の転移阻
止の問題といえる。
転移は、原発部位からの癌細胞の遊離、脈管を介しての
移動、臓器脈管への接着、浸潤、更に増殖のプロセスを
含む複雑な現象でオシ、癌の特異的且つ重要な特徴でお
る。この癌転移は患者の予後を支配する重要な因子であ
るにもかかわらず、その研究は適当な実験系がないなど
からかなり遅れている。即ち、転移のメカニズムは、は
とんど解明されておらず、従ってその治療上の対応もほ
とんどなされていないのが現状である。
移動、臓器脈管への接着、浸潤、更に増殖のプロセスを
含む複雑な現象でオシ、癌の特異的且つ重要な特徴でお
る。この癌転移は患者の予後を支配する重要な因子であ
るにもかかわらず、その研究は適当な実験系がないなど
からかなり遅れている。即ち、転移のメカニズムは、は
とんど解明されておらず、従ってその治療上の対応もほ
とんどなされていないのが現状である。
従って、この癌の転移をいかに阻止し、治療するかが、
癌の死亡率を低下させるのに極めて重要な課題である。
癌の死亡率を低下させるのに極めて重要な課題である。
癌の転移阻止剤についても、はとんど現在のところは知
られていない。
られていない。
そこで、本発明者は、癌の転移防止剤、即ち抗転移剤に
ついて、長年鋭意研究を重ねてきたが、意外にも次の構
造式で示されるベラパミルｉ ｓ −（（！１．４−ジ
メトキシ７エネチル）メチル） −２−（５，４−ジメ
トキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル）
又はその塩酸塩などの塩が抗転移剤として有効であるこ
とを見い出した。
ついて、長年鋭意研究を重ねてきたが、意外にも次の構
造式で示されるベラパミルｉ ｓ −（（！１．４−ジ
メトキシ７エネチル）メチル） −２−（５，４−ジメ
トキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル）
又はその塩酸塩などの塩が抗転移剤として有効であるこ
とを見い出した。
ＯＨ，０
従って１本発明の目的は、新規な抗転移剤を提供するに
ある。
ある。
上記の構造式で示されるベラパミルは虚血性心疾患治療
剤として、狭心症、冠硬化症（慢性虚血性心疾患、無症
候性虚血性心疾患、動脈硬化性心疾患）、心筋梗塞など
の治療に用いられている。
剤として、狭心症、冠硬化症（慢性虚血性心疾患、無症
候性虚血性心疾患、動脈硬化性心疾患）、心筋梗塞など
の治療に用いられている。
塩酸塩でおる塩酸ベラパミルは融点１３８．５−１４０
．５℃（分解）を有する物質である。
．５℃（分解）を有する物質である。
次に、本発明を具体的に説明するために実験例を掲げる
。
。
実験例１
実験
Ｂ１６メラノーマＢ Ｌ −６は、米国ハート（Ｈａｒ
ｔ）博士らによって分離された膀胱膜を通過する転移浸
潤性をもった細胞株である。０５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス
の尾静脈に、５Ｘ１０’個のＢ１６メラノーマＢＬ−１
，を移植する。塩酸ベラパミルを移植の２日前から、移
植後３日後までの６回にわたシ、１日１回腹腔内投与し
た。そして２５日目にマクスを解剖し、肺への転移の状
況を観察した。転移の状況は、転移の結節数をかぞえる
ことによって行なった。その値は範囲（ｒａｎｇｅ）と
共に中間値（ｍｅｄｉａｎ）及び平均領土標準偏差（ｍ
ｅａｌ Ｓ Ｄ ）で示した。なおマウスは１群１０匹
用いた。
ｔ）博士らによって分離された膀胱膜を通過する転移浸
潤性をもった細胞株である。０５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス
の尾静脈に、５Ｘ１０’個のＢ１６メラノーマＢＬ−１
，を移植する。塩酸ベラパミルを移植の２日前から、移
植後３日後までの６回にわたシ、１日１回腹腔内投与し
た。そして２５日目にマクスを解剖し、肺への転移の状
況を観察した。転移の状況は、転移の結節数をかぞえる
ことによって行なった。その値は範囲（ｒａｎｇｅ）と
共に中間値（ｍｅｄｉａｎ）及び平均領土標準偏差（ｍ
ｅａｌ Ｓ Ｄ ）で示した。なおマウスは１群１０匹
用いた。
結果を表１に示す。
実験例２
Ｂ１６メラノーマＢＬ−６のリンパ節及び肺転移Ｂ１６
メラノーマＢＬ−６，２５Ｘ １０’個を０５７Ｂ Ｔ
Ｊ ／ ６ Ｊ雄マウスの右前足址に移植した。癌細胞
は経時的に右腋下リンパ節及び肺に自発的（５ｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ ） に転移する。塩酸ベラパミルを癌細
胞移植後５〜１６日目に１日１回、即ち１１回腹腔内投
与した。移植後１７日１に原発腫瘍を含む右前腕部を切
断し、３８日０にマウスを解剖し、肺への転移結節数を
測定した。
メラノーマＢＬ−６，２５Ｘ １０’個を０５７Ｂ Ｔ
Ｊ ／ ６ Ｊ雄マウスの右前足址に移植した。癌細胞
は経時的に右腋下リンパ節及び肺に自発的（５ｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ ） に転移する。塩酸ベラパミルを癌細
胞移植後５〜１６日目に１日１回、即ち１１回腹腔内投
与した。移植後１７日１に原発腫瘍を含む右前腕部を切
断し、３８日０にマウスを解剖し、肺への転移結節数を
測定した。
結果を表２に示す。
実験例３
高転移細胞株クローンＮＬ−’１７，５Ｘ１０″個を、
ＢＡＬＢ１０雌マウスの静脈内に移植した。
ＢＡＬＢ１０雌マウスの静脈内に移植した。
塩酸ベラパミルを移植の２日前から移植後３日後まで６
回にわたシラ８１回マウスに腹腔内投与した。そして移
植後２５日目にマウ子を解剖し、肺への転移結節数を測
定した。
回にわたシラ８１回マウスに腹腔内投与した。そして移
植後２５日目にマウ子を解剖し、肺への転移結節数を測
定した。
実駄例４
マウス結腸癌コロン２６の高転移細胞株ＭＬ−２２をＩ
Ｘ １０６個、ＢＡＬＢ１０雌マウスの雌部ウス部に
移植した。癌細胞は、経時的に肺に自発的（ｅｐｏｎｔ
ａｎｅ ｏｕθ）に転移する。塩酸ベラパミルを移植後
６〜１２日目に１日１回即ち６回マウスに腹腔内投与し
た。移植後１３日後に原発癌部位を含む右前腕部を切断
し、２９日目にマウスを解剖し、肺への転移数を測定し
た。
Ｘ １０６個、ＢＡＬＢ１０雌マウスの雌部ウス部に
移植した。癌細胞は、経時的に肺に自発的（ｅｐｏｎｔ
ａｎｅ ｏｕθ）に転移する。塩酸ベラパミルを移植後
６〜１２日目に１日１回即ち６回マウスに腹腔内投与し
た。移植後１３日後に原発癌部位を含む右前腕部を切断
し、２９日目にマウスを解剖し、肺への転移数を測定し
た。
実験例１〜４で明らかな如く１本発明化合物の塩酸ベラ
パミルは、動物夾鉄において、−１種類の実験系に限ら
ず、多くの癌転移実験系で癌の転移を著しく阻止してい
