JPS60199002A - 水溶性のアミノ化されたβ−１，３−結合Ｄ−グルカンおよびそれらを含有する組成物 - Google Patents
水溶性のアミノ化されたβ−１，３−結合Ｄ−グルカンおよびそれらを含有する組成物Info
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- JPS60199002A JPS60199002A JP59265533A JP26553384A JPS60199002A JP S60199002 A JPS60199002 A JP S60199002A JP 59265533 A JP59265533 A JP 59265533A JP 26553384 A JP26553384 A JP 26553384A JP S60199002 A JPS60199002 A JP S60199002A
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- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は水溶性のアミノ化されたβ−１，６−結合Ｄ−
グルカン、および医薬上受容じうる担体と組み合せてか
かるグルカンの１種類ｉ九は数種類を活性成分として含
有する組成物に関する。本発明によるグルカンは単核食
細胞、いわゆる大食細胞を活性化する能力を有する。
グルカン、および医薬上受容じうる担体と組み合せてか
かるグルカンの１種類ｉ九は数種類を活性成分として含
有する組成物に関する。本発明によるグルカンは単核食
細胞、いわゆる大食細胞を活性化する能力を有する。
おる稲の多糖類が身体の防御機構を改善すること、すな
わち、補体系を活性化しそして単核細胞食細胞の機能を
刺激することによｐ身体の防御機構を改良することは知
られている。これら細胞は例えば癌細胞の生長に対する
および例えば細菌からの攻撃に対するそれぞれ内側およ
び外側からの身体の防御にとって中心的に重要である。
わち、補体系を活性化しそして単核細胞食細胞の機能を
刺激することによｐ身体の防御機構を改良することは知
られている。これら細胞は例えば癌細胞の生長に対する
および例えば細菌からの攻撃に対するそれぞれ内側およ
び外側からの身体の防御にとって中心的に重要である。
ある種のそして必然的に不溶性グルカン、特に１，３−
結合β−Ｄ−グルフースが存在するグルカンが生体外で
大食細胞を活性化してそのものを細胞宿となしているこ
とは先に知られている（アール・セリエリド（Ｒ，８ｅ
ｌｊａ１１ｄ）％ジー・ベーグパルト（Ｇ、 Ｂ′６ｇ
ｗａ１４）およびニー・ルンドウオール（ム、 Ｌｕｎ
４ｗａｌｌ）氏のｒＫｘｐａｒ４ｍｅｎｔａｌＣｅｌｌ
ＲｅａｅａｒａｈＪ第１５１巻（１９８１年）第１２
１真のＧＬＹＣＡＮ ８ＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ
ＭＡＣＲＯＰＨＡＧＩＩＢ ＩＮ ＶＩＴＲＯ参ｊｌｆ
ｌ）。不溶性化合物は生体外および生体内いずれの使用
にも不適当であるので、本発明の主要目的は大食細胞を
活性化する能力を保持した溶性化合物を得る目的でβ−
１，３−Ｄ−グルカンの溶性誘導体を提供することでお
る。
結合β−Ｄ−グルフースが存在するグルカンが生体外で
大食細胞を活性化してそのものを細胞宿となしているこ
とは先に知られている（アール・セリエリド（Ｒ，８ｅ
ｌｊａ１１ｄ）％ジー・ベーグパルト（Ｇ、 Ｂ′６ｇ
ｗａ１４）およびニー・ルンドウオール（ム、 Ｌｕｎ
４ｗａｌｌ）氏のｒＫｘｐａｒ４ｍｅｎｔａｌＣｅｌｌ
ＲｅａｅａｒａｈＪ第１５１巻（１９８１年）第１２
１真のＧＬＹＣＡＮ ８ＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ
ＭＡＣＲＯＰＨＡＧＩＩＢ ＩＮ ＶＩＴＲＯ参ｊｌｆ
ｌ）。不溶性化合物は生体外および生体内いずれの使用
にも不適当であるので、本発明の主要目的は大食細胞を
活性化する能力を保持した溶性化合物を得る目的でβ−
１，３−Ｄ−グルカンの溶性誘導体を提供することでお
る。
この明細書中に使用される「大★ａ胞」々る表現は科学
的によｐ適切な表現である単核食細胞を指す。
的によｐ適切な表現である単核食細胞を指す。
本発明によれば、溶性β−１，３−結合Ｄ−グルカンを
アミノ基とまたはアミン基金含有する化合物と置換する
ことによシ単核食細胞、すなわち大食細胞を刺激する能
力のある炭水化物性質を有する溶性化合物を調製できる
ことが見出された。この方法で大食細胞を刺激する化合
物はしばしばある種の星の癌細胞例えばＬ９２９ Ｋ対
し生体外で細胞増殖抑制性かつ細胞毒性であることが見
出される。
アミノ基とまたはアミン基金含有する化合物と置換する
ことによシ単核食細胞、すなわち大食細胞を刺激する能
力のある炭水化物性質を有する溶性化合物を調製できる
ことが見出された。この方法で大食細胞を刺激する化合
物はしばしばある種の星の癌細胞例えばＬ９２９ Ｋ対
し生体外で細胞増殖抑制性かつ細胞毒性であることが見
出される。
包括的な研究および実験ではβ−１，３−結合Ｄ−グル
コースが存在するアミン化された溶性グルカンが大食細
胞を活性化する能力を有することが示される。修飾され
九多糖類の活性は導入されたアミノ基の数の如何による
。かかるアミノ化された、溶性グルカン中におけるアミ
ノ基の存在の重要性は活性の低下を来すアミノ基のアセ
チル化によシ示される。
コースが存在するアミン化された溶性グルカンが大食細
胞を活性化する能力を有することが示される。修飾され
九多糖類の活性は導入されたアミノ基の数の如何による
。かかるアミノ化された、溶性グルカン中におけるアミ
ノ基の存在の重要性は活性の低下を来すアミノ基のアセ
チル化によシ示される。
