JPS6011499A - ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用 - Google Patents
ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用Info
- Publication number
- JPS6011499A JPS6011499A JP59119240A JP11924084A JPS6011499A JP S6011499 A JPS6011499 A JP S6011499A JP 59119240 A JP59119240 A JP 59119240A JP 11924084 A JP11924084 A JP 11924084A JP S6011499 A JPS6011499 A JP S6011499A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- syn
- product
- formula
- isomer
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/743—Steroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明の主題は、ヨウ素で標識した新規エストラジェン
誘導体、それらを製造する方法及び中間の放射線免疫学
的定量への使用である。
誘導体、それらを製造する方法及び中間の放射線免疫学
的定量への使用である。
より詳細には、本発明の主題は、一般式：（式中、オキ
シミン窒素に付いた波状の線はオキシム機能がシン又は
アンチ位置になり得ることを意味し、Ｒは水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜１２のカルボン
酸のアシル基を表わし、Ｒｓｔｆアミノ酸ＲＩＮＨ，の
残基又は該アミノ酸の誘導体の残基を表わし、該残基は
日つ素受容体基でありかつ工 又は１１３１で標識され
る）２５ を有し、シン及びアンチ異性体の混合物の状態或はシン
異性体又はアンチ異性体の状態のヨウ素で標識したエス
トラジェン誘導体である。
シミン窒素に付いた波状の線はオキシム機能がシン又は
アンチ位置になり得ることを意味し、Ｒは水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜１２のカルボン
酸のアシル基を表わし、Ｒｓｔｆアミノ酸ＲＩＮＨ，の
残基又は該アミノ酸の誘導体の残基を表わし、該残基は
日つ素受容体基でありかつ工 又は１１３１で標識され
る）２５ を有し、シン及びアンチ異性体の混合物の状態或はシン
異性体又はアンチ異性体の状態のヨウ素で標識したエス
トラジェン誘導体である。
好ましくは、アミノ酸の脱カルボキシル化誘導体の残基
又はアミノ酸の低級アルキルエステルの残基はアミノ酸
誘導体の残基と考えられる。
又はアミノ酸の低級アルキルエステルの残基はアミノ酸
誘導体の残基と考えられる。
Ｒについての値の中で、次を挙げることができる：
ａ） メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチ
ル、Ｓ−ペンチル、１−ペンチル、ヘキシル、イソ−ヘ
キシル、８−ヘキシル又１ｔｔ−ヘキシル基） ｂ） ホルミル、アセチル、グロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイル、
カプリリル、メトキシ−カルボニル又はエトキシカルボ
ニル基。
ル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチ
ル、Ｓ−ペンチル、１−ペンチル、ヘキシル、イソ−ヘ
キシル、８−ヘキシル又１ｔｔ−ヘキシル基） ｂ） ホルミル、アセチル、グロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイル、
カプリリル、メトキシ−カルボニル又はエトキシカルボ
ニル基。
より詳細に社、本発明は主題として一般式（■）。
２５
（式中、Ｒ１は工 又は工１３１でｍｂしたヒスチジン
、チロシン、ヒスタミン、チラミン、メチルチロシネー
トから成る群より選げれるアミノｅ ＲＩＮＨｔの残基
又は該アミノ酸の誘導体の残基を表わす）を有するヨウ
素で標識した放射性エストラジェン誘導体を有する。
、チロシン、ヒスタミン、チラミン、メチルチロシネー
トから成る群より選げれるアミノｅ ＲＩＮＨｔの残基
又は該アミノ酸の誘導体の残基を表わす）を有するヨウ
素で標識した放射性エストラジェン誘導体を有する。
一般式（Ｉ）を有する生成物の中で、特に次式：髪
を有する １２５ Ｉヒスタミン（ヨウ素は２又は５位
になることができる）にカップルしたシン及びアンチ異
性体の混合物の状態、シン異性体の状態及びアンチ異性
体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７ａ−（プロパー１−イニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−カルボキシ
メチルオキシム（生成物人）が挙げられる◇ また、本発明は上記の一般式（１）に当てはまる生成物
の製造方法をも主題と−して有する。
になることができる）にカップルしたシン及びアンチ異
性体の混合物の状態、シン異性体の状態及びアンチ異性
体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７ａ−（プロパー１−イニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−カルボキシ
メチルオキシム（生成物人）が挙げられる◇ また、本発明は上記の一般式（１）に当てはまる生成物
の製造方法をも主題と−して有する。
本方法は、一般式（ＩＮ） ：
（式中、Ｒは前述した意味を有する）
を有する生成物を塩基の存在においてハロゲン化カルボ
キシメトキシルアミンに反応させて（１）式：（式中、
窒素に付いた波状の緑はこの生成物がシン及びアンチ異
性体の混合物の状態であることを示す） を有する生成物を得、次いで 該生成物の酸機能にカルボニル機能の活性剤基を固定さ
せて一般式■： しり ／ ｔ （式中、Ｒ１はカルボニル機能の活性剤基を表わし、窒
素に付いた波状の線はこの生成物がシン及びアンチ異性
体の混合物の状態であることを示す）を有する生成物を
得、 これを工 又は工１３１で標識したヨウ素受容体基２５ を有するアミノ酸Ｒ，ＮＨ，又は核酸の誘導体に反応さ
せて一般弐〇を有するめる生成物を得、とｆＬをシン及
びアンチ異性体の混合物の状態で単離させるか、或は所
望の場合にはその異性体に分離し、次いで必要ならば１
７位のヒドロキシル機能をエーテル化又はエステル化す
ることを特徴とする。
キシメトキシルアミンに反応させて（１）式：（式中、
窒素に付いた波状の緑はこの生成物がシン及びアンチ異
性体の混合物の状態であることを示す） を有する生成物を得、次いで 該生成物の酸機能にカルボニル機能の活性剤基を固定さ
せて一般式■： しり ／ ｔ （式中、Ｒ１はカルボニル機能の活性剤基を表わし、窒
素に付いた波状の線はこの生成物がシン及びアンチ異性
体の混合物の状態であることを示す）を有する生成物を
得、 これを工 又は工１３１で標識したヨウ素受容体基２５ を有するアミノ酸Ｒ，ＮＨ，又は核酸の誘導体に反応さ
せて一般弐〇を有するめる生成物を得、とｆＬをシン及
びアンチ異性体の混合物の状態で単離させるか、或は所
望の場合にはその異性体に分離し、次いで必要ならば１
７位のヒドロキシル機能をエーテル化又はエステル化す
ることを特徴とする。
本発明の方法を実施する好適な態様では、アミノ酸ヨウ
素受容体又はアミノ酸の誘導体をヒスチジン、チロシン
、ヒスタミン、チラミン、メチルチロシネートから成る
群より選び； −ハロゲン化カルボギシメトキシルアミンがカルボキシ
メトキシルアミンヘミヒドロクロリドであり、操作を不
