SE522410C2 - Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan - Google Patents
Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkanInfo
- Publication number
- SE522410C2 SE522410C2 SE9702173A SE9702173A SE522410C2 SE 522410 C2 SE522410 C2 SE 522410C2 SE 9702173 A SE9702173 A SE 9702173A SE 9702173 A SE9702173 A SE 9702173A SE 522410 C2 SE522410 C2 SE 522410C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- approx
- carbohydrate
- carbohydrate derivatives
- derivatives according
- hydrocarbon chain
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims description 13
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 title description 27
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 n-octadecanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- ZNJOCVLVYVOUGB-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCI ZNJOCVLVYVOUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
»sann 10 15 20 25 30 35 , . .n ø nu n.. 1 a cl '*': .' I. , v . a: un I ' ' , .... u» . . -u - a o ° ' ° .n n. v11 v u. nu av H' ° . . . n f 1 . . . . u - exempelvis LPS, är toxiska och följaktligen ej lämpliga för användning inom human- eller veterinärmedicin vid de tillfällen då en immunitetsförstärkande effekt eftersträvas. Andra IM, såsom exempelvis ßl-3-glukaner, tycks vara praktiskt taget icke-toxiska trots att de uppvisar tydlig biologisk aktivitet såväl in vitro som in vivo. Som exempel på farmakologiska effekter som orsakas av de senare föreningarna kan bl.a. nämnas stark stimulering av cytokin-, kvävemonoxid- och arakidonsyrametabolitbildningen hos makrofager (Seljelid, R. och Eskeland, T., Eur. J1 Haematol., 51, 267-275, 1993; Seljelid, R. och Busund, L.-T.R., Eur J. Haematol., 52, 1-12, 1994; Sveinbjørnsson, B., Olsen, R., Seternes, O.M. och Seljelid, R., Biochem. Biophys. Res. Comm., 223, 643-649, 1996), resistens mot dödliga infektioner hos såväl däggdjur som lägre vertebrater (djur) och evertebrater (Dalmo, R.A., Bøgwald, J., Ingebrigtsen, K. och Seljelid, R., J. Fish Diseases, 19, 449-457, 1996; Busund, L-T., Rasmussen och Seljelid, R., i Molecular Pathogenesis of Surgical Infections, Wadström, T., Holder, I.A., Kronvall, G.
Eric K. Ferström Symposium, Lund, s.293-302, 1992), (eds.), Proceedings of the tillbakabildning av syngena tumörer hos möss (Seljelid, R., Bioscience Reports, 6, 845-851, 1986; Seljelid, R., Scand. J. Immunol., 29, 181-192, 1989) samt förhindrande av metastaser av försökstumörer hos råttor (Sveinbjørnsson et al., under tryckning).
Vid de tillfällen när kolhydratimmunomodulatorer, hädanefter benämnda KIM, hydrolyserats i samband med framställning av oligosackarider har den biologiska aktiviteten i allmänhet försvunnit (Seljelid, R., Bøgwald, J. och Lundwall, Å., Exp. Cell. Res., 131, 121- 129, 1981; Seljelid, R. et al., Scand. J. Immunol., under tryckning, 1997).
Det är även förut känt att modifiera befintliga KIM med bibehållande av deras biologiska aktivitet med avseende på stimulering av makrofager in vitro. En sådan »|.|| 10 15 20 25 30 5 2 2 410 3 .-;_'_: modifiering är substitution av en hydroxylgrupp med en aminogrupp (Bøgwald, J., Seljelid, R. och Hoffman, J., J.
Carbohydr. Res., 148, 101-107, 1986; Rasmussen, L.-T. och Seljelid, R., Scand. J. Immunol., 32, 321-331, 1990), varvid den erhållna aminerade ßl-3-glukanen dessutom visade sig vara vattenlöslig i motsats till den icke- modifierade ßl-3-glukanen. Detta kan bero på att just de hydroxylgrupper som är av betydelse för aggregatbildningen hos ßl-3-glukan (vide infra), vilken aggregatbildning sänker dess löslighet, har substituerats av aminogrupper som försvårar aggregatbildning, varigenom nettoeffekten blir att lösligheten ökas avsevärt vid nämnda aminosubstitution.
I US 4 795 745 A anges en komposition där löslig ßl-3-glukan bundits till en vattenolöslig bärare, varigenom en komposition erhållits vilken åstadkommer aktivering av makrofager.
En annan typ av modifierad ßl-3-glukan beskrivs i JP 04-214701 A, i vilken hydroxylgrupperna hos en ß1-+3- glukan med en molekylvikt mellan 200 och 800 g/mol har företrats med både lägre hydroxyalkylgrupper med 2-4 kolatomer och högre alkylgrupper med 8-26 kolatomer.
Dessa föreningar används för exempelvis kosmetiska och medicinska ändamål.