本発明の出現および実施され九実験に関連して、大食細
胞そのままも、アミン化されたグルカンの存在下におけ
る大食細胞も何ら正常な胚の繊維芽細胞に生長抑制作用
を及はさないことが確立された。この観察によル大食細
胞の細胞毒および細胞増殖抑制作用にはめる程度の特異
性が存在するという事実についての初期の報告が確認さ
れる（ワイ・ビー・ヒツプス（Ｙ 、 Ｂ 。
胞そのままも、アミン化されたグルカンの存在下におけ
る大食細胞も何ら正常な胚の繊維芽細胞に生長抑制作用
を及はさないことが確立された。この観察によル大食細
胞の細胞毒および細胞増殖抑制作用にはめる程度の特異
性が存在するという事実についての初期の報告が確認さ
れる（ワイ・ビー・ヒツプス（Ｙ 、 Ｂ 。
Ｈｌｂｂｓ）氏のｊ８ｃ１ｅｎｃｅＪ 餓１８０巻第８
６８頁（１９７２年）、 ＭＡＣＲＯＰＨＡＧＥＩ Ｎ
ＯＮ−ＩＭＭＵＮＯＧＩＮＩＣＲ１ｃＣ！０ＧＮＩＴＩ
ＯＮ＋ ＴＡＲＧＩＩＩＴ ＣＦｔＬＬ ＦＡＣＴＯＲ
Ｂ ＲＥＬＡＴＲＤＴｏ （１！０ＮＴＡＣ！Ｔ工ＮＨ
よりｌＴｌ０Ｎ参照）この観察によりさらにアミノ化さ
れたグルカンがある臨床的状況の下では癌細胞の殺害に
関して高度の特異性を有する有効な医薬と見なされうろ
ことも示される。なぜ溶性のアミン化されたβ−１，６
−結合Ｄ−グルカンが大食細胞のａｙｓ毒となり一方加
水分解された溶性グルカンがその作用を欠くかは明らか
でない。たとえ本発明が何らかの特定の理論に限定され
ると見なされるべきでないにしても、アミン官能基が多
糖類を腫瘍細胞表面上の負に荷電した基へ結合させ、そ
れにょヤ腫瘍細胞を大食細胞に対して不溶性粒子として
提供することが可能である。
６８頁（１９７２年）、 ＭＡＣＲＯＰＨＡＧＥＩ Ｎ
ＯＮ−ＩＭＭＵＮＯＧＩＮＩＣＲ１ｃＣ！０ＧＮＩＴＩ
ＯＮ＋ ＴＡＲＧＩＩＩＴ ＣＦｔＬＬ ＦＡＣＴＯＲ
Ｂ ＲＥＬＡＴＲＤＴｏ （１！０ＮＴＡＣ！Ｔ工ＮＨ
よりｌＴｌ０Ｎ参照）この観察によりさらにアミノ化さ
れたグルカンがある臨床的状況の下では癌細胞の殺害に
関して高度の特異性を有する有効な医薬と見なされうろ
ことも示される。なぜ溶性のアミン化されたβ−１，６
−結合Ｄ−グルカンが大食細胞のａｙｓ毒となり一方加
水分解された溶性グルカンがその作用を欠くかは明らか
でない。たとえ本発明が何らかの特定の理論に限定され
ると見なされるべきでないにしても、アミン官能基が多
糖類を腫瘍細胞表面上の負に荷電した基へ結合させ、そ
れにょヤ腫瘍細胞を大食細胞に対して不溶性粒子として
提供することが可能である。
従って本発明によれば水溶性のアミノ化されたβ−１，
３−結合Ｄ−グルカンが提供される。
３−結合Ｄ−グルカンが提供される。
グルカンは好ましくはラミナラン、クルトラン（ｃｕｔ
ｄｌａｎ） ｔパキマン、酵母グルカンおよびリケナン
からなる群から選択される。特に好ましいグルカンはア
ミン化されたクルトランおよびラミナランである。
ｄｌａｎ） ｔパキマン、酵母グルカンおよびリケナン
からなる群から選択される。特に好ましいグルカンはア
ミン化されたクルトランおよびラミナランである。
先に示されるように１本発明によるグルカンは単核食細
胞、すなわち大食細胞を活性化する能力を有しており、
そしてそれゆえ癌細胞の生長抑制に有用である。
胞、すなわち大食細胞を活性化する能力を有しており、
そしてそれゆえ癌細胞の生長抑制に有用である。
本発明によるグルカンは窓素含量少くとも約１−となる
までアミノ化されるのが好ましくそして存在するアンノ
基は主に第一アミンであるのが適当である。
までアミノ化されるのが好ましくそして存在するアンノ
基は主に第一アミンであるのが適当である。
本発明はまた医薬上受容しうる担体と組み合せて本発明
によるグルカンを活性成分として含有する大食細胞刺激
組成物をも提供するものである。
によるグルカンを活性成分として含有する大食細胞刺激
組成物をも提供するものである。
本発明による活性なアミノ化されたグルカンはヒトまた
は家畜の医薬として使用するために慣用の方法により製
剤化されうる。医薬製剤の組成物は投与の様式および他
の状況の如何に応じ固形、半固形または液状でありうる
医薬上受容しうる担体と組み合せて活性成分を含有しつ
る。活性成分はまた担体物質を添加することなくそのｔ
ま使用することもできる。組成物に慣用の薬剤的な実施
と正確に一致して調製される、先に示されるように単核
食細胞の機能は内部および外部から影響を受けた場合の
いずれにおいても身体の防御にとって本質的に１賛であ
る。
は家畜の医薬として使用するために慣用の方法により製
剤化されうる。医薬製剤の組成物は投与の様式および他
の状況の如何に応じ固形、半固形または液状でありうる
医薬上受容しうる担体と組み合せて活性成分を含有しつ
る。活性成分はまた担体物質を添加することなくそのｔ
ま使用することもできる。組成物に慣用の薬剤的な実施
と正確に一致して調製される、先に示されるように単核
食細胞の機能は内部および外部から影響を受けた場合の
いずれにおいても身体の防御にとって本質的に１賛であ
る。
本発明は例えば癌細胞の生長、感染等に対して身体の防
御システムを一般的に活性化する能力を有する物質を提
供するものである。かかる適用は人間、魚等を含む動物
をひっくるめた種々の種類の背椎動物にとって１賛でお
る。例えば制御された条件下に養殖された魚において疾
病が起る傾向を減少させる九めに本発明によるグルカン
は養殖が行われる水に直接または食料添加物として魚の
周囲に供給されるのが好ましい。
御システムを一般的に活性化する能力を有する物質を提
供するものである。かかる適用は人間、魚等を含む動物
をひっくるめた種々の種類の背椎動物にとって１賛でお
る。例えば制御された条件下に養殖された魚において疾
病が起る傾向を減少させる九めに本発明によるグルカン