活性雰囲気下、水酸化ナトリウムの存在において行い； 一不活性雰囲気下、無水媒質中４■三塩基の存在におい
てアルキルハロゲノホルメートを作用させることによっ
てカルボニル機能の活性剤基を酸機能に固定させる。
素受容体又はアミノ酸の誘導体をヒスチジン、チロシン
、ヒスタミン、チラミン、メチルチロシネートから成る
群より選び； −ハロゲン化カルボギシメトキシルアミンがカルボキシ
メトキシルアミンヘミヒドロクロリドであり、操作を不
活性雰囲気下、水酸化ナトリウムの存在において行い； 一不活性雰囲気下、無水媒質中４■三塩基の存在におい
てアルキルハロゲノホルメートを作用させることによっ
てカルボニル機能の活性剤基を酸機能に固定させる。
本発明の方法を実施する極めて選択的な態様では
一フルキルへロゲノホルメートがイソ７’ｆルクロロホ
ルメートであり、かつ操作をトリーｎ−ブチルアミンの
存在において行いニ ーー一般式Ｖ）（式中、馬はカルボニル機能の活性剤基
を表わす）を有する生成物に反応させるアミノ酸が１１
２５又は工１３１で標識したヒスタミンであり、かつ操
作を不活性雰囲気下で行う。
ルメートであり、かつ操作をトリーｎ−ブチルアミンの
存在において行いニ ーー一般式Ｖ）（式中、馬はカルボニル機能の活性剤基
を表わす）を有する生成物に反応させるアミノ酸が１１
２５又は工１３１で標識したヒスタミンであり、かつ操
作を不活性雰囲気下で行う。
一般式Ｉを有する生成物のカルボニル機能の活性化は、
また、該カルボニル機能の活性剤基の発生剤であるＮ−
ヒドロキシスクシンイミド又はジシクロへキシルカルボ
ジイミドを酸機能に作用させることによっても行うこと
ができる。
また、該カルボニル機能の活性剤基の発生剤であるＮ−
ヒドロキシスクシンイミド又はジシクロへキシルカルボ
ジイミドを酸機能に作用させることによっても行うこと
ができる。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子を表わす）を有する
生成物の１７位のヒドロキシル機能のエーテル化又はエ
ステル化は通常の方法によって行うことができる。
生成物の１７位のヒドロキシル機能のエーテル化又はエ
ステル化は通常の方法によって行うことができる。
エーテル化は、例えばハロゲン化アルキル又はアリール
、又は硫酸ジアルキル等のエーテル化剤によって行うこ
とができる。
、又は硫酸ジアルキル等のエーテル化剤によって行うこ
とができる。
エステル化は、例えば、酸の塩化物又は無水物等の酸の
官能誘導体等のエステル化剤によって行うことができる
。
官能誘導体等のエステル化剤によって行うことができる
。
発明の主題である一般式（１）を有する生成物の分離し
たシン及びアンチ異性体を得るために、次の方法で行う
ととができるニシン及びアンチ異性体の混合物の状態の
一般式（２）（式中、Ｒは前述した意味を有する）を有
する生成物にエステル化剤を作用させてカルボキシル機
能をエステル化し、得られたエステルのアンチ異性体か
らシン異性体を分ｉｌｌし、次いでシン及びアンチ異性
体の各々の該エステル機能を別々にけん化し、一般式（
Ｉ）（式中、Ｒは前記した意味を有する）を有する生成
物のシン異性体及びアンチ異性体を得た後に、本発明の
方法に従って別々に処理してカルボニル機能の活性剤基
をシン及びアンチ異性体の遊離した酸機能に固定させて
対応する混合無水物を得、これらを■１２５又は工１３
１で標識した目つ累受答体アミノ酸又はこの酸の誘導体
に反応させて分離したシン及びアンチ異性体の状態の一
般式（Ｉ）を有する対応する生成物を得る。
たシン及びアンチ異性体を得るために、次の方法で行う
ととができるニシン及びアンチ異性体の混合物の状態の
一般式（２）（式中、Ｒは前述した意味を有する）を有
する生成物にエステル化剤を作用させてカルボキシル機
能をエステル化し、得られたエステルのアンチ異性体か
らシン異性体を分ｉｌｌし、次いでシン及びアンチ異性
体の各々の該エステル機能を別々にけん化し、一般式（
Ｉ）（式中、Ｒは前記した意味を有する）を有する生成
物のシン異性体及びアンチ異性体を得た後に、本発明の
方法に従って別々に処理してカルボニル機能の活性剤基
をシン及びアンチ異性体の遊離した酸機能に固定させて
対応する混合無水物を得、これらを■１２５又は工１３
１で標識した目つ累受答体アミノ酸又はこの酸の誘導体
に反応させて分離したシン及びアンチ異性体の状態の一
般式（Ｉ）を有する対応する生成物を得る。
２５
また、本発明は、■ヒスタミンにカップルし、シン及び
アンチ異性体の混合物の状態又はシン異性体及びアンチ
異性体の状態の一般式（Ｉ）を有する生成物、特に１７
β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１７α−（プロパー１−イニル）ニスドア −４
，９−ジエン−３〜オンの３−カルボキシルメチルオキ
シム（生成物Ａ）を、ヒト又は動物中の生物学的液中の
非放射性１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（フロパー１−イニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン（生成物Ｂ）及びそ
の代謝産物の研究及び放射線免疫学的定量へ使用するこ
とを主題として有する。
アンチ異性体の混合物の状態又はシン異性体及びアンチ
異性体の状態の一般式（Ｉ）を有する生成物、特に１７
β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１７α−（プロパー１−イニル）ニスドア −４
，９−ジエン−３〜オンの３−カルボキシルメチルオキ
シム（生成物Ａ）を、ヒト又は動物中の生物学的液中の
非放射性１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（フロパー１−イニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン（生成物Ｂ）及びそ
の代謝産物の研究及び放射線免疫学的定量へ使用するこ
とを主題として有する。
また、シン及びアンチ異性体の混合物の状態又はシン又
はアンチ異性体の状態の本発明は、一般式（１０及び（
ＩＶ）： ０−０Ｏ Ｎ （ＩＶ） り 品。
はアンチ異性体の状態の本発明は、一般式（１０及び（
ＩＶ）： ０−０Ｏ Ｎ （ＩＶ） り 品。
■
Ｃ０
（式中、オキシミン窒素に付いた波状の線はオキシム機
能がシン又はアンチ位置になり得ることを意味し、Ｒは
水素原子、炭素数１〜乙のアルキル基又は炭素数１〜１
２のカルボン酸のアシル基を表わし）Ｒ１はカルボニル
機能の活性剤基を表わす） を有する新規工業生成物としての生成物を主題として有
する。
能がシン又はアンチ位置になり得ることを意味し、Ｒは
水素原子、炭素数１〜乙のアルキル基又は炭素数１〜１
２のカルボン酸のアシル基を表わし）Ｒ１はカルボニル
機能の活性剤基を表わす） を有する新規工業生成物としての生成物を主題として有
する。
これらの生成物の中で、次の生成物が挙げられるニ
ーシン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性
体及びアンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４゜９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシム、 一シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性
体及びアンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４゜９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシムの混合無水物ニ 一般式ｌを有する生成物は抗原の製造に有用な出発生成
物であり、また前述した生成物Ｂ及びその代謝産物の放
射線免疫学的定量に必要である。