Generell beskrivning av uppfinningen En gemensam nämnare för de kolhydrater, och i synnerhet ßl-3-glukaner, som hittills är kända som immunomodulerande ämnen är att deras inbindning till receptorer på cellytan hos makrofager och därmed besläktade celltyper huvudsakligen sker via vätebindningar. Detta framgår tydligt om man observerar att de viktigaste funktionella grupperna utöver själva kolskelettet är antingen hydroxyl- eller aminogrupper, hädanefter kallade vätebindande grupper, vilka båda har förmågan att medelst vätebindningar binda till exempelvis :annu 10 15 20 25 30 > | . ø .a 522 410 4 =jj¿'j':=_¿"¿-¿::=_=' w: en receptor. Om en eller flera av dessa vätebindande grupper byts ut mot icke-vätebindande grupper är det därför sannolikt att föreningarnas inbindning till receptorn eller receptorerna försvagas eftersom substratet, d.v.s. kolhydratet, förlorar en eller flera inbindningspositioner. Försvagningen torde vara större ju lägre vätebindande förmåga den substituerande gruppen uppvisar. Vidare är eventuella steriska hinder ofta av betydelse för inbindningen och eftersom såväl hydroxyl- som aminogrupper är steriskt sett relativt ohindrade grupper, så kan en steriskt hindrad substituent för någon av dessa grupper försvaga inbindningen till receptorn eller receptorerna. I allmänhet ökar försvagningen av inbindningen ju mer steriskt hindrad substituenten är.
Som en sammanfattning av föregående diskussion kan man därför konstatera att en substituent till hydroxyl- eller aminogrupper som uppvisar både lägre vätebindande förmåga och större steriskt hinder än någon av de ovan nämnda grupperna i första hand förväntas orsaka en försvagning av inbindningen av ett kolhydrat till en receptor.
Emellertid har det enligt föreliggande uppfinning överraskande visat sig att immunomodulerande kolhydrater som företrats med alifatiska kolvätekedjor uppvisar immunomodulerande verkan och således stimulerar makrofager och därmed besläktade celltyper. För dessa företräde immunomodulerande kolhydrater har således den förväntade försvagningen av receptorinbindningen till makrofagerna uteblivit.
De IM som består av rena kolhydrater, såsom ßl-+3- glukaner, alginater och agaros, är naturligtvis hydrofila, men är trots det ofta svårlösliga i vatten p.g.a. sin höga molekylvikt i kombination med aggregatbildning och intermolekylära vätebindningar.
Eftersom dessa egenskaper ofta minskar föreningarnas generella biotillgänglighet är detta till nackdel för deras användning som läkemedel, framför allt med avseende .- ua»- -v i. 10 15 20 25 30 522 4105 på bl.a dosering, upptagning, distribution och biologisk halveringstid i kroppen efter administrering. Det är förut känt ofta är vattenlösligäre än det icke-modifierade (vide supra) att modifierade ßl-+3-glukaner utgångsmäteriälet trots en till synes ringa modifiering av den nämnda föreningstypen. Det verkar således troligt att även smärre förändringar i flera fall är tillräckliga för att väsentligt påverka exempelvis intermolekylärä vätebindningar och äggregätbildning, vilka i hög grad är orsak till den ringa vättenlösligheten hos många icke- modifierade IM.
Företringen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning tillhandahåller en förbättring av föreningarnas lipofila egenskaper. Dessa nya lipofila egenskaper påverkar bl.ä. dosering, upptagning, distribution och biologisk halveringstid i kroppen efter administrering gynnsamt med bibehållen eller förbättrad biologisk aktivitet. Den ökade lipofiliciteten hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning medför att deras generella förmåga att tränga igenom hud blir god, varigenom topiska administreringsformer är särskilt fördelaktiga p.g.a. den förbättrade upptagningsförmågan.
Ett ändamål med uppfinningen är således att presentera en helt ny föreningsklass innefattande företräde kolhydrater med immunomodulerände verkan. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla nya kolhydratderivat som företrats med en eller flera alifatiska kolvätekedjor, vilka kolhydratderivat stimulerar makrofager och därmed besläktade celltyper.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla företräde kolhydratderivat som uppvisar gynnsammare berednings- och ädministreringsegenskäper än motsvarande icke-företräde kolhydrater. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla företräde kolhydratderivat vars alifatiska 10 15 20 25 30 LA.) C11 . o a « nu a 522 4106 =:'=a"=°-..-' | z u o nu u kolvätekedjor kan modifieras genom ytterligare substitution eller omättnad så att exempelvis dosering, upptagning, distribution och biologisk halveringstid gynnsamt påverkas.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla företräde kolhydratderivat för användning som läkemedel. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en farmaceutisk komposition som innefattar kolhydratderivat som företrats med en eller flera alifatiska kolvätekedjor.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla användning av företräde kolhydratderivat för framställning av ett läkemedel för behandling av tillstånd i vilka makrofager och därmed besläktade celltyper är av betydelse.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av företräde kolhydratderivat med immunomodulerande verkan.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Mera konkret innefattar föreliggande uppfinning nya kolhydratderivat med immunomodulerande verkan. Med immunomodulerande verkan förstås att de nya kolhydratderivaten stimulerar eller nedreglerar makrofager och därmed besläktade celltyper samt är användbara för behandling av inflammatoriska, infektiösa eller degenerativa tillstånd.