は養殖が行われる水に直接または食料添加物として魚の
周囲に供給されるのが好ましい。
本発明は鮭、鱒１＋は同じ種のような高級魚の養殖に関
連して特に有用である。
連して特に有用である。
本発明を詳細な実施例によυ以下にさらに説明する。
添付図面に関し以下に説明すると。
第１図は下記飾加物が存在する場合のＬ９２９細胞の培
養物中における放射性チミジンのと９込みを示す。すな
わち△・・・添加物なし、ム・・・アミノ化されたグル
カン（Ｐｌ）、Ｏ・・・正常な大食細胞、・・・・正常
な大食細胞＋アミノ化されたグルカン（Ｐｌ）。
養物中における放射性チミジンのと９込みを示す。すな
わち△・・・添加物なし、ム・・・アミノ化されたグル
カン（Ｐｌ）、Ｏ・・・正常な大食細胞、・・・・正常
な大食細胞＋アミノ化されたグルカン（Ｐｌ）。
それらの結果を何ら添加物を含まないＬ９２９細胞中に
おける最大とり込みのチ平均値士標準偏差として示す（
くほみ１個当り１４０００ ｃｐｍ 。
おける最大とり込みのチ平均値士標準偏差として示す（
くほみ１個当り１４０００ ｃｐｍ 。
７２〜９６時間）。
第２図はＬ９２９細胞中における細胞増殖抑制作用に関
するアきノ化されたクルトラン（Ｐ＋） を用いる用量
作用曲線を示す。・・・・アミン化されたクルトラン（
Ｐｌ）を添加したＬ９２９、Ｏ・・・アミノ化されたク
ルトラン（Ｐｌ）および大食細胞をら加したＬ９２９細
胞。それらの結果を平均値上標準偏差で示す。
するアきノ化されたクルトラン（Ｐ＋） を用いる用量
作用曲線を示す。・・・・アミン化されたクルトラン（
Ｐｌ）を添加したＬ９２９、Ｏ・・・アミノ化されたク
ルトラン（Ｐｌ）および大食細胞をら加したＬ９２９細
胞。それらの結果を平均値上標準偏差で示す。
第５図は胚線維芽細胞の培養物中における放射性チミジ
ンのとり込みを生体外４８〜９６時間で示す。それらの
結果を何ら市加剤を含まない胚培養物中におけるとり込
みの−平均値士標準偏差として示す。
ンのとり込みを生体外４８〜９６時間で示す。それらの
結果を何ら市加剤を含まない胚培養物中におけるとり込
みの−平均値士標準偏差として示す。
図において添加物は
１）刺激されてない大食細胞および胚細胞、２）アミノ
化されたグルカン（２０ａｇ／ｍ）により刺激され九人
食細胞および胚細胞、 ５）胚細胞 ４）胚細胞およびアミノ化されたグルカン（２０ａｇ／
ｓｇ） である。
化されたグルカン（２０ａｇ／ｍ）により刺激され九人
食細胞および胚細胞、 ５）胚細胞 ４）胚細胞およびアミノ化されたグルカン（２０ａｇ／
ｓｇ） である。
第４図は下記のものを県加して大食細胞と５日間共同培
養し九場合のＬ９２９細胞の特異的な溶解を示す。
養し九場合のＬ９２９細胞の特異的な溶解を示す。
図において添加物は
１）添加物なし
２）加水分解された水溶性β−１，３−Ｄ−グルカン（
くぼみ１個当５２０＃ｇ）。
くぼみ１個当５２０＃ｇ）。
３）アミノ化された溶性β−１，３−Ｄ−グルカン（〈
はみ１個当多２０μｇ）。
はみ１個当多２０μｇ）。
４）不溶性の天然のβ−１，３−Ｄ−グルカン（〈はみ
１個当り４０μｇ） である。
１個当り４０μｇ） である。
それらの結果を平均値上標準偏差として示す。
下記構造式は本発明による水溶性のアミン化されたグル
カンを形成するためのアミン化出発物質として使用され
るグルカン中における決足的な構造要素を示す。
カンを形成するためのアミン化出発物質として使用され
るグルカン中における決足的な構造要素を示す。
生物学的操作
大食細胞培養物
デンマーク国のＧ１． ｎｏｍｈｏｌｔｇａｒｄ、 ：
ｔ＋ｔａ、社かう入手シウルへイブリッドＣ３Ｄ ２
（Ｃ３ＸＶＴ１ ｆＸＤＢＡ／２）系マウスから大食細
胞を得九。腹腔内細胞（０，７×１０６個）をコスタル
（Ｃｏｓｔａｒ）組織培養プレート（米国、マサチュー
セッツ州ケンブリッジのＣｏｓｔａｒ製）中の円形〈は
みガラスカバースリップ（直径１４■）に移し友。培養
物中で２時間経過後、くぼみの底の非粘着性細胞を洗い
去った。細胞を牛の新生児から得られた１０％熱不活化
（５６Ｃ，！ｉＯ分）され九血清（英国スコツトランド
、 ＰａｒｓｌｅｙのＧ１ｂａｏ’Ｂ１ｏａｕｌｔ Ｌ
ｔｄ、社製ｒｎｅｗｂｏｒｎ ｃａｌｆ ａｅｒｕｍＪ
、 ＮＤＢＣ）を用いジュルベツコ（Ｄｕｌｂｅａａｏ
）によシ修正されたイーグル（Ｉｌｉａｇｌｅ’ｓ）培
地（ＤＭＩＩＩ）中の培養液中に保持した。
ｔ＋ｔａ、社かう入手シウルへイブリッドＣ３Ｄ ２
（Ｃ３ＸＶＴ１ ｆＸＤＢＡ／２）系マウスから大食細
胞を得九。腹腔内細胞（０，７×１０６個）をコスタル
（Ｃｏｓｔａｒ）組織培養プレート（米国、マサチュー
セッツ州ケンブリッジのＣｏｓｔａｒ製）中の円形〈は
みガラスカバースリップ（直径１４■）に移し友。培養
物中で２時間経過後、くぼみの底の非粘着性細胞を洗い
去った。細胞を牛の新生児から得られた１０％熱不活化
（５６Ｃ，！ｉＯ分）され九血清（英国スコツトランド
、 ＰａｒｓｌｅｙのＧ１ｂａｏ’Ｂ１ｏａｕｌｔ Ｌ
ｔｄ、社製ｒｎｅｗｂｏｒｎ ｃａｌｆ ａｅｒｕｍＪ
、 ＮＤＢＣ）を用いジュルベツコ（Ｄｕｌｂｅａａｏ
）によシ修正されたイーグル（Ｉｌｉａｇｌｅ’ｓ）培
地（ＤＭＩＩＩ）中の培養液中に保持した。
全ての培地ははニジリン（１００工ｉｌｌ／＋＋＋１）
およびストレプトマイシン（１００μｇ／−）を含有し
た。細胞をＣ０２５−を含有する湿度調節した空気中３
７０で培養した。螢光顕微鏡を用いて分析すると培養物
には１％より少ないリンパ球しか存在しないことが示さ
れた。
およびストレプトマイシン（１００μｇ／−）を含有し
た。細胞をＣ０２５−を含有する湿度調節した空気中３
７０で培養した。螢光顕微鏡を用いて分析すると培養物
には１％より少ないリンパ球しか存在しないことが示さ
れた。
標的細胞
生体外で変形纏れた繊維芽細胞系統Ｌ９２９ （扮を１