体及びアンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４゜９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシム、 一シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性
体及びアンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４゜９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシムの混合無水物ニ 一般式ｌを有する生成物は抗原の製造に有用な出発生成
物であり、また前述した生成物Ｂ及びその代謝産物の放
射線免疫学的定量に必要である。
かかる用途もまた本発明の主題であり、これらの生成物
の内の１つを牛シアリックアルブミン（ｂｏｖｌＨｅ
５ｅｒｌｃ ａｌｂｕｍｉｎ ％ ＢＳＡ ） 又はヒ
トシアリツクアルプミ７ （ｈｕｍａｎ ５ｅｒｆｃ
ａｌｂｕｎｌｉｎ 、 ）１８Ａ）に結合させてめる抗
原を得ることを特徴とする。
の内の１つを牛シアリックアルブミン（ｂｏｖｌＨｅ
５ｅｒｌｃ ａｌｂｕｍｉｎ ％ ＢＳＡ ） 又はヒ
トシアリツクアルプミ７ （ｈｕｍａｎ ５ｅｒｆｃ
ａｌｂｕｎｌｉｎ 、 ）１８Ａ）に結合させてめる抗
原を得ることを特徴とする。
選択的な操作条件では、一般弐個）を有する生成物の使
用は次の点を特徴とするニ シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン又はア
ンチ異性体の状態の一般式（１）：（式中、波状の線及
びＲは上述した意味を有する）を有する生成物をカルボ
ニル機能を活性化する目的で、無水媒質中年活性雰囲気
下、第三塩基の存在においてアルキルハロゲノホルメー
トに反応すせ、（ｌｖ）式： ％式％（） （ （式中、Ｒは前記した意味を有し、鳥は−（０−０−ａ
ｌｋ式（ａｌｋは炭素数が多くて６のアルキル基である
）を有する基を表わす） を有する対応する混合無水物を得、これを牛シアリック
アルブミン（Ｂ８人）又はヒトシアリックアルブミン（
Ｈ８Ａ）に結合させてめる抗原を得る。
用は次の点を特徴とするニ シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン又はア
ンチ異性体の状態の一般式（１）：（式中、波状の線及
びＲは上述した意味を有する）を有する生成物をカルボ
ニル機能を活性化する目的で、無水媒質中年活性雰囲気
下、第三塩基の存在においてアルキルハロゲノホルメー
トに反応すせ、（ｌｖ）式： ％式％（） （ （式中、Ｒは前記した意味を有し、鳥は−（０−０−ａ
ｌｋ式（ａｌｋは炭素数が多くて６のアルキル基である
）を有する基を表わす） を有する対応する混合無水物を得、これを牛シアリック
アルブミン（Ｂ８人）又はヒトシアリックアルブミン（
Ｈ８Ａ）に結合させてめる抗原を得る。
好ましい実施方法では、一般式（４）を有する生成物の
使用は更に次の点を特徴とするニ ーアルキルへロゲノホルメートがインブチルクロロホル
メートであり、操作を不活性雰囲気下 トリーｎ−ブチ
ルアミンの存在において行い、−牛シアリツクアルブミ
ン（１３ｓＡ）又はヒトシアリツクアルプミ：ｙ （Ｈ
Ｓ Ａ ）を先に不活性雰囲気下で水−ジオキサン混合
物に溶解した後に１これらと一般式０）を有する混合無
水物とを反応させる。
使用は更に次の点を特徴とするニ ーアルキルへロゲノホルメートがインブチルクロロホル
メートであり、操作を不活性雰囲気下 トリーｎ−ブチ
ルアミンの存在において行い、−牛シアリツクアルブミ
ン（１３ｓＡ）又はヒトシアリツクアルプミ：ｙ （Ｈ
Ｓ Ａ ）を先に不活性雰囲気下で水−ジオキサン混合
物に溶解した後に１これらと一般式０）を有する混合無
水物とを反応させる。
シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性体
又はアンチ異性体の状態の１７β−０Ｒ−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１−
イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−カ
ルボキシメチルオキシムで出発する本発明の使用により
、一般式（ト）及び（至）（式中、Ｒは前記の意味を有
する）：（式中、ｎ＝２０〜３０、ステロイドのオキシ
ム部分はシン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシ
ン又はアンチ異性体の状態である）、ｌ （Ｖｌ） 品！ （式中、ｎ ＝ ２ Ｄ〜３０、ステロイドのオキシム
部分はシン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン
又はアンチ異性体の状態である）を有する抗原が得られ
る。
又はアンチ異性体の状態の１７β−０Ｒ−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１−
イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−カ
ルボキシメチルオキシムで出発する本発明の使用により
、一般式（ト）及び（至）（式中、Ｒは前記の意味を有
する）：（式中、ｎ＝２０〜３０、ステロイドのオキシ
ム部分はシン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシ
ン又はアンチ異性体の状態である）、ｌ （Ｖｌ） 品！ （式中、ｎ ＝ ２ Ｄ〜３０、ステロイドのオキシム
部分はシン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン
又はアンチ異性体の状態である）を有する抗原が得られ
る。
また、本発明は新規工泰生産物としての上述した使用の
間に得られる抗原 Ｑ′！＋に一般式（ト）及び（至）
を有する生成物を主題としてイアする。
間に得られる抗原 Ｑ′！＋に一般式（ト）及び（至）
を有する生成物を主題としてイアする。
また、本発明は上記抗原の抗体製造への匣用を主題とし
て有する。
て有する。
シン及びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン又はア
ンチ異性体の状態の発明の主題である一般式（Ｉ）を有
する生成物、特に（Ｉ）ヒスｐミンにカップルした１７
β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１７α−（プロパー１−イニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オンの３−カルボキシメチルオキシム
を、前述したようにヒト又は動物の生物学的液中の非放
射性１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−１７α−（プロパー１−イニル）ニス）
ラ−４，９−’）エン−３−オン（生成物Ｂ）及びそ
の代謝産物の研究の間及び放射線免疫学的定量の間に用
いる。生成物Ａは、投与した後に、ヒト及び動物の生物
学的液における発生及び挙動を追跡することができる。
ンチ異性体の状態の発明の主題である一般式（Ｉ）を有
する生成物、特に（Ｉ）ヒスｐミンにカップルした１７
β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１７α−（プロパー１−イニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オンの３−カルボキシメチルオキシム
を、前述したようにヒト又は動物の生物学的液中の非放
射性１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−１７α−（プロパー１−イニル）ニス）
ラ−４，９−’）エン−３−オン（生成物Ｂ）及びそ