De nya kolhydratderivaten enligt föreliggande uppfinning innefattar en oligo- eller polysackarid med immunomodulerande verkan, vilken oligo- eller polysackarid innefattar minst 5 monosackaridenheter i kolhydratkedjan, föredraget mellan 5 och 100 och 60 ännu mer föredraget mellan 5 och 20 monosackaridenheter, mer föredraget mellan 5 monosackaridenheter, monosackaridenheter, ytterligare mer föredraget mellan 5 »ßfyz a» 10 15 20 25 30 . u. nu o n °'. f* ,' 522 410 ---~;;:::.m.
Lnnsz. . . H H H, t I I U ; g ~ 3 .. .- och 10 monosackaridenheter, mest föredraget mellan 5 och 8 monosackaridenheter och allra mest föredraget 6 eller 7 monosackaridenheter. I dessa kolhydratderivat är hydroxylgrupperna helt eller delvis företrade med en eller flera identiska eller olika alifatiska kolvätekedjor innefattande minst 7 kolatomer, föredraget mellan 7 och 30 kolatomer, mer föredraget mellan 12 och 22 kolatomer, ännu mer föredraget mellan 16 och 20 kolatomer och mest föredraget 18 kolatomer.
Företringsgraden hos dessa kolhydratderivat är ca. 10-90 30-70 vikt-%, 40-60 vikt-% och mest föredraget ca. mer föredraget ca. 50%. föredragna företringsgraden kan även uttryckas som 50 vikt-% motsvaras av att ca. 2/9 av hydroxylgrupperna är vikt-%, föredraget ca.
Den mest andelen företrade hydroxylgrupper, varvid ca. företrade med alifatiska kolvätekedjor. Vidare kan dessa alifatiska kolvätekedjor eventuellt vara ytterligare substituerade med företrädesvis en eller flera halogenatomer och/eller skyddade eller oskyddade hydroxylgrupper.
De företrade kolhydratderivaten enligt ovan är företrädesvis derivat eller analoger av ßl-+3-glukan, kurdlan, algininsyra, agaros, laminaran, jästglukan eller någon annan glukan.
En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefattar ett kolhydratderivat med följande allmänna formel I: OR .a .fu- |»;»ø 10 15 20 25 30 522 4108 ;:==. vari n är ett heltal mellan 3 och 98, föredraget ett heltal mellan 3 och 58, mer föredraget ett heltal mellan 3 och 18, ännu mer föredraget ett heltal mellan 3 och 8, ytterligare mer fördraget ett heltal mellan 3 och 6 och mest föredraget är n=4 eller 5; och R är väte eller en rak eller grenad alifatisk kolvätekedja innehållande mellan 7 och 30 kolatomer, mer föredraget mellan 12 och 22 kolatomer, ännu mer föredraget mellan 16 och 20 kolatomer och mest föredraget 18 kolatomer, vilken kolvätekedja är antingen mättad eller omättad. I den allra mest föredragna utföringsformen är R en n-oktadekanylgrupp.
Dessutom kan R inom ramen för uppfinningen eventuellt vara ytterligare substituerad med företrädesvis en eller flera halogenatomer och/eller skyddade eller oskyddade hydroxylgrupper.
Företringsgraden för det föredragna kolhydratderivatet enligt formeln I ovan är ca. 10-90 vikt-%, föredraget ca. 30-70 vikt-%, mer föredraget ca. 40-60 vikt-% och mest föredraget ca. 50%. Den mest föredragna företringsgraden för kolhydratderivatet enligt formeln I kan även uttryckas som andelen företrade hydroxylgrupper, varvid ca. 50 vikt-% motsvaras av att ca. 2/9 av hydroxylgrupperna är företrade med alifatiska kolvätekedjor.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till de företrade kolhydratderivat som beskrivits ovan och för användning som läkemedel. Sålunda kan de användas i farmaceutiska kompositioner för oral, intravenös, topisk, intraperitoneal eller subkutan administrering, vilka innehåller en eller flera inom tekniken välkända farmaceutiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel eller hjälpsubstanser samt de företrade kolhydratderivat som beskrivits ovan som aktiv beståndsdel. Mängden företrat kolhydratderivat per doseringsenhet i den farmacuetiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning är inom p>qan 10 15 20 25 30 522 9410 storleksintervallet mellan ca. 1 och 5 000 mg, föredraget mellan ca. 10 och 1 000 mg, mer föredraget mellan ca. 50 och 500 mg och mest föredraget mellan ca. 100 och 250 mg.
En föredragen farmaceutisk komposition av de företrade kolhydratderivaten enligt föreliggande uppfinning är speciellt utformad för topisk administrering.
Dessutom hänför sig föreliggande uppfinning till användning av de företrade kolhydratderivaten som beskrivits ovan för framställning av ett läkemedel för behandling av tillstånd i vilka makrofager och därmed besläktade celltyper stimuleras eller nedregleras. Det framställda läkemedlet är särskilt avsett för behandling av olika inflammatoriska och degenerativa tillstànd.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett förfarande för framställning av det nya kolhydratderivatet enligt uppfinningen, i vilket förfarande motsvarande icke-företräde kolhydrat omsätts med ett elektrofilt reagens innehållande nämnda alifatiska kolvätekedja i en starkt basisk lösning i ett polärt lösningsmedel, företrädesvis ett polärt aprotiskt lösningsmedel, under inert atmosfär. I en mer föredragen utföringsform är det icke-företräde kolhydratet kurdlan, d.v.s. ßl-+3-D-polyglukopyranos, och i den mest föredragna utföringsformen är det icke-företrade kolhydratet ßl-+3-D~hexaglukopyranos. Enligt en annan föredragen utföringsform är lösningsmedlet torr dimetylsulfoxid och den elektrofila alifatiska kolvätekedjan är en alkyljodid, företrädesvis oktadekanyljodid. Reaktionen utförs företrädesvis under kvävgasatmosfär vid ca. 20-60°C under ca. 4-120 timmar.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform utförs reaktionen vid ca. 40°C under ca. 24-120 timmar.