ることが立証された。
パミルは、動物夾鉄において、−１種類の実験系に限ら
ず、多くの癌転移実験系で癌の転移を著しく阻止してい
ることが立証された。
従って１本発明化合物であるベラパミルは、優れた癌の
転移防止剤、即ち抗転移剤として有用でおる。
転移防止剤、即ち抗転移剤として有用でおる。
本発明のベラパミルを抗転移剤′として用いる場合の投
与量は、癌の種類、患者の症状の程度などにより異なシ
、特に制限はないが、通常成人１日あたシラ０〜５００
呼程度を１日１〜４回程度にわけて、経口乃至非経口的
に投与する。
与量は、癌の種類、患者の症状の程度などにより異なシ
、特に制限はないが、通常成人１日あたシラ０〜５００
呼程度を１日１〜４回程度にわけて、経口乃至非経口的
に投与する。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、注射剤などがあげられる。製剤化の際は
、通常の製剤担体を用い、常法によって製造することが
できる。
、カプセル剤、注射剤などがあげられる。製剤化の際は
、通常の製剤担体を用い、常法によって製造することが
できる。
本発明のベラパミルは、癌患者に治療剤として投与する
ほか、化学療法、内分泌療法、免疫療法などの内科的治
療、放射線治療又は外科的治療によシ治療を終った患者
の転移防止に用いられる。
ほか、化学療法、内分泌療法、免疫療法などの内科的治
療、放射線治療又は外科的治療によシ治療を終った患者
の転移防止に用いられる。
この際、他の制癌剤と同時に服用せしめてももちろんよ
い。
い。
次に本発明に使用する塩酸ベラパミルの毒性について以
下に示す。
下に示す。
急性毒性
り一（呼／Ｋｆ） を表５に示す。
表 ５
以上、本発明のベラパミルが抗転移剤として著しく効果
があることを詳述したが、前述の如く、癌による死亡者
のほとんどが転移によるものである以上、本発明の価値
は極めて高いものでおる。
があることを詳述したが、前述の如く、癌による死亡者
のほとんどが転移によるものである以上、本発明の価値
は極めて高いものでおる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 で表わされるＳ −（（３，ａ−ジメトキシフェネチル
）メチルアミノ：］−２−（３，，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を
有効成分とする抗転移剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59079632A JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
| EP85104787A EP0159678A1 (en) | 1984-04-20 | 1985-04-19 | Use of 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-isopropylvaleronitrile |
| US07/004,005 US4788219A (en) | 1984-04-20 | 1987-01-16 | Antimetastatic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59079632A JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60222420A true JPS60222420A (ja) | 1985-11-07 |
| JPH0753665B2 JPH0753665B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=13695458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59079632A Expired - Lifetime JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788219A (ja) |
| EP (1) | EP0159678A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0753665B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63264414A (ja) * | 1986-10-22 | 1988-11-01 | バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 癌転移防止剤 |
| JP2017510291A (ja) * | 2014-02-10 | 2017-04-13 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 細胞遊走を調節するためのＭｃｏｌｎ−１モジュレータの使用 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
| DE3635930A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Basf Ag | Wirkstoffe zur anwendung bei der behandlung von tumoren |
| DE3603660C2 (de) * | 1986-02-06 | 1994-09-15 | Fresenius Ag | Verbesserte Peritonealdialyse |
| DE3710806A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-27 | Basf Ag | Wirkstoff zur tumorbekaempfung |
| US20030060435A1 (en) | 1994-05-31 | 2003-03-27 | Serge Carillo | Method of cancer treatment by p53 protein control |
| FR2720277B1 (fr) * | 1994-05-31 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Méthode de traitement des cancers par régulation de la protéine P53. |
| DE19732251B4 (de) * | 1997-07-26 | 2004-07-29 | Byk-Chemie Gmbh | Versalzungsprodukte von Polyaminen und deren Einsatz als Dispergiermittel für Pigmente und Füllstoffe |