の代謝産物の研究の間及び放射線免疫学的定量の間に用
いる。生成物Ａは、投与した後に、ヒト及び動物の生物
学的液における発生及び挙動を追跡することができる。
これらの研究の間に、生成物Ａは、特に生物学的液１−
当り数十ピコグラム程度の量の容易明確な定量を可能に
し、定量それ自体を始める前にクロマトグラフィーによ
る単離及び精製方法に強いて頼らないですむ。
当り数十ピコグラム程度の量の容易明確な定量を可能に
し、定量それ自体を始める前にクロマトグラフィーによ
る単離及び精製方法に強いて頼らないですむ。
前述したように非放射ｇ：１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（フロパ
ー１−イニル）エストラ−４，ｑ −ジエン−３−オン
（生成物Ｂ）を放射線免疫学的方法によって研究及び定
量するために、抗原を該生成物で出発して牛シアリック
アルブミン（Ｂ ８ Ａ）又はヒトシアリックアルブミ
ン（Ｈ８Ａ）により作る。
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（フロパ
ー１−イニル）エストラ−４，ｑ −ジエン−３−オン
（生成物Ｂ）を放射線免疫学的方法によって研究及び定
量するために、抗原を該生成物で出発して牛シアリック
アルブミン（Ｂ ８ Ａ）又はヒトシアリックアルブミ
ン（Ｈ８Ａ）により作る。
得られた（７）及び（至）式を有する抗原もまた本発明
の主題であり、補助薬の存在において動物に注入して抗
体を発育させるのに使用することができる。
の主題であり、補助薬の存在において動物に注入して抗
体を発育させるのに使用することができる。
このようにこれらの抗原により抗体を含有する血清が得
られる。
られる。
次いで、これらの抗体は放射性生成物及び／又は非放射
性生成物の受容体として、すなわち一般式（Ｉ）を有す
る生成物、特に（Ｉ）ヒスタミンにカップルしたシン及
びアンチ異性体の混合物の状態、シン異性体又はアンチ
異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７α−（フロパー１−イニ
ル）エストラ−ａ、 ｑ −ジエン−３−オンの３−カ
ルボキシメチルオキシム（生成物Ａ）並びに非放射性１
７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミンフェ
ニル）−１７α−（プロパー１−（ニル）ニス） ラー
４．９−ジエン−３−オン（生成物Ｂ）及びその代謝産
物の受容体として鋤く。
性生成物の受容体として、すなわち一般式（Ｉ）を有す
る生成物、特に（Ｉ）ヒスタミンにカップルしたシン及
びアンチ異性体の混合物の状態、シン異性体又はアンチ
異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７α−（フロパー１−イニ
ル）エストラ−ａ、 ｑ −ジエン−３−オンの３−カ
ルボキシメチルオキシム（生成物Ａ）並びに非放射性１
７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミンフェ
ニル）−１７α−（プロパー１−（ニル）ニス） ラー
４．９−ジエン−３−オン（生成物Ｂ）及びその代謝産
物の受容体として鋤く。
これらの抗体の存在は一般式（Ｉ）を有する生産物、特
に放射性（１２５１）ヒスタミンをカップルしたシン及
びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性体又はア
ンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−ジメチルアミ／フェニル）−１７α−（プロパー１−
イニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オンの５−カ
ルボキシメチルオキシム（生成物人）によって示される
。
に放射性（１２５１）ヒスタミンをカップルしたシン及
びアンチ異性体の混合物の状態、又はシン異性体又はア
ンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−ジメチルアミ／フェニル）−１７α−（プロパー１−
イニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オンの５−カ
ルボキシメチルオキシム（生成物人）によって示される
。
次いで、従来の放射線免疫学的方法、例えばニス。ニー
、ベルグソン（ｆｉ６ｒｇ８０ｎ ） 、アール。ニス
。ヤロウ（ＹａｌｏＷ ）の「ホルモンＪ ４．５５７
頁（１９’６４）及びジ−６イー。アブラハム（Ａｂｒ
Ｂ−ｂ４ｍ ）の［Ｊ、 ｏｆ Ｃｂｅｍ、 Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎａｌ Ｍｅｔａｂ、 Ｊ ２９−。
、ベルグソン（ｆｉ６ｒｇ８０ｎ ） 、アール。ニス
。ヤロウ（ＹａｌｏＷ ）の「ホルモンＪ ４．５５７
頁（１９’６４）及びジ−６イー。アブラハム（Ａｂｒ
Ｂ−ｂ４ｍ ）の［Ｊ、 ｏｆ Ｃｂｅｍ、 Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎａｌ Ｍｅｔａｂ、 Ｊ ２９−。
８６６頁（１９（５９）に記載されている方法に従って
生成物Ｂ又はその代謝産物の定量に進む。
生成物Ｂ又はその代謝産物の定量に進む。
以下の実施例は発明を例示するもので、発明を制約する
ものでは無い〇 工程Ａ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（プロパー１−イニル）エ
ストラ−４９−ジエン−３−オン。
ものでは無い〇 工程Ａ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（プロパー１−イニル）エ
ストラ−４９−ジエン−３−オン。
エタノール５５ｍ１に１７β−ヒドロキシ−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７（！−（フロパー
１−イニル）ニス） ｔ −４，９−ジエン−３−オン
１１を溶解した溶液にカルボキシメトキシルアミンヘミ
ヒドロクロリド６６５■を加え、反応混合物を周囲温度
で約１時間撹拌し、Ｎ水酸化ナトリウム１．６ ｍｌを
加え、次いで減圧下で濃縮スル。残分をクロロホルムに
よって吸収し、分離し、ろ液を蒸発して乾燥状態にし７
、次いでシリカのクロマトグラフィーによって分離する
（溶離剤クロロホルム／メタノール、請求める生成物ｔ
＝ 単離し、イソプロピルエーテルと共に粉砕し、分離
し、減圧下で乾燥してシン及びアンチ異性体の混合物の
状態の該所望の生成物１１３９を得る。
４−ジメチルアミノフェニル）−１７（！−（フロパー
１−イニル）ニス） ｔ −４，９−ジエン−３−オン
１１を溶解した溶液にカルボキシメトキシルアミンヘミ
ヒドロクロリド６６５■を加え、反応混合物を周囲温度
で約１時間撹拌し、Ｎ水酸化ナトリウム１．６ ｍｌを
加え、次いで減圧下で濃縮スル。残分をクロロホルムに
よって吸収し、分離し、ろ液を蒸発して乾燥状態にし７
、次いでシリカのクロマトグラフィーによって分離する
（溶離剤クロロホルム／メタノール、請求める生成物ｔ
＝ 単離し、イソプロピルエーテルと共に粉砕し、分離
し、減圧下で乾燥してシン及びアンチ異性体の混合物の
状態の該所望の生成物１１３９を得る。
シリカの薄層クロマトグラフィーは８：２クロロホルム
／メタノール混合物で溶離してＲｆ＝０．４５を与える
。
／メタノール混合物で溶離してＲｆ＝０．４５を与える
。
工程Ｂ ； （１２５工）ヒスタミンをカップルしたシ
ン及びアンチ異性体の混合物の状態の１７β−ヒドロキ
シ−１１β−（４−ジメチルアミノフエニル）−１７α
−（フロパー１−イニル）エストラ＋ンーーー 一４．９−ジエン−５−オンの３−カルボキシメチルオ
キシム。
ン及びアンチ異性体の混合物の状態の１７β−ヒドロキ
シ−１１β−（４−ジメチルアミノフエニル）−１７α