Följande icke-begränsande exempel illustrerar uppfinningen närmare. p...- 10 15 20 25 522 410 =::;':I=.;";:==. _ :I 10 : :: 7 “°: ' FIGURBESKRIVNING Figur 1 visar ett IR-spektrum av kurdlan (A), oktadekanyljodid (B) och hydrolyserad kurdlan som företrats med oktadekanyljodid (C). Samtliga spektra registrerades i KBr-tabletter.
Figur 2 visar ett 1H-NMR-spektrum (CDCl3) av hydrolyserad kurdlan som företrats med oktadekanyljodid.
Spektrat registrerades vid en frekvens av 100 MHz vid 60°C under en timma.
Figur 3 visar frisättningen av interleukin lß (IL-1) och tumörnekrosfaktor a (d-TNF) från musmakrofager (Mo) som extraherats från möss vilka behandlats med 50 pg av företrad ßl->3-glukan (LG) under 12, 24, 48 och 72 timmar. PBS är frisättningen från makrofager hos djur som behandlats med fosfatbuffrad saltlösning under 24 timmar före cellextraktionen.
Figur 4 visar frisättningen av IL-1 från musmakrofager som behandlats in vitro med företrad ßl-+3-glukan (LG, 50 pg/ml), bakteriell lipopolysackarid (LPS, 1 pg/ml) eller emulgerad sesamolja (L, 50 pg/ml) efter 24 timmars behandling.
Figur 5 visar frisättningen av d-TNF från musmakrofager in vitro efter 8 timmars behandling.
Bokstavsbeteckningarna är desamma som i figur 4. 10 15 20 25 30 35 - . u a nu 522 410 11 EXPERIMENTELL DEL Exempel 1 Nedan anges ett generellt och icke-begränsande förfarande för framställning av företrade kolhydratderivat av ßl-+3-glukan som erhållits från exempelvis laminaran, kurdlan eller jästglukan.
Företringsreaktionen är baserad på deprotonering av ett kolhydrat i ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel, såsom (DMSO), pulverform, varigenom en kolhydratoxyanjon bildas som i dimetylsulfoxid i närvaro av natriumhydroxid i sin tur företras medelst en alkyljodid (Ciucanu, I. och Kerek, F., 131, 209-217, 1984).
Framställning av natriumhydroxid i pulverform: Torkad dimetylsulfoxid, hädanefter benämnd DMSO, Carbohydr. Res., framställs genom att man sätter 4Ä-molekylsiktar (4-8 Co., till DMSO, blandningen omrörs med låg hastighet under 3 dagar.
Därefter sätts 40 ml av denna torkade DMSO till 1 ml av mesh, Fluka. Buchs, Schweiz) varefter en vattenlösning av natriumhydroxid med koncentrationen 1 g/ml. Blandningen omrörs sedan medelst ultraljud under 4 minuter i ett vattenbad med temperaturen 30°C (steg A) och centrifugeras därefter i en bordscentrifug vid 3 000 (steg B). och ytterligare 40 ml rpm under 15 minuter vid rumstemperatur Supernatanten avlägsnas (steg C) torkad DMSO tillsätts (steg D), enligt ovan upprepas ytterligare 5 gånger. Slutligen varefter stegen A-D späds den torra pulverformiga natriumhydroxiden ut i torkad DMSO till en koncentration av 1 g/10 ml.
Framställning av en ßl-+3-glukanlösning i DMSO: Först torkas ßl->3-glukanen över natten under vakuum vid rumstemperatur. Den torkade ßl->3-glukanen blandas sedan med torkad DMSO till en koncentration av 1 g/25 ml, varefter blandningen skakas vid 40°C under 3-5 dagar.
Företring av en Bl-+3-glukan med oktadekyljodid: U... 10 15 20 25 30 522 410 12 50 ml av en suspension eller lösning av ßl-+3-glukan i DMSO med koncentrationen 1 g/25 ml blandas tillsammans med 25 ml av en suspension av pulverformig natriumhydroxid i DMSO med koncentrationen 1 g/10 ml och 25 ml torkad DMSO i en rundkolv med volymen 250 ml.
Därefter fylls kolven med kvävgas och förseglas, varefter blandningen omrörs vid 40°C under 24 timmar. Sju gram oktadekyljodid (Fluka) tillsätts, varefter flasken åter fylls med kvävgas och förseglas. Efter ytterligare omrörning vid 40°C under 24 timmar nedkyls rundkolven långsamt till rumstemperatur under kontinuerlig omrörning.