| DE19925810A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Paz Arzneimittelentwicklung | Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung |
| DE10302743A1 (de) | 2003-01-24 | 2004-07-29 | Goldschmidt Ag | Verwendung von Siliconharzen als Dispergiermittel |
| US7910022B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-22 | Performance Indicator, Llc | Phosphorescent compositions for identification |
| WO2006069028A2 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Performance Indicator L.L.C. | High-intensity, persistent photoluminescent formulations and objects, and methods for creating the same |
| US20090264355A1 (en) * | 2005-10-13 | 2009-10-22 | Washington University In St. Louis | Methods to treat alzheimer's disease or other disorders mediated by amyloid-beta accumulation in a subject |
| US7547894B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-06-16 | Performance Indicator, L.L.C. | Phosphorescent compositions and methods for identification using the same |
| US7842128B2 (en) | 2007-09-13 | 2010-11-30 | Performance Indicatior LLC | Tissue marking compositions |
| US8039193B2 (en) | 2007-09-13 | 2011-10-18 | Performance Indicator Llc | Tissue markings and methods for reversibly marking tissue employing the same |
| US20090142766A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-06-04 | Washington University In St. Louis | Methods for measuring the metabolism of cns derived biomolecules in vivo |
| TWI410630B (zh) * | 2009-11-10 | 2013-10-01 | Ct Lab Inc | 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物 |
| GB201611535D0 (en) * | 2016-07-01 | 2016-08-17 | King's College London | Methods and compositions for treating cancer with siglec-9 activity modulators |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5883624A (ja) * | 1981-11-12 | 1983-05-19 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
-
1984
- 1984-04-20 JP JP59079632A patent/JPH0753665B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104787A patent/EP0159678A1/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-16 US US07/004,005 patent/US4788219A/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5883624A (ja) * | 1981-11-12 | 1983-05-19 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
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| JPS63264414A (ja) * | 1986-10-22 | 1988-11-01 | バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 癌転移防止剤 |
| JP2017510291A (ja) * | 2014-02-10 | 2017-04-13 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 細胞遊走を調節するためのＭｃｏｌｎ−１モジュレータの使用 |
| JP2020169163A (ja) * | 2014-02-10 | 2020-10-15 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 細胞遊走を調節するためのＭｃｏｌｎ−１モジュレータの使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0159678A1 (en) | 1985-10-30 |
| US4788219A (en) | 1988-11-29 |
| JPH0753665B2 (ja) | 1995-06-07 |
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