−（フロパー１−イニル）エストラ＋ンーーー 一４．９−ジエン−５−オンの３−カルボキシメチルオ
キシム。
イソブチルホルメートによる１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシムの混合無水物の調製。
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
の３−カルボキシメチルオキシムの混合無水物の調製。
前述の工程で調製した１７β−ヒドロキシ−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−ｉ７α−（プロパー１
−イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−
カルボキシメチルオキシム３．５りを不活性雰囲気下で
攪拌しながらジオキサン５０μｌ中に溶解し、トリーｎ
−ブチルアミンとテトラヒドロフラン（ｊ：５）の混合
物１０μノを加え、次いでイソブチルクロロホルメート
とテトラヒドロフラン（１：１Ｏ）との混合物１０μｌ
を加える；この反応混合物を攪拌下約４℃に３０分間保
ち、次いでテトラヒドロフラン３．４コを加え請求める
生成物の溶液を得、これをそのまま以下の合成工程に用
いる。
４−ジメチルアミノフェニル）−ｉ７α−（プロパー１
−イニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの３−
カルボキシメチルオキシム３．５りを不活性雰囲気下で
攪拌しながらジオキサン５０μｌ中に溶解し、トリーｎ
−ブチルアミンとテトラヒドロフラン（ｊ：５）の混合
物１０μノを加え、次いでイソブチルクロロホルメート
とテトラヒドロフラン（１：１Ｏ）との混合物１０μｌ
を加える；この反応混合物を攪拌下約４℃に３０分間保
ち、次いでテトラヒドロフラン３．４コを加え請求める
生成物の溶液を得、これをそのまま以下の合成工程に用
いる。
ｐＨ８に緩衝したリン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液中ヒ
スタミンの２ｍＭ溶液１０μ！にＮａ１１２５１ｍ（：
ｉ 、蒸留水１０μ！中のクロラミンＴ５０μＩを続け
て加える０反応混合物を約９０秒間攪拌し、次いで蒸留
水１０μｌに溶解したメタ重炭酸ナトリウム５００μＩ
を加え請求める生成物の水溶液を得て、これをそのまま
次の合成部分に用いる０（メタノール／トリエチルアミ
ン（９８：２）溶剤系を用いたシリカの薄層クロマトグ
ラフィ＝はＲｆ＝０．１を与えた。） 縮合 先に調製した混合無水物の溶液５０μｌを不活性雰囲気
下に上で得たヨウ素酸ヒスタミン溶液に加え、攪拌し、
不活性雰囲気中約４℃で約１５時間静置させる。
スタミンの２ｍＭ溶液１０μ！にＮａ１１２５１ｍ（：
ｉ 、蒸留水１０μ！中のクロラミンＴ５０μＩを続け
て加える０反応混合物を約９０秒間攪拌し、次いで蒸留
水１０μｌに溶解したメタ重炭酸ナトリウム５００μＩ
を加え請求める生成物の水溶液を得て、これをそのまま
次の合成部分に用いる０（メタノール／トリエチルアミ
ン（９８：２）溶剤系を用いたシリカの薄層クロマトグ
ラフィ＝はＲｆ＝０．１を与えた。） 縮合 先に調製した混合無水物の溶液５０μｌを不活性雰囲気
下に上で得たヨウ素酸ヒスタミン溶液に加え、攪拌し、
不活性雰囲気中約４℃で約１５時間静置させる。
次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの０．１Ｍ溶液
４００μ！で希釈し、塩化メチレン１．６−で抽出する
。有機相を分離し、不活性雰囲気下で蒸発して乾燥状態
にする。残分を酢虐エチル２５０μ！で吸収し、生成物
を高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、９ａ
５：１．５クロロホルム／メタノール系で溶離する。大
よそ２つに分離したピークに対応する溶液を単離し、不
活性雰囲気下で蒸発して乾燥状態にする。残分をメタノ
ールで吸収して生成物中の放射性濃度２５μＣｉ ／
ｍｌの放射能を得る。全部で約１００μｃｉの生成物を
得る。ヨウ素酸塩化生成物の調製の全部を非活性（ｆｎ
ａｃｔｌｎｌｃ ）光下で行う〇シリカの薄層クロマト
グラフィーをシクロヘキサン／エタノール／トリエチル
アミン（７０：３０ニジ）糸で溶離してＲｆ−ａ２８を
与える。
４００μ！で希釈し、塩化メチレン１．６−で抽出する
。有機相を分離し、不活性雰囲気下で蒸発して乾燥状態
にする。残分を酢虐エチル２５０μ！で吸収し、生成物
を高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、９ａ
５：１．５クロロホルム／メタノール系で溶離する。大
よそ２つに分離したピークに対応する溶液を単離し、不
活性雰囲気下で蒸発して乾燥状態にする。残分をメタノ
ールで吸収して生成物中の放射性濃度２５μＣｉ ／
ｍｌの放射能を得る。全部で約１００μｃｉの生成物を
得る。ヨウ素酸塩化生成物の調製の全部を非活性（ｆｎ
ａｃｔｌｎｌｃ ）光下で行う〇シリカの薄層クロマト
グラフィーをシクロヘキサン／エタノール／トリエチル
アミン（７０：３０ニジ）糸で溶離してＲｆ−ａ２８を
与える。
工程Ａ：イソプチルホルメートによるシン及びアンチ異
性体の混合物の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１
−イニル）エストラ−４，９−ジエン−５−オンの６−
カルボキシメチルオキシムの混合無水物の―製。
性体の混合物の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１
−イニル）エストラ−４，９−ジエン−５−オンの６−
カルボキシメチルオキシムの混合無水物の―製。
実施例１の工程Ａで調製しだ１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン
の３−カルボキシメチルオキシム６３１ｖをジオキサン
１．２ ｍｌに浴解しニトリ−ｎ−ブチルアミン５７．
５μｌを加え、次いで温度を１３℃に下げ、イソブチル
クロロホルメート１６μｌを加える。反応混合物を攪拌
下温度約１３℃で約３０分間保ち請求める生成物の溶液
を得、これをそのまま以下の合成工程に用いる。
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロ
パー１−イニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン
の３−カルボキシメチルオキシム６３１ｖをジオキサン
１．２ ｍｌに浴解しニトリ−ｎ−ブチルアミン５７．
５μｌを加え、次いで温度を１３℃に下げ、イソブチル
クロロホルメート１６μｌを加える。反応混合物を攪拌
下温度約１３℃で約３０分間保ち請求める生成物の溶液
を得、これをそのまま以下の合成工程に用いる。
工程Ｂ：牛シアリックアルブミンを′＃解する。
不活性雰囲気中、攪拌下、４℃で牛シアリックアルブミ
ン１７５１ｎ９を水０．５ ｍｌに導入し、約２０分間
攪拌下に保った後、溶解させる際にジオキサン３−とＮ
ＮａＯＨ１７０μノとを続けて加える。
ン１７５１ｎ９を水０．５ ｍｌに導入し、約２０分間
攪拌下に保った後、溶解させる際にジオキサン３−とＮ
ＮａＯＨ１７０μノとを続けて加える。
工程Ｃ：結合
工程Ａで得た混合無水物の溶液を工程Ｂで得た牛シアリ
ックアルブミン溶液中にゆっくり注入し、Ｎ塩酸でｐＨ
を８．９にし、反応混合物を約１０℃で５時間撹拌する
。次いで、有機相を生成した沈殿から分離し、蒸留水３
０−で希釈し、Ｎ塩酸を加えてｌ） Ｈを４．１にする
。生成した沈殿を分離して重炭酸ナトリウムの１％水溶
液２５ゴで吸収する。得られた溶液を静置し、次いで限
外ろ過する。
ックアルブミン溶液中にゆっくり注入し、Ｎ塩酸でｐＨ
を８．９にし、反応混合物を約１０℃で５時間撹拌する
。次いで、有機相を生成した沈殿から分離し、蒸留水３