Upprening av produkten: Reaktionsblandningen centrifugeras vid 3 000 rpm under 15 minuter vid rumstemperatur, varefter den lägre liggande vätskefasen avlägsnas. Den fasta fasen àtersuspenderas i 150 ml metanol och omrörs under 1 timma vid rumstemperatur (steg A). Därefter centrifugeras suspensionen vid 3 000 rpm under 15 minuter vid rumstemperatur (steg B) och vätskefasen avlägsnas (steg C). Stegen A-C upprepas ytterligare 3 gånger, varefter den torkade återstoden tvättas tre gånger med absolut etanol på samma sätt som i stegen A-C. Sedan torkas återstoden under en kvävgasström och därefter sker ytterligare torkning i en exsickator under vakuum i 2-3 dagar.
Det erhållna utbytet uppgick vanligtvis till 100% med avseende på mängden konsumerat kolhydrat. Konjugatet mellan hydrolyserad kurdlan och oktadekyljodid, hädanefter benämnt K-C18, är ett ljusgult pulver som är lösligt i vegetabiliska oljor, såsom sesamolja, men uppvisar ringa löslighet i kloroform (CHCl3). Vidare dispergeras K-C18 lätt i etanol eller aceton. Strukturen för K-C18 representeras av den allmänna formeln I (s.7).
Upprenad K-C18 analyserades medelst HPLC via en analytisk ”reversed phase” C-18-kolonn (Millipore, Milford, MA, USA) vid våglängden 280 nm. De använda 10 15 20 25 30 35 u u u a u» 522 410 mobilfaserna var antingen metanol/CHCl3 20:80, CHCl3 eller petroleum/CHCl3 20:80 och retentionstiden för K-C18 var i samtliga fall skild från retentionstiden för oktadekyljodid och oktadekanol, varav den senare är en biprodukt vid reaktionen (tabell I). Denna analys visade att upprenad K-C18 var fri från föroreningar av oktadekyljodid och oktadekanol.
IR-spektra av kurdlan (A), oktadekanol (B) och K-C18 (C) visas i figur l. Dessa spektra visar tydligt att hydroxylgrupper hos kurdlan har företrats. I figur 2 visar IH-NMR-spektrum inom intervallet Ö 4,92-5,85 de anomera protonerna och protonerna hos sackaridenheternas kolskelett; kolhydratskelettets metylenprotoner som angränsar till eterbindningens syreatom (-O-CH2-) vid Ö 3,37-3,41; alkylskelettets motsvarande metylenprotoner (CH2-Cëg-O-) vid Ö l,25 samt metylprotonerna vid ÖO,88.
P.g.a. den ringa lösligheten av K-C18 i CHCI3 var det ej möjligt att utföra en BC-NMR-analys av K-C18.
Elementaranalys visade att K-C18 bestod av 65,04%C, lO,30%H och 24,66%O. Med hjälp av förhållandet mellan C, H och O som erhölls vid elementaranalysen kan man beräkna att i genomsnitt tre monosackaridenheter var bundna till två C18-alkylgrupper. Uttryckt i vikt-% innehöll K-C18 I de flesta fallen förelåg troligen 6-O-alkylering, men även 2- och 51% C18-alkylgrupper och 49% sackaridenheter. 4-O-alkylering torde kunna förekomma.
Samma förfarande, eventuellt med mindre ändringar, kan med framgång genomföras med ett stort antal andra ßl-+3-glukaner, såsom exempelvis laminaran (saluförd av Cleveland, Ohio, USA), (framställd av Department of Experimental Pathology, U.S. Biochemical Co., jästglukan University of Tromsø), algininsyror, agaroser och andra oligo- eller polysackarider som innehåller en ßl-+3- glukanenhet.
Samma förfarande kan även generellt användas för företring medelst reagens innehållande mättade eller omättade elektrofila alifatiska kolvätekedjor med minst 7 ».-.u 10 l5 20 25 30 522 410 =::;':1=.:';;=1..;kr. 14 : :: 7 “': - '- ~ ' kolatomer, vilka kolvätekedjor eventuellt är ytterligare substituerade med en eller flera halogenatomer och/eller skyddade eller oskyddade hydroxylgrupper. Den alifatiska kolvätekedjan påverkar kolhydratderivatets lipofila egenskaper och är sålunda av betydelse för bl.a. kolhydratderivatets upptagning, organdistribution och generella förmåga att tränga igenom hud och övrig vävnad.
Exempel 2 Nedan anges ett generellt och icke-begränsande förfarande för sur hydrolytisk framställning av oligo- eller polysackarider som är lämpliga för företring medelst alifatiska kolvätekedjor. 10 g kurdlan (saluförd av Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan) suspenderas i 500 ml 90% myrsyra i en trehalsad rundkolv utrustad med en återloppskylare och termometer, varefter blandningen omrörs häftigt ända till dess att all kurdlan är upplöst.
Kolven placeras i ett vattenbad och kurdlanet hydrolyseras under ca. 20-25 minuter vid ca. 90°C.
Därefter lyfts kolven upp från vattenbadet och nedkyls till rumstemperatur. Hydrolysatet torrindunstas under vakuum, varefter 300 ml destillerat vatten tillsätts och lösningen bringas att koka under 2 timmar. Därefter indunstas hydrolysatet åter för fullständigt avlägsnande av myrsyran, varefter hydrolysatet dialyseras mot destillerat vatten under 3 dagar med 5 vattenbyten.