０％の熱不活性化され九ＮＢＣＢ ’に用いＤ匹中で培
養した。ＤＭＩＣ中の１４日令のＢａ１ｂ／Ｃ−胚を１
０％熱不活性化され７’ｃ ＮＢＣ８と混合しそして懸
濁液全体を組織培養プレートに移すことにより胚線維芽
ｍ胞培養物を得た。２８後細胞および非粘着性＆Ｉ織断
片を洗い去シそして残る細胞を生育せしめた。これら細
胞は形態学的に繊維芽ＩＩａｌ胞型でめった。
０％の熱不活性化され九ＮＢＣＢ ’に用いＤ匹中で培
養した。ＤＭＩＣ中の１４日令のＢａ１ｂ／Ｃ−胚を１
０％熱不活性化され７’ｃ ＮＢＣ８と混合しそして懸
濁液全体を組織培養プレートに移すことにより胚線維芽
ｍ胞培養物を得た。２８後細胞および非粘着性＆Ｉ織断
片を洗い去シそして残る細胞を生育せしめた。これら細
胞は形態学的に繊維芽ＩＩａｌ胞型でめった。
標的細胞（〈はみ１個につき細胞２Ｘｉ０４個）をトリ
プシンで処理しそしてアミノ化され九グルカンで刺激し
た２４時間後の大食細胞培養物に加えた。嚢なった時間
間隔後培養物に０．５μＣｊ／−の放射性チミジン（西
ドイツ国、 ＤｒｅｉθＩａｈのＮｅｗ ｌｌｎｇｌａ
ｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製メチル−５Ｈ）を培賽物に加
えた。２４時間保温培養後と９込みを測定し良。培養物
を収穫後高分子物質を１Ｍ過塙素酸を用いて沈殿させそ
して充分に洗ったのち１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶
解させた。
プシンで処理しそしてアミノ化され九グルカンで刺激し
た２４時間後の大食細胞培養物に加えた。嚢なった時間
間隔後培養物に０．５μＣｊ／−の放射性チミジン（西
ドイツ国、 ＤｒｅｉθＩａｈのＮｅｗ ｌｌｎｇｌａ
ｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製メチル−５Ｈ）を培賽物に加
えた。２４時間保温培養後と９込みを測定し良。培養物
を収穫後高分子物質を１Ｍ過塙素酸を用いて沈殿させそ
して充分に洗ったのち１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶
解させた。
溶解した物質を測定用セルに移しそしてシンチレーショ
ン計数器（スイス国、 ＺｉｉｒｌｃｈのＰａｃｋａｒ
４工ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ工ｎｔｅｒｎａｔｊｏｎａ１
社製）中で分析した。
ン計数器（スイス国、 ＺｉｉｒｌｃｈのＰａｃｋａｒ
４工ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ工ｎｔｅｒｎａｔｊｏｎａ１
社製）中で分析した。
大食細胞に仲介された細胞毒性の測定法標的細胞を放射
性チミジン（０，５μＣ１／ｒｄ、メチル−’Ｈ） ｔ
−用いて２４時間ＩｌＩｗ＆付けした。大食細胞培養物
に添加するに先立ち標的細胞を充分に洗ってと９込まれ
なかつ九放射性樟Ｒされたチミジンを除去した。放射性
標識された物質の放出を培地から注意深くとり出された
５０μを中で毎日測定した。とシ込筐れた放射能の総量
は標的細胞の超音波処理された試料中で測定した。
性チミジン（０，５μＣ１／ｒｄ、メチル−’Ｈ） ｔ
−用いて２４時間ＩｌＩｗ＆付けした。大食細胞培養物
に添加するに先立ち標的細胞を充分に洗ってと９込まれ
なかつ九放射性樟Ｒされたチミジンを除去した。放射性
標識された物質の放出を培地から注意深くとり出された
５０μを中で毎日測定した。とシ込筐れた放射能の総量
は標的細胞の超音波処理された試料中で測定した。
放射性試料はシンチレーション計数器で分析し喪。標的
細胞の大食細ａＫよシ仲介され九細胞溶解を特異的な溶
解−すなわち として表わし九。
細胞の大食細ａＫよシ仲介され九細胞溶解を特異的な溶
解−すなわち として表わし九。
大食細胞の刺激を測定する方法
１４０でＷ識したＤ−グルコサミンおよびアミン化した
溶性β−１，５−結合Ｄ−グルカンを大食細胞培養物中
に絡加する。大食細胞のｍ蛋白質中へのＤ−ゲルコサに
ンのとり込み増大が大食細胞にとっての活性化パラメー
ターである。
溶性β−１，５−結合Ｄ−グルカンを大食細胞培養物中
に絡加する。大食細胞のｍ蛋白質中へのＤ−ゲルコサに
ンのとり込み増大が大食細胞にとっての活性化パラメー
ターである。
炭水化物添加２４時間後に細胞を５優トリクロロ酢酸中
に溶解させそしてとシ込まれなかった放射性Ｄ−グルコ
サミンを洗い去る。洗った細胞を水酸化ナトリウム（１
Ｍ）中に溶解させる。
に溶解させそしてとシ込まれなかった放射性Ｄ−グルコ
サミンを洗い去る。洗った細胞を水酸化ナトリウム（１
Ｍ）中に溶解させる。
全細胞物質を溶解したのち溶液を測定用キュベツト中に
移しそしてシンチレーション計数器中で放射能を測定す
る。活性化の度合いは下記間すなわち により表わされる。
移しそしてシンチレーション計数器中で放射能を測定す
る。活性化の度合いは下記間すなわち により表わされる。
化学的操作例
実施例 １
加水分層された溶性β−１，３−結合Ｄ−グルカンのｌ
＆１！！！ β−１，３−結合Ｄ−グルカンであるクルトランおよび
ラミナラン（１ｆ）を９０囁蟻ｌｌ１（２５ｓ＋Ｊりを
用い９５Ｃで２０分間加水分解した。低圧で蒸発させる
ことにより酸を除去し、水（５０ｍ）を酪加しそして反
応混合物を１時間還流し次。
＆１！！！ β−１，３−結合Ｄ−グルカンであるクルトランおよび
ラミナラン（１ｆ）を９０囁蟻ｌｌ１（２５ｓ＋Ｊりを
用い９５Ｃで２０分間加水分解した。低圧で蒸発させる
ことにより酸を除去し、水（５０ｍ）を酪加しそして反
応混合物を１時間還流し次。
少ｌとなるまで蒸発させたのち反応混合物をセファデッ
クスＧ−５０カラムで分離しそして最も分子量の高い物