０−で希釈し、Ｎ塩酸を加えてｌ） Ｈを４．１にする
。生成した沈殿を分離して重炭酸ナトリウムの１％水溶
液２５ゴで吸収する。得られた溶液を静置し、次いで限
外ろ過する。
次いで、蒸留水５１０−で分子量＜ １０−１５０００
の分子を溶液から除去、次いで最終容積を調整して１７
ｙｄにする。この溶液を約３０時間凍結乾燥してめる抗
原１６９■を得る。
の分子を溶液から除去、次いで最終容積を調整して１７
ｙｄにする。この溶液を約３０時間凍結乾燥してめる抗
原１６９■を得る。
分析
水中：最大 ２６５ ｎｍ Ｂ’１＝５３最大 ２９０
ｎｍ Ｅ’１＝６２ ０、ｌＮＨＣｌ中：最大 ２９０ ｎｍ Ｂ’、＝６１
円二色性 水中：最大 ２２２ ｎｍ ａ’１＝−０，３０５最大
２６０ ｎｍ 瓜１１ ＝−０，０７０最大 ２８９
１ｍ 瓜’１ ＝−０，０５００、Ｉ ＮＨＣｌ中：最
大 ２２２ ｎｍ Ａ［１ｉ１１ ＝−０，２５０最大
２９０ ｎｍ瓦１１ ＝＋０．０２７この生成物はタ
ンパク質１モル当り結合ステロイド基を２０〜２２含有
する。
ｎｍ Ｅ’１＝６２ ０、ｌＮＨＣｌ中：最大 ２９０ ｎｍ Ｂ’、＝６１
円二色性 水中：最大 ２２２ ｎｍ ａ’１＝−０，３０５最大
２６０ ｎｍ 瓜１１ ＝−０，０７０最大 ２８９
１ｍ 瓜’１ ＝−０，０５００、Ｉ ＮＨＣｌ中：最
大 ２２２ ｎｍ Ａ［１ｉ１１ ＝−０，２５０最大
２９０ ｎｍ瓦１１ ＝＋０．０２７この生成物はタ
ンパク質１モル当り結合ステロイド基を２０〜２２含有
する。
工程Ａの混合無水物溶液と工程Ｂで説明した方法によっ
て調製したヒトシアリックアルブミンの溶液とで出発す
る以外は実施例２の工程Ｃで説明したように行って請求
める抗原１８０〜を得る。
て調製したヒトシアリックアルブミンの溶液とで出発す
る以外は実施例２の工程Ｃで説明したように行って請求
める抗原１８０〜を得る。
この生成物はタンパク質１モル当り結合ステロイド基を
３４〜３６含有する。
３４〜３６含有する。
分析
ＵＶスペクトル
水中：最大 ２６５ ｎｍ Ｂ’１ ＝７９最大 ２９
１ ｎｍ Ｅ’４ ＝９４ ０、 Ｉ ＮＨＣｌ中最大 ２９０ ｎｍ Ｅｌｌ ＝
９３円二色性 水中： ｊｎｆｌ ２１８ ｎｍａＥ’１ ＝−０，３
０８最大 ２５９ ｎｍ ＡＥ’１ ’−０，１１５最
大 ２８８ｎｍ、び１１工＋０．０８５０、ｌＮＨＣｌ
中最大 ２２５ ｎｍ 廊’ １ ＝−０，３００最大
２８３ ｎｍ瓜’ １ ＝＋０．０５７９３５
１ ｎｍ Ｅ’４ ＝９４ ０、 Ｉ ＮＨＣｌ中最大 ２９０ ｎｍ Ｅｌｌ ＝
９３円二色性 水中： ｊｎｆｌ ２１８ ｎｍａＥ’１ ＝−０，３
０８最大 ２５９ ｎｍ ＡＥ’１ ’−０，１１５最
大 ２８８ｎｍ、び１１工＋０．０８５０、ｌＮＨＣｌ
中最大 ２２５ ｎｍ 廊’ １ ＝−０，３００最大
２８３ ｎｍ瓜’ １ ＝＋０．０５７９３５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ 一般式（■ン： ♂鴇 Ｈ−Ｒ１ （式中、オキシミン窒素に付いた波状の線はオキシム機
能がシン又はアンチ位置になり得ることを意味し、Ｒは
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜１
２のカルボン酸のアシル基を表わし、Ｒ１はアミノ酸Ｒ
Ｉ ＮＨｔの残基又は該アミノ酸の誘導体の残基を表わ
し、該残基はヨウ素受容体基を有しかつ工１２５又は工
１３１で標識される）を有し、シン及びアンチ異性体の
混合物の状態或はシン又はアンチ異性体の状態の■１２
５又は工１３１で標識したエストジエン生成物。 ２、Ｒ，が工１２５又は■１３１で標識したヒスチジン
、チロシン、ヒスタミン、チラミン、メチルチロシネー
トから成る群より選ｄれるアミノ酸ＲＩＮＨ，の残基又
は該アミノ酸の誘導体の残基を表わす特許請求の範囲第
１項記載の一般式（Ｉ）を有するヨウ素で標識した放射
性エストラジェン生成物。 五 次式： １ ■（ を有し、（１２５Ｉ）ヒスタミン（＝８Ｉつ素は２又Ｌ
５位になることができる）にカップルしたシン異性体及
びアンチ異性体の混合物の状態、シン異性体の状態又は
アンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキシ−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１
−イニル）エストラ−４９−ジエン−３−オンの５−カ
ルボキシメチルオキシム。 （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項に示した意味を有す
る） を有する生成物を塩基の存在においてハロゲン化カルボ
キシメトキシルアミンに反応させて（１）式：％式％ （式中、窒素に付いた波状の線はこの生成物がシン及び
アンチ異性体の混合物の状態でるることを示す） を有する生成物を得、次いで カルボニル機能の活性剤基を該生成物の酸機能に固定さ
せて一般式（ＩＶ） ： Ｕ（Ｊ ／ １ （式中、Ｒ１はカルボニル機能の活性剤基を表わし、窒
素に付いた波状の線はこの生成物がシン及びアンチ異性
体の混合物の状態であることを示す）を有する生成物を
得、 これを工１２５又は■１３１で標識したヨード受容体基
を有するアミノ酸Ｒｔ −Ｎ）ｂ又は該酸の誘導体に反
応させて一般式（Ｉ）を有するめる生成物を得、とれを
シン及びアンチ異性体の混合物の状態で単離させるか、
或は所望の場合にはその異性体に分離し、次いで必要な
らば１７位のヒドロキシル機能をエーテル化又はエステ
ル化することを特徴とする特許請求の範囲第１又は３項
記戦の生成物の製造方法。 ５、 ヨウ素受容体アミノ酸又は該アミノ酸の誘導体ｔ
−ヒスチジン、チロシン、ヒスタミン、チラミン、メチ
ルチロシネートから成る群より選ぶ／ｌｆ＃１：請求の
範囲第４項記載の方法。 ６、 へロゲン化カルボキシメトキシルアミンがカルボ
キシメトキシルアミンヘミヒドロクロリドであり、操作
を不活性雰囲気下及び水酸化ナトリウムの存在において
行い、 不活性雰囲気下、無水媒質中第三塩基の存在においてア
ルキルハロゲノホルメートを作用させることによってカ
ルボニル機能の活性剤基を酸機能に固定させる特許請求
の範囲第４又は５項記載の方法。 ｌ アルキルハロゲノホルメートがインブチルクロロホ
ルメートであり、操作をトリーｎ−ブチルアミンの存在
において行う請求の範囲第６項記載の方法。 ８、一般式側（式中、Ｒ１はカルボニル機能の活性剤基
を表わす）を有する生成物に反応させるアミノ酸が工１
２５又は工１３１で標識したヒスタミンであり、操作を
不活性雰囲気下で行う特許請求の範囲第４〜７項のいず
れかに記載の方法。 ９ 出発生成物が１７β−ヒトミキシ−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−（プ０パー１−イ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンであり、次
式： を有する生成物をシン及びアンチ異性体の混合物の状態
で、又はシン異性体の状態で、又はアンチ異性体の状態
で得る特許請求の範ＩＨＪ第４〜８項のいずれかに記載
の方法。 １０、ヒト又は動物中の生物学的液中の非放射性１７β
−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７α−（フロパー１−イニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン及びその代謝産物の研究及び放射線
免疫学的定置への特許請求の範［第１〜３項記載の生成
物の匣用。 １１、ヒト又は動物中の生物学的液中の非放射性１７β
−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７α−（フロパーｊ−イニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン及びその代謝産物の研究及び放射線
免疫学的定電に用いる特許請求の範囲第１〜３項のいず