Dialysrörets innehåll centrifugeras vid 3 500 rpm under 20 minuter och supernatanten frystorkas. .f-:n 10 l5 20 25 30 522 410 15 Exempel 3 Nedan anges bestämningen in vivo av den biologiska aktiviteten för kolhydratderivaten enligt föreliggande uppfinning.
Immunomodulerande försök hos möss: 0,5 mg K-C18 upplöstes i sesamolja och suspenderades medelst skakning i l ml PBS. 0,1 ml av denna suspension injicerades i peritonealhålan hos möss. Efter 12, 24, 48 och 72 timmar skördades peritoneala makrofager medelst lavage från grupper av vardera 5 djur. Kontrollen utgjordes av makrofager från djur till vilka en liknande mängd sesamolja hade administrerats. Därefter odlades makrofagerna in vitro under serumfria betingelser och mängden d-TNF och IL-1 i mediet analyserades medelst känd ELISA-teknik (figur 3).
Av figur 3 framgår att K-C18 väsentligt stimulerade frisättningen av IL-1 efter 12, 24 och 48 timmar. Efter 72 timmar föreföll effekten upphöra. Av figur 3 framgår även att de försöksdjur som behandlades med K-C18 uppvisade ringa avsöndring av d-TNF från makrofager.
Exempel 4 Immunomodulerande försök in vitro: Makrofager från normala icke-behandlade djur inkuberades med den företrade ßl->3-glukanen K-C18 (LG) vid en koncentration av 50 ug/ml under 24 timmar, varigenom en väsentlig avsöndring av IL-l observerades (figur 4). Positiva och negativa kontroller erhölls medelst inkubering med LPS (1 pg/ml) respektive sesamolja (L, 50 pg/ml). 10 15 20 522 410' 16 Exempel 5 Analys av a-TNF under inkuberingsbetingelser enligt exempel 4 under 8 timmar påvisade ingen väsentligt högre avsöndring än den som erhölls vid den negativa kontrollen med sesamolja (figur 5).
DISKUSSION Av föreliggande experimentella data framgår att de nya kolhydratderivaten enligt föreliggande uppfinning stimulerar makrofager såväl in vivo som in vitro. Nämnda kolhydratderivat torde ha ett brett användningsområde som immunförstärkande medel vid företrädesvis topisk och oral administrering. Särskilt intressanta tillämpningar är läkemedel avsedda för behandling av inflammatoriska, infektiösa eller degenerativa tillstånd.
TABELL I Retentionstider (min) för K-C18, oktadekanyljodid och oktadakanol vid HPLC-analys Eluat K-C18 Oktadekyljodid Oktadekanol Metanol/CHCl3 20:80 3,02 3,30 3,68 CHCl3 2,75 3,12 3,42 Petroleum/CHCl3 20:80 2,83 3,07 2,35
Claims (26)
1. Kolhydratderivat med immunomodulerande verkan, k ä n n e t e c k n a t a v den allmänna formeln I: CH2OR CHzOR O RQ RO O RO OR vari n är ett heltal mellan 3 och 8, cuzok 0 Ro O 0 oR OR OR fl och OR representerar en eller flera, identiska eller olika, företräde hydroxylgrupper, där R är väte eller en rak eller grenad alifatisk, mättad eller omättad kolvätekedja innehållande minst 7 kol- atomer, vilken kolvätekedja eventuellt är ytterligare substituerad med en eller flera halogenatomer och/eller skyddade eller oskyddade hydroxylgrupper.
2. Kolhydratderivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att kolvätekedjan eller kolvätkedjorna innehåller mellan 7 och 30 kolatomer.
3. Kolhydratderivat enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t a v att kolvätekedjan eller kolvätekedjorna innehåller mellan 12 och 22 kolatomer.
4. Kolhydratderivat enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v att kolvätekedjan eller kolvätekedjorna innehåller mellan 16 och 20 kolatomer och företrädesvis 18 kolatomer. 10 15 20 25 30 5:22 4-10 . . . . .. 18 p. u.
5. Kolhydratderivat enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att kolvätekedjan eller kolvätekedjorna innefattar en n-oktadekanylgrupp.
6. Kolhydratderivat enligt något av de föregående a v att n är ett heltal företrädesvis 4 eller 5. kraven, k ä n n e t e c k n a t mellan 3 och 6,
7. Kolhydratderivat enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a t a V att det är 6-0- alkylerat.
8. Kolhydratderivat enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t a v att det är 6-0- och 2-0- alkylerat.
9. Kolhydratderivat enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t a v att det är 6-O-, 2-0- och 4-O-alkylerat.
10. Kolhydratderivat enligt något av de föregående a v att de alifatiska 10-90 vikt-% av kolhydratderivatets molekylvikt. kraven, k ä n n e t e c k n a t kolvätekedjorna utgör ca.
11. Kolhydratderivat enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t a v att de alifatiska kolvätekedjorna utgör ca. 30-70 vikt-% av molekylvikten.