質（〜１００Ｑ）を回収しそして以後の反応に使用した
。
クスＧ−５０カラムで分離しそして最も分子量の高い物
質（〜１００Ｑ）を回収しそして以後の反応に使用した
。
実施例 ２
アミン化
実施例１におけるよう圧して加水分解されたクルトラン
（１ｏｏｍｙ）を水４−中に溶解させそして水中の臭素
の溶液（１２ｍｇ、０．１Ｍ）を加えた。
（１ｏｏｍｙ）を水４−中に溶解させそして水中の臭素
の溶液（１２ｍｇ、０．１Ｍ）を加えた。
ｐＨ値を７． ＯＫ ８１ｍ整しそして水酸化ナトリウ
ム（０，１Ｍ）の添加により常にこの値に保持した。
ム（０，１Ｍ）の添加により常にこの値に保持した。
この反応混合物を全ての臭素が消費されるまで（２４〜
４８時間）室温で攪拌下に放置した。ｐＨ値を５．０に
調整しそして反応混合物を蒸留水で透析しそして凍結乾
燥した（収量９０■）。水（１ｍ）中の酢酸アンモニウ
ム（２ｆ）の溶液を酢酸を用いてｐＨ７，０に調整した
。前記の操作に従い臭素で酸化したクルトラン（９０■
）を水素化硼素シアノナトリウム（１２０１１１？）と
共に添加しそして反応混合物を攪拌しながら７日間放置
した。酢酸を用いてｐＨ４，０に調整しそして溶液を室
温でさらに３時間放置し九。蒸留水で透析しそして凍結
乾燥するとアミノ化されたクルトラン８０１１ｇが単離
できた。この生成物を元素分析および１５Ｃ−ＮＭＲに
より分析し友。
４８時間）室温で攪拌下に放置した。ｐＨ値を５．０に
調整しそして反応混合物を蒸留水で透析しそして凍結乾
燥した（収量９０■）。水（１ｍ）中の酢酸アンモニウ
ム（２ｆ）の溶液を酢酸を用いてｐＨ７，０に調整した
。前記の操作に従い臭素で酸化したクルトラン（９０■
）を水素化硼素シアノナトリウム（１２０１１１？）と
共に添加しそして反応混合物を攪拌しながら７日間放置
した。酢酸を用いてｐＨ４，０に調整しそして溶液を室
温でさらに３時間放置し九。蒸留水で透析しそして凍結
乾燥するとアミノ化されたクルトラン８０１１ｇが単離
できた。この生成物を元素分析および１５Ｃ−ＮＭＲに
より分析し友。
この実施例に記載される合成法は下記の式で示される。
実施例 ５
酢酸アンモニウムの代シに１．６−ジアミツヘキサン１
Ｆを使用する以外は実施例２の記載に従いアミン化を行
った。
Ｆを使用する以外は実施例２の記載に従いアミン化を行
った。
実施例 ４
実施例１に記載されるようにして加水分解されたラミナ
ラン（１００ｑ）を窒素気流の下血清ビン中ジメチルス
ルホキシド（ＤＭ日０，４ｓｄ）中に溶解させ、そして
ナトリウム第５ブトキサイド（ＤＭ８０中５Ｍ、 １ｍ
）を注射器で添加した。この混合物を超音波浴中３０分
間そして次に室温で一夜放置した。次に所望される置換
度の如何に応じ異なる量のクロロアセトアルデヒドジメ
チルアセタールを添加した。この反応混合物をセファク
リ＃ （８ｅｐｈａｏｒｙｌ） Ｓ−４００のカラム上
溶離剤として水を用いて分離した。凍結乾燥後異なる条
件によるアル中ル化１を換収率會１）］−ＮＭＲを用い
て計算した。アセタール中のＯｌｅ基のシグナルについ
てのインテグラルを多糖類中のアノマープロトン（Ｈ−
１）のインテグラルと比較した。クロロアセトアルデヒ
ドジメチルアセタールの量を変動させることによりグル
コース部分当り０．０３〜α３９個のアセタール基を有
する多糖類が得られた（収率〜７５−）。
ラン（１００ｑ）を窒素気流の下血清ビン中ジメチルス
ルホキシド（ＤＭ日０，４ｓｄ）中に溶解させ、そして
ナトリウム第５ブトキサイド（ＤＭ８０中５Ｍ、 １ｍ
）を注射器で添加した。この混合物を超音波浴中３０分
間そして次に室温で一夜放置した。次に所望される置換
度の如何に応じ異なる量のクロロアセトアルデヒドジメ
チルアセタールを添加した。この反応混合物をセファク
リ＃ （８ｅｐｈａｏｒｙｌ） Ｓ−４００のカラム上
溶離剤として水を用いて分離した。凍結乾燥後異なる条
件によるアル中ル化１を換収率會１）］−ＮＭＲを用い
て計算した。アセタール中のＯｌｅ基のシグナルについ
てのインテグラルを多糖類中のアノマープロトン（Ｈ−
１）のインテグラルと比較した。クロロアセトアルデヒ
ドジメチルアセタールの量を変動させることによりグル
コース部分当り０．０３〜α３９個のアセタール基を有
する多糖類が得られた（収率〜７５−）。
アシル化された多糖類のアセタール基を酸加水分解（０
，０２５Ｍ塩酸、１００Ｃおよび１５分）により除去し
た。反応混合物を中和（１Ｍ Ｎａ０Ｈ） シｓ透析し
そして凍結乾燥し九（収率８０％）。
，０２５Ｍ塩酸、１００Ｃおよび１５分）により除去し
た。反応混合物を中和（１Ｍ Ｎａ０Ｈ） シｓ透析し
そして凍結乾燥し九（収率８０％）。
実施例２および３記載のようにして１，６−ジアミツヘ
キサン中酢識アンモニウムを用いてアミノ化を行つ九。
キサン中酢識アンモニウムを用いてアミノ化を行つ九。
アミノ化の順序を下に図示する。
試験の結果を下記第１表に示す。この表において、多ｌ
ｌｌ１類Ｐ１およびＰ２は実施例２に従い調製され、Ｐ
５およびＰ６は実施例３に従いそしてＰ５．Ｐ４および
Ｐｌは実施例４に従い陶製された。
ｌｌ１類Ｐ１およびＰ２は実施例２に従い調製され、Ｐ
５およびＰ６は実施例３に従いそしてＰ５．Ｐ４および
Ｐｌは実施例４に従い陶製された。
多糖類Ｐ８はピリジン中無水酢酸を用いて窒素上にアセ
チル化した多Ｉｉｌ類Ｐ１に相当する。
チル化した多Ｉｉｌ類Ｐ１に相当する。
第 １ 表
アミン化されたβ−１，５−結合Ｄ−
グルカンを用いる刺激
Ｐｌ −ＮＨ２１，２＋ ２．１
Ｐ２−ＮＨ２０，６＋ １．０
Ｐ５ −０ＣＨＣＨ２ＮＨ２１，８−３，９ｐ４−ＯＣ
Ｈ２Ｃ）１２ＮＩ（２１，４＋ ２．５Ｐ５ −ＮＨ（