れか一項記載の（Ｉ）式を有する生成物。 １２、シン及びアンチ異性体の混合物の状態、シン異性
体の状態又はアンチ異性体の状態の一般式（釦及び（Ｉ
Ｖ） ： 蕾 ０−ＣＯ 、′″０ ／ １ １（式中、オキシミン窒素に付いた波状の線はオキシム
機能がシン又はアンチ位置になり得ることを意味し、Ｒ
は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素′Ｉ＆
１〜１２のカルボン酸のアシル基を表わし、Ｒ，ｉＪ：
カルボニル機能の活性剤基を表わす）を有する新規工業
生成物としての生成物。 １３、シン及びアンを異性体の混合物の状態、シン異性
体の状態、及びアンチ異性体の状態の１７β−ヒドロキ
シ−１，１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（プロパー１−イニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オンの５−カルボキシルメチルオキシム： である特許請求の範囲第１２項記載の生成物。 １４、これらの生成物の内の１つを牛シアリックアルブ
ミン（ＢＳＡ）又はヒトシアリックアルブミン（Ｈ８人
）に結合させてめる抗原を得ることを特徴とする特許請
求の範囲第１２又は１３項記載の一般式（１）を有する
生成物の抗原製造への使用０ １５、シン及びアンチ異性体の混合物の状態、シン異性
体の状態又はアンチ異性体の状態の一般式）： ％式％ （式中、波状の線及びＲは上述した意味を有する）をカ
ルボニル機能を活性化する目的で、無水媒質中手活性雰
囲気下、第三塩基の存在においてアルキルハｐゲノホル
メートに反応させ、ω式：（式中、Ｒは前記した意味を
有し、Ｒ１は−（〇−０−ａｌｋ式（ａｌｋは炭素数が
多くて６のアルキル基である）を有する基を表わす） を有する対応する混合無水ｌ吻を得、これを牛シアリッ
クアルブミン（ＢＡＡ）又はヒトシアリックアルブミン
（Ｕ Ｓ Ａ ）に結合させてめる抗原を得る特許請求
の範囲第１／１項記載の使用。 １６、アルキルへロゲノホルメートがインブチルクロロ
ホルメートであり、操作を不活性雰囲気下トリーｎ−ブ
チルアミンの存在において行い、牛シアリックアルブミ
ン（ＢＳＡ）又はヒトシアリックアルブミン（Ｈ８Ａ）
を先に不活性雰囲気１で水−ジオキサン混合物に溶解し
た後に、これと一般式（ＩＶ）を有する混合無水物とを
反応させる特許請求の範囲第１５項記載の使用。 １７、特許請求の範囲第１２項記載の二股式（１）を有
する生成物を牛シアリックアルブミン（ＢＡＡ）又はヒ
トシアリックアルブミン（Ｈ８Ａ）に結合させて成る抗
原、すなわち、（７）及びｑＤ式（式中、Ｒは特許請求
の範囲第１項に記載した意味を有する）： （式中、Ｈｗ ２ Ｑ〜３０、ステロイドのオキシム部
分はシン異性体、アンチ異性体又はシン及びアンチ異性
体の混合物の状態である）： ♂ １（■） ＣＨ。 Ｏ （式中、ｎ＝２（１〜５ｄ１ステロイドのオキシム部分
はシン異性体、アンチ異性体又はシン及びアンチ異性体
の混合物の状態である）。 １８、特許請求の範囲第１７項記載の抗原の抗体の製造
への使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8309812 | 1983-06-14 | ||
| FR8309812A FR2549067B1 (fr) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| FR8310142 | 1983-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6011499A true JPS6011499A (ja) | 1985-01-21 |
Family
ID=9289759
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119240A Pending JPS6011499A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-12 | ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用 |
| JP59120900A Pending JPS6034989A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-14 | トリチウムで標識付けした放射性エストラジエン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫定量への使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59120900A Pending JPS6034989A (ja) | 1983-06-14 | 1984-06-14 | トリチウムで標識付けした放射性エストラジエン誘導体、それらの製造法、この製造法の中間体並びに生物流体中のステロイドの検査及び放射線免疫定量への使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661295A (ja) |
| EP (1) | EP0135400B1 (ja) |
| JP (2) | JPS6011499A (ja) |
| AT (1) | ATE34752T1 (ja) |
| CA (2) | CA1222744A (ja) |
| DE (1) | DE3471660D1 (ja) |
| FI (1) | FI83785C (ja) |
| FR (1) | FR2549067B1 (ja) |
| NO (1) | NO162194C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022502449A (ja) * | 2018-09-28 | 2022-01-11 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンThe Regents Of The University Of Michigan | ハロゲン化コレステロール類似体、ならびにそれを作製および使用する方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2785023B2 (ja) * | 1987-12-30 | 1998-08-13 | ルセル―ユクラフ | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| ATE156836T1 (de) * | 1994-05-19 | 1997-08-15 | Akzo Nobel Nv | 11,21-bisphenyl-19-nor-pregnan derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2414515A1 (fr) * | 1978-01-11 | 1979-08-10 | Roussel Uclaf | Steroides marques au tritium, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de derives de l'estrane marques au tritium |
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
-
1983
- 1983-06-14 FR FR8309812A patent/FR2549067B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-05-04 NO NO841798A patent/NO162194C/no unknown
- 1984-06-12 JP JP59119240A patent/JPS6011499A/ja active Pending