12. Kolhydratderivat enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t a v att de alifatiska kolvätekedjorna utgör ca. 40-60 vikt-% av molekylvikten och företrädesvis ca. 50% av molekylvikten
13. Kolhydratderivat enligt något av kraven 1-12 för användning som läkemedel. 10 15 20 25 30 « n n | nu 522 410 1 .n I un. I nu. suv nu :nu v u o u s v: av o n p; u u u o 9 u n a v se a. n» nu e. nu
14. Farmaceutisk komposition för oral, intravenös, topisk, intraperitoneal eller subkutan administrering innehållande en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel eller hjälpsubstanser, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar kolhydratderivat enligt något av kraven 1-12 som aktiv beståndsdel.
15. Komposition enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a d a v att mängden kolhydratderivat per doseringsenhet är inom storleksintervallet mellan ca. 1 och 5 000 mg.
16. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d a v att storleksintervallet är mellan ca. 10 och l 000 mg, mer föredraget mellan ca. 50 och 500 mg och mest föredraget mellan ca. 100 och 250 mg.
17. Komposition enligt något av kraven 14-16, k ä n n e t e c k n a d a v att den är speciellt utformad för topisk administrering.
18. Användning av kolhydratderivatet enligt något av kraven 1-12 för framställning av ett läkemedel för terapeutisk eller profylaktisk behandling av tillstànd i vilka makrofager och därmed besläktade celltyper stimuleras eller nedregleras.
19. Användning enligt krav 18, varvid läkemedlet är avsett för behandling av inflammatoriska tillstànd.
20. Användning enligt krav 19, varvid läkemedlet är avsett för behandling av degenerativa tillstànd. 10 15 20 25 30 a u o » no 522 410 2 n n cou- nup Isa o; nu» a o i n y -n n; o o n; n z n n O u r n y n nu o. .n n; nu
21. Förfarande för framställning av kolhydratderivatet enligt något av kraven 1-12, k ä n n e t e c k n a t a v att motsvarande icke- företrade kolhydrat omsätts med ett elektrofilt reagens innehållande nämnda alifatiska kolvätekedja i en starkt basisk lösning i ett polärt lösningsmedel.
22. Förfarande enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a t a v att lösningsmedlet är ett polärt aprotiskt lösningsmedel, föredraget dimetylsulfoxid och mer föredraget torr dimetylsulfoxid.
23. Förfarande enligt krav 21 eller 22, k ä n n e t e c k n a t a V att reagenset innehållande den elektrofila alifatiska kolvätekedjan är en alkyljodid, företrädesvis oktadekanyljodid.
24. Förfarande enligt något av kraven 21-23, k ä n n e t e c k n a t a v att omsättningen utföres under inert atmosfär, företrädesvis under kvävgasatmosfär.
25. Förfarande enligt något av kraven 21-24, k ä n n e t e c k n a t a v att omsättningen utföres vid ca. 20-60°C under ca. 4-120 timmar, 24-120 timmar. företrädesvis vid ca. 40°C under ca.
26. Förfarande enligt något av kraven 21-25 k ä n n e t e c k n a t a v att det icke-företräde kolhydratet är ßl-+3-D-polyglukopyranos och företrädesvis Bl-+3-D-hexaglukopyranos.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702173A SE522410C2 (sv) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan |
| ARP980102692A AR015862A1 (es) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | Nuevos hidratos de carbono, uso de los mismos y metodo para su preparacion |
| AU76788/98A AU7678898A (en) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | New carbohydrates and use thereof |
| PCT/NO1998/000170 WO1998055513A1 (en) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | New carbohydrates and use thereof |
| ES98924684T ES2236906T3 (es) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | Nuevos hidratos de carbono y su uso. |
| EP98924684A EP0986579B1 (en) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | New carbohydrates and use thereof |
| DE69828503T DE69828503T2 (de) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | Neue kohlenhydrate und ihre verwendung |
| AT98924684T ATE286512T1 (de) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | Neue kohlenhydrate und ihre verwendung |
| ZA984896A ZA984896B (en) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | Carbohydrates and use thereof |
| SA98190119A SA98190119A (ar) | 1997-06-06 | 1998-06-06 | مركبات كربوهيدراتية جديدة واستخدامها |
| NO19995985A NO325950B1 (no) | 1997-06-06 | 1999-12-06 | Nye karbohydrater og anvendelse derav |
| US09/455,464 US6423832B1 (en) | 1997-06-06 | 1999-12-06 | Carbohydrates and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702173A SE522410C2 (sv) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9702173D0 SE9702173D0 (sv) | 1997-06-06 |
| SE9702173L SE9702173L (sv) | 1998-12-07 |
| SE522410C2 true SE522410C2 (sv) | 2004-02-10 |
Family
ID=20407285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9702173A SE522410C2 (sv) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6423832B1 (sv) |
| EP (1) | EP0986579B1 (sv) |
| AR (1) | AR015862A1 (sv) |
| AT (1) | ATE286512T1 (sv) |
| AU (1) | AU7678898A (sv) |
| DE (1) | DE69828503T2 (sv) |
| ES (1) | ES2236906T3 (sv) |