ＣＨ２）６Ｎ）１２ １５ ４ １．２ｐ６−ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）６ＮＨ２０，６６＋ ｔＯ’ｐ７ −０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ（ＣＨ２）ｄＮＨ２２，５−１２，８１ Ｐ６ −ＮＨＣＣＨ５１２＋ ｔ６
Ｈ２Ｃ）１２ＮＩ（２１，４＋ ２．５Ｐ５ −ＮＨ（
ＣＨ２）６Ｎ）１２ １５ ４ １．２ｐ６−ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）６ＮＨ２０，６６＋ ｔＯ’ｐ７ −０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ（ＣＨ２）ｄＮＨ２２，５−１２，８１ Ｐ６ −ＮＨＣＣＨ５１２＋ ｔ６
第１図はＬ９２９細飽の培養液中における放射性チミジ
ンの導入についての図を示す。 第２図はアミン化されたクルトランを用いる用量作用曲
線についての図を示す。 第５図は胚の繊維芽細胞の培養物中における放射性チミ
ジンの導入についての図を示す。 第４図ｉＪ Ｌ９２９細胞の特異的な溶解についての図
を示す。 特許出願人 メディカープ・アクチェボラーグ第１図 共同培養ａ数 第２図 アミ刃ヒされた溶軒β−１３−ｐプυη蝕、寡ｊ范３図 手続補正書（方式） 昭和６０年 ４月２４日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２６５５５５号 ２°発明＜７）名ｔ、水溶性のアミン化されたβ−１，
５−結合Ｄ−グルカンおよびそれらを含有する組成物３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 メデイカープ・アクチェボラーグ４、代理人 ５、補正命令の日付 Ｚ補正の内容 １）第４頁第２〜４行の「氏の・・・・・・μ工即」を
１氏の［エクヌベリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅ１ｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）
Ｊ第１３１巻Ｎ９８１年）第１２１頁のグリカン・ヌ
チミュレイション・オブ・マクロファージズ・インーヴ
イトロ（ＧＬＹＣＡＮ ＢＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ
ＭＡＣＲＯ−ＰＨＡＧＥ８ ＩＮ ＶＩμ（Ｏ） Ｊ
と補正します。 ２）第６頁第４〜７行の「氏の・・・・・・参照）」金
「氏の［サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） Ｊ第１８０
巻第８６８員＋１９７２年）、マクロファージ・ノンー
イミュノジエニツク・レコグニション：ターゲット・セ
ル・ファクター・リレイテツド・ツー・コンタクト・イ
ンヒビジョン（ＭＡＣＲＯ−ＰＨＡＧＦｉ ＮＯＮ−Ｉ
ＭＭＵＮＯＧＥＮＩＣＲｇＣＯＧＮＩＴＩＯＮ ： Ｔ
ＡＲ（）ＲＴ（ＪＬＬ Ｆ’ＡＣＴＯＲ８ＲＥＬＡＴＢ
Ｄ Ｔｏ Ｃ０ＮＴＡＣＴ ＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮ）参
照）。１と補正します。 ３） 第１２頁下から第５行の［Ｇ１．・・・・・・ｔ
、ｔａ、 Ｊ’ｔ ｒゲｚル・ボンホルトゴールズ・り
さテッド（Ｇｌ 、 Ｂｏｍｈｏｌｔｇ’Ａｒｄ 、
Ｌｔｄ、 ） Ｊ と袖正します。 ４） 第１３１第８〜９行の［Ｐａ１ｓｌｅｙ−１ＮＤ
ＢｃＪ Ｊｔ「ペイズリ−（Ｐａ１ｇ１ｅｙ ）のギプ
コビオカルト・リミテッド（Ｇｉｂｃｏ’ Ｂｉｏｃｕ
ｌｔ Ｌｔｄ、 ）社製［ニューボーン・カーフ・セラ
ム（ｎｅｗｂｏｒｎｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ ） Ｊ エ
ヌディービーシ−ＩＮＤＢｃ））ｊと補正します。 ５）第１４頁下から第２ないし末行の［（西ドイツ国・
・・・・・社製」ｔ［（西ドイツ国ドライアイヒ（Ｄｒ
ｅｉｅｉｃｈ ）のニュー・イングランド・ニュークリ
アー（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）社
製」と補正します。 ６） 第１５頁第６〜７行の［（ヌイヌ国・・・・・・
社３！１）Ｊｔｒ（ｘイヌ国チューリッヒＩ Ｚｔｌｒ
ｉｃｈ ）のパラカード・インヌツルメンツ・インター
ナショナル（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎａｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ ）社製）」と補正し
ます。 以 上
ンの導入についての図を示す。 第２図はアミン化されたクルトランを用いる用量作用曲
線についての図を示す。 第５図は胚の繊維芽細胞の培養物中における放射性チミ
ジンの導入についての図を示す。 第４図ｉＪ Ｌ９２９細胞の特異的な溶解についての図
を示す。 特許出願人 メディカープ・アクチェボラーグ第１図 共同培養ａ数 第２図 アミ刃ヒされた溶軒β−１３−ｐプυη蝕、寡ｊ范３図 手続補正書（方式） 昭和６０年 ４月２４日 特許庁長官 志 賀 学 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２６５５５５号 ２°発明＜７）名ｔ、水溶性のアミン化されたβ−１，
５−結合Ｄ−グルカンおよびそれらを含有する組成物３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 メデイカープ・アクチェボラーグ４、代理人 ５、補正命令の日付 Ｚ補正の内容 １）第４頁第２〜４行の「氏の・・・・・・μ工即」を
１氏の［エクヌベリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅ１ｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）
Ｊ第１３１巻Ｎ９８１年）第１２１頁のグリカン・ヌ
チミュレイション・オブ・マクロファージズ・インーヴ
イトロ（ＧＬＹＣＡＮ ＢＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ
ＭＡＣＲＯ−ＰＨＡＧＥ８ ＩＮ ＶＩμ（Ｏ） Ｊ
と補正します。 ２）第６頁第４〜７行の「氏の・・・・・・参照）」金
「氏の［サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ ） Ｊ第１８０
巻第８６８員＋１９７２年）、マクロファージ・ノンー
イミュノジエニツク・レコグニション：ターゲット・セ
ル・ファクター・リレイテツド・ツー・コンタクト・イ
ンヒビジョン（ＭＡＣＲＯ−ＰＨＡＧＦｉ ＮＯＮ−Ｉ
ＭＭＵＮＯＧＥＮＩＣＲｇＣＯＧＮＩＴＩＯＮ ： Ｔ
ＡＲ（）ＲＴ（ＪＬＬ Ｆ’ＡＣＴＯＲ８ＲＥＬＡＴＢ
Ｄ Ｔｏ Ｃ０ＮＴＡＣＴ ＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮ）参
照）。１と補正します。 ３） 第１２頁下から第５行の［Ｇ１．・・・・・・ｔ
、ｔａ、 Ｊ’ｔ ｒゲｚル・ボンホルトゴールズ・り
さテッド（Ｇｌ 、 Ｂｏｍｈｏｌｔｇ’Ａｒｄ 、
Ｌｔｄ、 ） Ｊ と袖正します。 ４） 第１３１第８〜９行の［Ｐａ１ｓｌｅｙ−１ＮＤ
ＢｃＪ Ｊｔ「ペイズリ−（Ｐａ１ｇ１ｅｙ ）のギプ
コビオカルト・リミテッド（Ｇｉｂｃｏ’ Ｂｉｏｃｕ
ｌｔ Ｌｔｄ、 ）社製［ニューボーン・カーフ・セラ
ム（ｎｅｗｂｏｒｎｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ ） Ｊ エ
ヌディービーシ−ＩＮＤＢｃ））ｊと補正します。 ５）第１４頁下から第２ないし末行の［（西ドイツ国・
・・・・・社製」ｔ［（西ドイツ国ドライアイヒ（Ｄｒ
ｅｉｅｉｃｈ ）のニュー・イングランド・ニュークリ
アー（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）社
製」と補正します。 ６） 第１５頁第６〜７行の［（ヌイヌ国・・・・・・
社３！１）Ｊｔｒ（ｘイヌ国チューリッヒＩ Ｚｔｌｒ
ｉｃｈ ）のパラカード・インヌツルメンツ・インター
ナショナル（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎａｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ ）社製）」と補正し
ます。 以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）水溶性のアミン化され九β−１．３−結合Ｄ−グル
カン。 ２）ラミナラン、クルトラン（ｃｕｒａｌａｎ）、パキ
マン、酵母グルカンおよびリケナンからなる群から選択
される前記特許請求の範囲第１項記載のグルカン。 ３）アミノ化され九クルトランおよびうずナランからな
る群から選択される前記特許請求の範囲１ｇ２項記載の
グルカン。 ４）単核食細胞の活性化に使用する丸めの前記特許請求
の範囲第１項記載のグルカン。 ５）癌細胞の生長抑制に使用する九めの前記特許請求の
範囲第１項記載のグルカン。 ６）Ｍ素含量少くとも約１ｓとなるまでアミノ化され友
前記特許請求の範囲第１または２項記載のグルカン。 ７）本質的に第一アミノ基を含有する前記特許請求の範
囲第１または２項記載のグルカン。 ８）本質的に第一アミノ基を含有する前記特許請求の範
囲第６項記載のグルカン。 ？）動物特に人類および商業上有用な動物の身体防御を
改良するのに使用するための前記特許請求の範囲第１ま
た祉２項記載のグルカン。 １０）医薬上受容しつる担体と組み合せて前記特許請求
の範囲第１またけ２項記載のグルカンを活性成分として
含有する大食細胞刺激組成物０
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8307026A SE456911B (sv) | 1983-12-19 | 1983-12-19 | Vattenloeslig, aminerad beta-1,3-bunden d-glukan och makrofagstimulerande komposition innehaallande densamma |
| SE8307026-8 | 1983-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199002A true JPS60199002A (ja) | 1985-10-08 |
Family
ID=20353799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59265533A Pending JPS60199002A (ja) | 1983-12-19 | 1984-12-18 | 水溶性のアミノ化されたβ−１，３−結合Ｄ−グルカンおよびそれらを含有する組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707471A (ja) |
| EP (1) | EP0147375A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60199002A (ja) |
| DK (1) | DK607184A (ja) |
| FI (1) | FI845038L (ja) |
| NO (1) | NO845080L (ja) |
| SE (1) | SE456911B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE466289B (sv) * | 1984-09-19 | 1992-01-27 | James Hoffman | Makrofagstimulerande komposition jaemte foerfarande foer dess framstaellning |
| US5082936A (en) * | 1984-11-28 | 1992-01-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan composition and process for preparation thereof |
| US4992540A (en) * | 1984-11-28 | 1991-02-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan composition and process for preparation thereof |
| US5028703A (en) * | 1988-03-11 | 1991-07-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan composition and process for preparation thereof |
| SE464687B (sv) * | 1987-11-10 | 1991-06-03 | Biocarb Ab | Foerfarande foer framstaellning av en gelprodukt |
| US4908310A (en) * | 1987-12-23 | 1990-03-13 | University Of Kansas | Water insoluble polysaccharide polymer and method thereof |
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| US4962094A (en) * | 1988-10-28 | 1990-10-09 | Alpha Beta Technology, Inc. | Glucan dietary additives |
| US5811542A (en) * | 1989-09-08 | 1998-09-22 | Alpha-Beta Technology, Inc. | Method for producing soluble glucans |
| US5488040A (en) * | 1989-09-08 | 1996-01-30 | Alpha-Beta Technology, Inc. | Use of neutral soluble glucan preparations to stimulate platelet production |
| US5622939A (en) * | 1992-08-21 | 1997-04-22 | Alpha-Beta Technology, Inc. | Glucan preparation |
| WO1991003495A1 (en) * | 1989-09-08 | 1991-03-21 | Alpha Beta Technology, Inc. | Method for producing soluble glucans |
| US6020324A (en) * | 1989-10-20 | 2000-02-01 | The Collaborative Group, Ltd. | Glucan dietary additives |
| CA2040374C (en) * | 1990-07-06 | 1998-06-16 | Gunnar Rorstad | Process for enhancing the resistance of aquatic animals to disease |
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| WO1995012620A1 (en) * | 1993-11-01 | 1995-05-11 | Alpha-Beta Technology, Inc. | Derivatized polysaccharide bile acid sequestrant for reducing cholesterol |
| NO300692B1 (no) * | 1994-04-29 | 1997-07-07 | Biotec Mackzymal As | Solubilisert forgrenet ß-1,3-glukan og anvendelse derav samt anvendelse av usolubilisert forgrenet ß-1,3-glukan |
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| US6011008A (en) * | 1997-01-08 | 2000-01-04 | Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conjugates of biologically active substances |
| SE522410C2 (sv) | 1997-06-06 | 2004-02-10 | Biotec Pharmacon Asa | Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan |
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