- 1984-06-13 FI FI842398A patent/FI83785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 AT AT84401203T patent/ATE34752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 EP EP84401203A patent/EP0135400B1/fr not_active Expired
- 1984-06-13 DE DE8484401203T patent/DE3471660D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 CA CA000456496A patent/CA1222744A/fr not_active Expired
- 1984-06-14 US US06/620,454 patent/US4661295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-14 JP JP59120900A patent/JPS6034989A/ja active Pending
-
1987
- 1987-02-17 CA CA000529936A patent/CA1242695A/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022502449A (ja) * | 2018-09-28 | 2022-01-11 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンThe Regents Of The University Of Michigan | ハロゲン化コレステロール類似体、ならびにそれを作製および使用する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3471660D1 (en) | 1988-07-07 |
| US4661295A (en) | 1987-04-28 |
| ATE34752T1 (de) | 1988-06-15 |
| FI83785C (fi) | 1991-08-26 |
| FI842398A (fi) | 1984-12-15 |
| NO841798L (no) | 1984-12-17 |
| FI83785B (fi) | 1991-05-15 |
| NO162194C (no) | 1989-11-22 |
| JPS6034989A (ja) | 1985-02-22 |
| NO162194B (no) | 1989-08-14 |
| EP0135400B1 (fr) | 1988-06-01 |
| FI842398A0 (fi) | 1984-06-13 |
| EP0135400A2 (fr) | 1985-03-27 |
| FR2549067B1 (fr) | 1985-12-27 |
| CA1242695A (fr) | 1988-10-04 |
| EP0135400A3 (en) | 1985-08-14 |
| FR2549067A1 (fr) | 1985-01-18 |
| CA1222744A (fr) | 1987-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Annunziato et al. | p-Maleimidophenyl isocyanate: a novel heterobifunctional linker for hydroxyl to thiol coupling | |
| Xiao et al. | Improved methods for conjugating selected mycotoxins to carrier proteins and dextran for immunoassays | |
| CN111693473B (zh) | 6-磷酸葡萄糖脱氢酶突变体及其在制备雷帕霉素检测试剂中的用途 | |
| JPH0637513B2 (ja) | ジゴキシゲニン誘導体、その製法、標識結合体の製法、核酸検出法及びジゴキシゲニン結合体 | |
| JPH0231346B2 (ja) | ||
| JP2604993B2 (ja) | 新規なビオチン化試薬 | |
| US5294536A (en) | Conjugates | |
| JPH02213766A (ja) | 免疫測定用試薬および免疫測定器具 | |
| US4639336A (en) | Novel radioactive estradienes labelled with iodine | |
| JPS6011499A (ja) | ヨウ素標識エストラジエンの放射線誘導体、それらを製造する方法及び中間体、それらの研究及び生物学的液中のステロイドの放射線免疫学的定量への使用 | |
| US4456553A (en) | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom | |
| US4064227A (en) | Radioimmunoassay method for the determination of cardiotonic glycosides | |
| EP0092004B1 (en) | Novel vitamin d3 derivatives, processes for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom | |
| JPH0720985B2 (ja) | ハプテン―蛋白質―接合体及び免疫検定法 | |
| US20040092015A1 (en) | Method for binding, in solution, a peptide and a lipophilic vector and uses thereof | |
| JPH0633315B2 (ja) | ハプテン誘導体、その製法、ハプテン／蛋白質―接合体、その製法、抗体の製法及びイムノアッセイの標識酵素 | |
| Riley et al. | The formation of steroid-BSA antigens via a C-6β-carboxymethyl substituent | |
| US4202874A (en) | Monoradioiodinated derivatives and precursors for production thereon | |
| US4120867A (en) | Monoradioiodinated phenolic esters, acids and amines | |
| US4310675A (en) | Monoradioiodinated imidazole derivatives | |
| JP2758965B2 (ja) | テトリルータンパク質コンジュゲート | |
| US4632820A (en) | Novel radioactive estratrienes | |
| FUJII et al. | Preparation and Antigenic Properties of Digitoxin-Bovine Serum Albumin Conjugates Linked at the Digitoxose C-3'and C-3" Positions | |
| Nambara et al. | Preparation of specific antiserum to estradiol 3-sulfate 17-glucuronide | |
| IKEGAWA et al. | Specificity of antisera raised against estradiol 12-bovine serum albumin conjugates |