| SA (1) | SA98190119A (sv) |
| SE (1) | SE522410C2 (sv) |
| WO (1) | WO1998055513A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA984896B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7018986B2 (en) * | 2002-09-20 | 2006-03-28 | Immudyne | Use of beta glucans for the treatment of osteoporosis and other diseases of bone resorption |
| WO2006121803A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Sensient Flavors Inc. | Production of beta-glucans and mannans |
| IL181431A0 (en) * | 2007-02-19 | 2007-07-04 | Micha Shemer | Fruit juice and puree with a lowered amount of available sugars |
| US20100267661A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-10-21 | Immudyne, Inc. | Beta glucans and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE456911B (sv) * | 1983-12-19 | 1988-11-14 | Olle Larm | Vattenloeslig, aminerad beta-1,3-bunden d-glukan och makrofagstimulerande komposition innehaallande densamma |
| SE466289B (sv) * | 1984-09-19 | 1992-01-27 | James Hoffman | Makrofagstimulerande komposition jaemte foerfarande foer dess framstaellning |
| JPH04214701A (ja) | 1990-12-11 | 1992-08-05 | Shin Etsu Chem Co Ltd | β−１，３−グルカン誘導体およびその製造方法 |
-
1997
- 1997-06-06 SE SE9702173A patent/SE522410C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 ZA ZA984896A patent/ZA984896B/xx unknown
- 1998-06-05 AU AU76788/98A patent/AU7678898A/en not_active Abandoned
- 1998-06-05 AT AT98924684T patent/ATE286512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 AR ARP980102692A patent/AR015862A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-05 DE DE69828503T patent/DE69828503T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 WO PCT/NO1998/000170 patent/WO1998055513A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-05 ES ES98924684T patent/ES2236906T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 EP EP98924684A patent/EP0986579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-06 SA SA98190119A patent/SA98190119A/ar unknown
-
1999
- 1999-12-06 US US09/455,464 patent/US6423832B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998055513A8 (en) | 1999-07-15 |
| SA98190119A (ar) | 2005-12-03 |
| EP0986579A1 (en) | 2000-03-22 |
| SE9702173D0 (sv) | 1997-06-06 |
| DE69828503D1 (de) | 2005-02-10 |
| SE9702173L (sv) | 1998-12-07 |
| ZA984896B (en) | 1999-01-07 |
| WO1998055513A1 (en) | 1998-12-10 |
| US6423832B1 (en) | 2002-07-23 |
| ATE286512T1 (de) | 2005-01-15 |
| EP0986579B1 (en) | 2005-01-05 |
| DE69828503T2 (de) | 2005-06-23 |
| ES2236906T3 (es) | 2005-07-16 |
| AU7678898A (en) | 1998-12-21 |
| AR015862A1 (es) | 2001-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010030878A (ko) | 이민 형성 폴리사카라이드, 이의 제조 방법 및 이것의아쥬반트 및 면역자극제로서의 용도 | |
| JP2006083186A (ja) | 駆虫活性化合物を含む薬剤組成物 | |
| Zhang et al. | A review on biomass-derived levulinic acid for application in drug synthesis | |
| JPH09507086A (ja) | 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法 | |
| SE522410C2 (sv) | Beta 1-3-glukanderivat med immunomodulerande verkan | |
| WO2007009265A1 (en) | NOVEL β-CYCLODEXTRIN-BASED MOLECULES AND DRUG DELIVERY COMPOSITIONS | |
| WO2005027936A2 (en) | Pharmaceutical compositions and therapeutical treatment with oligo-beta-(1, 3)-glucans | |
| CA2771056C (fr) | Octasaccharides n-acyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU214338B (hu) | Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására | |
| WO2012089945A1 (fr) | Dendrimères à terminaison saccharide à visée anti-inflammatoire | |
| JP5866693B2 (ja) | 大腸癌の前癌病変発生抑制剤及び方法 | |
| US9221861B2 (en) | Multivalent [beta]-1-2-linked mannose oligosaccharides as immunostimulatory compounds and uses thereof | |
| WO2015197652A1 (fr) | Mannosylglycerate et ses derives pour utilisation en tant qu'agent immunostimulant | |
| EP2289904A1 (en) | Inhibitors of microbial infections | |
| NO325950B1 (no) | Nye karbohydrater og anvendelse derav | |
| KR20210113294A (ko) | 16α-브로모-3β-히드록시-5α-안드로스탄-17-케톤 및 이의 수화물, 유도체 및 유사체를 포함하는 수성 현탁액 조성물, 제제 및 수분산 건조 조성물 | |
| CN1957945A (zh) | 糖基超支化抗hiv黏附抑制剂 | |
| EP2102222A2 (fr) | Utilisation d' oligo-b-(1,3)-glucanes modifies pour le traitement de maladies du systeme immunitaire, oligo-b-(1,3)-glucane-(1,3)- mannose, oligo-b-(1.3)-glucane-(1,3)- mannitol et leurs derives, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| WO2015181504A1 (fr) | Copolymeres de formule (i) et utilisations | |
| FR2970969A1 (fr) | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Lundahl | The Immunomodulatory Properties of L-Rhamnose | |
| KR100858508B1 (ko) | 아졸계 항진균제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법 | |
| EP2638056A1 (en) | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds | |
| Iurea et al. | Modified steroidal glycosides with potential biological activity | |
| FR2664813A1 (fr) | Compositions a base de substances hydrophobes, solubilisables dans un solvant aqueux, leur procede d'obtention, et leurs utilisations notamment dans le domaine pharmaceutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |