NO162194B - Radioaktivt oestradienderivat, fremgm ved dets fremst, middel for radioimmunovisn og best in vitro av ikke-r adioaktivt 17beta-hydroksy-11beta-(4-dimethylaminofenyl)-17beta-(prop-1-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on og dets metab .. - Google Patents
Radioaktivt oestradienderivat, fremgm ved dets fremst, middel for radioimmunovisn og best in vitro av ikke-r adioaktivt 17beta-hydroksy-11beta-(4-dimethylaminofenyl)-17beta-(prop-1-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on og dets metab .. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162194B NO162194B NO841798A NO841798A NO162194B NO 162194 B NO162194 B NO 162194B NO 841798 A NO841798 A NO 841798A NO 841798 A NO841798 A NO 841798A NO 162194 B NO162194 B NO 162194B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- radioactive
- dimethylaminophenyl
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- -1 4-DIMETHYLAMINOPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 5
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims abstract description 7
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 150000002158 estradienes Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWWKAXERYRWAU-UHFFFAOYSA-M [Br-].CN(C)C1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].CN(C)C1=CC=C([Mg+])C=C1 OWWWKAXERYRWAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-yne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC#[C-] QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;hydrate Chemical compound O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/743—Steroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår et radioaktivt østradienderi-
vat, en fremgangsmåte ved dets fremstilling og et middel som inneholder derivatet som en aktiv bestanddel, og som er anven-delig for påvisning og bestemmelse in vitro av ikke-radioak-
tivt 17 p-hydroxy-11 (i - ( 4-dimethylaminof enyl) -17a- ( prop-l-ynyl ) -østra-4 , 9-dien-3-on . Oppfinnelsen angår også anvendelsen av det radioaktive østradienderivat f.or dette formål.
Det er ønskelig å kunne påvise og bestemme mengden
av østradienderivatet 17 (3-hydroxy-l 13-( 4-dimethylaminof enyl) - 17a-(prop-l-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on (nedenfor betegnet forbindelse B) og dens metabolitter i biologiske væsker fra mennesker og dyr.
Det nye radioaktive østradienderivat som tilveiebringes
i henhold til søknaden for dette formål, er 17|3-hydroxy-lip-(4-dimethylaminofenyl)-17a-(prop-l-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on (6,7-^H) med formelen:
hvor symbolet <3>H betegner tritium.
Forbindelsen med formel (I) kan følges med hensyn til evolusjon og adferd i biologiske væsker ved kliniske og farma-kologiske undersøkelser.
Ved disse undersøkelser muliggjør forbindelsen med
formel (I) lett en spesifikk'bestemmelse av mengder av stør-relsesordenen noen titalls picogram pr. ml biologisk væske,
uten at det er nødvendig å benytte metoder for isolering og rensning ved kromatografering, før den egentlige bestemmelse foretaes.
For å påvise og å bestemme mengden av ikke-radioaktivt 17|3 -hydroxy-1 lp - ( 4-dimethylaminof enyl) -17 a- ( prop-l-ynyl)-øst-ra-4,9-dien-3-on (her betegnet forbindelse B) ved hjelp av radioimmunologiske metoder blir det først, ved hjelp av i og for seg kjente metoder, fremstilt antigener ved at forbindelsen kobles sammen med kvegserum-albumin (BSA) eller med menneskeserumalbumin (HSA).
Antigenene som fåes, kan anvendes for utvikling av antistoffer ved at de injiseres i dyr, i nærvær av et hjelpe-stoff. De gjør det således mulig å oppnå sera inneholdende antistoffer.
Disse antistoffer tjener så som mottagere for radioaktive forbindelser og/eller ikke-radioaktive forbindelser, nemlig som mottagere for forbindelsen med formel (I), dvs. 17 |B-hydroxy-l 1(3- ( 4-dimethylaminof enyl) -17a - ( prop-l-ynyl) - es tra-4,9-dien-3-on (6,7-^H), og ikke-radioaktivt 17|3-hydroxy-ll|3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-(prop-l-ynyl)-estra-4,9-dien-3-on (forbindelse B).
Tilstedeværelsen av disse antistoffer påvises ved hjelp av en forbindelse med formel (I).
Det foretaes deretter en bestemmelse av forbindelse
B i henhold til konvensjonelle radioimmunologiske metoder, såsom dem som er beskrevet av:
- S.A. Bergson og R.S. Yalow, Hormone £, side 557 (1964),
- CE. Abrahali, J. of Chem. Endrocrinal. Metab. 2_9, side
866 (1969).
Forbindelsen med formel (I) kan dessuten anvendes for bestemmelse og lokalisering av steroidmottagere, såsom mottagere for glucocorticoider, progestagener og androgener, i cellene i det vev som ønskes undersøkt.
Bestemmelsen og lokaliseringen av disse mottagere kan utføres i henhold til konvensjonelle metoder, såsom dem beskrevet av:
- Raynaud J.P., Philibert D. et al., J. of Steroid Biochem.,
6 ( 1975 ) , side 615-622 , - Moguilewsky et al., J. of Steroid Biochem. 12 (1980), side 309-314.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det også et middel for radioimmunologisk påvisning og bestemmelse in vitro av ikke-radioaktivt 17p-hydrpxy-l 113- ( 4-dimethylaminof enyl)-17a-(prop-l-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on og dets metabolitter i biologiske væsker fra mennesker eller dyr, hvilket middel er karakteristisk ved at det inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse med formel (I).
Likeledes angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) for ovennevnte radioimmunologiske påvisning og bestemmelse.
Det radioaktive østradienderivat med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som også utgjør en del av oppfinnelsen, og som er karakteristisk ved at:
ketonfunksjonen i 3-stillingen i forbindelsen med formel (II):
hvor symbolet "^H betegner tritium, blokkeres ved hjelp av et ketaliseringsmiddel,
den resulterende forbindelse med den generelle formel
(III) :
hvor A betegner en oxygruppe som er blokkert i form av et åpent eller cyklisk ketal, omsettes med et propynyleringsmid-del for dannelse av en forbindelse med den generelle formel
(IV) :
sistnevnte forbindelse omsettes med et epoxyderingsmid-del for dannelse av en forbindelse med den generelle formel
(V) :
den sistnevnte forbindelse omsettes med et 4-dimethylaminof enylmagnesiumhalogenid , og
den resulterende forbindelse med den generelle formel
(VI) :
underkastes hydrolyse, hvorved den ønskede forbindelse med formel (I) fåes.
En foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåte utmerker seg dessuten ved at:
ketaliseringsmidlet ved hjelp av hvilket funksjonen
i 3-stillingen blokkeres, er en alkanol med 1-4 carbonatomer eller en glycol med 2 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med én eller to alkylgrupper, f.eks. methyl, idet reaksjonen utføres under inert atmosfære,
propynyleringsmidlet som omsettes med forbindelsen med den generelle formel (III), er propynylmagnesiumbromid
og reaksjonen utføres under inert atmosfære,
epoxyderingsmidlet som omsettes med forbindelsen med den generelle formel (IV), er en persyre, såsom m-klorperbenzoesyre, eller hydrogenperoxyd anvendt i nærvær av hexa-fluoraceton-hydrat, og reaksjonen utføres under inert atmosfære ,
4-dimethylaminofenylmagnesiumhalogenidet som omsettes med forbindelsen med den generelle formel (V), er bromidet,
og reaksjonen utføres under inert atmosfære,
forbindelsen med den generelle formel (VI) underkastes sur hydrolyse under anvendelse av saltsyre, og reaksjonen utføres under inert atmosfære.
Om ønskes kan ketonfunksjonen i 3-stillingen i forbindelsen med formel (II) blokkeres ved hjelp av et ketaliseringsmiddel med den generelle formel R^OH, hvor R^ betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, og den resulterende forbindelse med den generelle formel (VII):
omsettes med propynyleringsmidlet for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvoretter det åpne ketal i denne forbindelse erstattes med et cyklisk ketal ved hjelp av en glycol med formelen R2CHOH-CHOHR3 i surt miljø for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IX):
i hvilke formler R ? og , som kan være like eller forskjel-lige, betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal, f.eks. methyl. Den erholdte forbindelse omsettes så, i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåte, med et epoxyderingsmid-del, hvoretter den resulterende forbindelse omsettes med et 4-dimethylaminofenylmagnesiumhalogenid og den resulterende forbindelse underkastes hydrolyse for dannelse av den ønskede forbindelse med formel (I).
Andre foranstaltninger som det kan være fordelaktig
å treffe ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er som følger:
- Som inert atmosfære, under hvilken fremgangsmåten utføres, velges med fordel argonatmosfære. - 4-dimethylaminofenylmagnesiumhalogenidet omsettes med forbindelsen med den generelle formel (V) i nærvær av et kobbersalt. - Alkanolen som anvendes som ketaliseringsmiddel for blokkering av 3-stillingen, anvendes i surt miljø, såsom i en blanding av paratoluensulfonsyre og saltsyre eller i en blanding av saltsyre og pyridin, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. -Glycolen som anvendes som ketaliseringsmiddel for blokkering av funksjonen i 3-stilling, anvendes i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. - Propynyleringsmidlet omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III) i tetrahydrofuran. - Epoxyderingsmidlet som omsettes med en forbindelse med den generelle formel (IV), er m-klorperbenzoesyre. - Omsetningen av 4-dimethylaminofenylmagnesiumbromidet med en forbindelse med den generelle formel (V) utføres i
tetrahydrofuran og i nærvær av et kobbersalt. -Transketaliseringen av ketalfunksjonen i en forbindelse med den generelle formel (VIII), som foretaes ved hjelp av en glycol, utføres i surt miljø, f.eks. i pyridinhydroklorid.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 17 3-hydroxy-ll|3 - ( 4-dimethylaminof enyl) -17a -(prop-l-ynyl) - østra- 4, 9- dien- 3- on ( 6, 7- 3 H).
Trinn A; 3,3-dimethoxy-17-oxo-Østra-5(10),9(11)-dien (6,7-<3>H).
Under inert atmosfære settes 8 Ci, dvs. 40 mg, 3,7-dioxo-estra-5(10),9(ll)-dien (6,7-<3>H) til 0,5 ml av dimethylketalet av aceton, hvoretter det tilsettes 50 ul methanol inneholdende 0,5% acetylklorid. Reaksjonsblandingen tillates å stå i ca. 15 minutter, hvoretter det tilsettes 20 ul triethylamin og blandingen inndampes i vakuum. Man får den ønskede forbindelse, som anvendes uten noen rensning i det neste trinn av syntesen.
Ved tynnskiktkromatogrefering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (75:25) fåes Rf = 0,25.
Utgangsmaterialet er beskrevet i publikasjonen J. Salmon: "Synthese et application de la 17a-methyl triénolone tritiée"
(Symposium sur le progrés des techniques nucléaires en pharma-codynamie - Saclay 11-13 mars 1970, Ed; Masson; G. Valette og Y. Cohen,side 237-248).
Trinn B: 3,3-dimethoxy-173-hydroxy-17a-(prop-l-ynyl)- østra-5(10) ,9(11)-dien (6,7-<3>H).
Forbindelsen erholdt i det foregående trinn opptas under inert atmosfære i 0,5 ml tetrahydrofuran, hvoretter det til blandingen settes 0,5 ml av en oppslemning av IM propynylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen om-røres ved romtemperatur i ca. 1 time.
Det tilsettes så 1 ml av en 10%-ig vandig oppløsning av ammoniumklorid, hvoretter det foretas ekstraksjon med ethylacetat, vaskning med vann og inndampning til tørrhet under redusert trykk, hvorved man får den ønskede forbindelse, som anvendes i den ferm den erholdes, idet neste trinn av syntesen .
Tynnskiktkromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (75/25) gir Rf = 0,22.
Trinn C: 3, 3-ethylen-dioxy-17|3-hydroxy-17a- (prop-l-ynyl) -østra-5(10),9(11)-dien (6,7-<3>H).
Forbindelsen erholdt i det foregående trinn tas opp under inert atmosfære i 1 ml vannfri glyeol, hvoretter man tilsetter 0,5 mg pyridinhydroklorid, oppvarmer blandingen i ca. 20 minutter ved 60°C, tilsetter 2 ml vann, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vann, tørker og inndamper til tørrhet. Derved fåes den ønskede forbindelse.
Tynnskiktkromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (75/25) gir Rf = 0,2.
Produktet kan renses ved høytrykks væskekromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat inneholdende 0,06% vann/triethylamin (75:24:1).
Det erholdes 2,44 Ci, dvs. 15 mg, av den ønskede forbindelse .
Trinn D: 3,3-ethylen-dioxy-5a,10a-epcxy-173-hydroxy-17a-(prop-l-ynyl) -østra-9(11)-en (6,7-<3>H).
Under inert atmosfære oppløses 15 mg av den i det foregående trinn erholdte forbindelse i 0,5 ml methylenklorid, hvoretter man tilsetter 10 mg magnesiumoxyd, kjøler blandingen til -10°C og deretter under omrøring tilsetter 12 mg m-klor-benzoesyre, opprettholder omrøringen i ca. 1 time ved -10°C, deretter tilsetter 1 ml av en 0,2 N vandig oppløsning av natriumthiosulfat,ekstraherer med ethylacetat, vasker med vann og inndamper til tørrhet under redusert trykk.
Man får den ønskede forbindelse, som anvendes slik den fåes, i det neste trinn av syntesen.
Tynnskiktkromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (75/25) gir Rf = 0,1.
Trinn E: 3, 3-ethylen-dioxy-5a-17|3-dihydroxy-113- (4-dimethylaminof enyl)-17a-(prop-l-ynyl) - østra-9-en (6,7-<3>H).
Under inert atmosfære oppløses forbindelsen erholdt i
det foregående trinn i 0,5 ml tetrahydrofuran, hvoretter man
tilsetter 20 mg kobberjodid, omrører i ca. 20 minutter og deretter tilsetter 0,5 ml av en IM oppløsning av 4-dimethylaminof enylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved romtemperatur i ca. I time, hvoretter det foretas hydrolyse med 0,5 ml av en 10%-ig vandig oppløsning av ammoniumklorid og 0,2 ml 0,2M vandig oppløsning av natriumthiosulfat. Etter ekstraksjon med ethylacetat, vaskning med vann og tørring fåes den ønskede forbindelse.
Tynnskiktskromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (50:50) fåes Rf = 0,22.
Forbindelsen kan renses ved høytrykksvæskekromatogra-fering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat inneholdende 0,06% vann (70:30), idet systemet inneholder 0,05% triethylamin. Det fåes 1,08 Ci, dvs. 10 mg, av den ønskede forbindelse.
Trinn F: 17|3-hydroxy-ll|3- (4-dimethylaninofenyl) -17a- (prop-1-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on (6,7- 3H).
Under inert atmosfære oppløses 10 mg av forbindelsen fremstilt i henhold til det foregående trinn i 0,5 ml methanol, hvoretter man under omrøring tilsetter 20 ul konsentrert saltsyre, opprettholder omrøringen i 30 minutter ved romtemperatur, tilsetter 1 ml ethylacetat og deretter 1 ml N natronlut, fraskiller den organiske fase, vasker med vann, tørrer og inndamper under redusert trykk. Den ønskede forbindelse fåes derved i uren form.
Tynnskiktkromatografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ethylacetat (50:50) gir Rf = 0,25.
Denne forbindelse kan renses ved høytrykksvæskekroma-tografering på silika med eluering med systemet cyclohexan/ ethylacetat inneholdende 0,06% vann (70:30). Det fåes 6,3 mg av den ønskede forbindelse, som oppviser en spesifikk aktivi-tet på 37,5 Ci mol<-1>.
Claims (4)
1. Radioaktivt østradienderivat,
karakterisert ved at det er 17|3-hydroxy-113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-(prop-l-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on 3
(6,7- H) med formelen:
hvor symbolet <3>H betegner tritium.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av det radioaktive østradienderivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at
ketonfunksjonen i 3-stillingen i en forbindelse med formel (II):
hvor symbolet <3>H betegner tritium, blokkeres ved hjelp av et ketaliseringsmiddel,
den resulterende forbindelse med den generelle formel (III):
hvor A betegner en oxygruppe som er blokkert i form av et åpent eller cyklisk ketal, omsettes med et propynyleringsmid-del for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV):
sistnevnte forbindelse omsettes med et epoxyderingsmid-del for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (V) :
den sistnevnte forbindelse omsettes med et 4-dimethylaminof enylmagnesiumhalogenid , og
den resulterende forbindelse med den generelle formel (VI) :
underkastes hydrolyse, hvorved den ønskede forbindelse med formel (I) fåes.
3. Middel for radioimmunologisk påvisning og bestemmelse in vitro av ikke-radioaktivt 17|3-hydroxy-l l[i-( 4-dimethylaminof enyl)-17a-(prop-l-ynyl)-østra-4,9-dien-3-on og dets metabolitter i biologiske væsker fra mennesker eller dyr, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen ifølge krav 1.
4. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for radioimmunologisk påvisning og bestemmelse in vitro av ikke-radioaktivt 17|3-hydroxy-l lp - ( 4-dimethylaminof enyl) -17a- ( prop-l-ynyl)-østra-4 , 9-dien-3-on og dets metabolitter i biologiske væsker fra mennesker eller dyr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8309812A FR2549067B1 (fr) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841798L NO841798L (no) | 1984-12-17 |
| NO162194B true NO162194B (no) | 1989-08-14 |
| NO162194C NO162194C (no) | 1989-11-22 |
Family
ID=9289759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841798A NO162194C (no) | 1983-06-14 | 1984-05-04 | Radioakt. oestradienderivat, fremgm. ved dets fremst., middel for radioimmunologisk paavisn. og best. in vitro av ikke-radioaktivt 17beta-hydroksy-11beta-(4-dimethylaminofenyl)-17beta-(prop-1-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on og dets metab. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661295A (no) |
| EP (1) | EP0135400B1 (no) |
| JP (2) | JPS6011499A (no) |
| AT (1) | ATE34752T1 (no) |
| CA (2) | CA1222744A (no) |
| DE (1) | DE3471660D1 (no) |
| FI (1) | FI83785C (no) |
| FR (1) | FR2549067B1 (no) |
| NO (1) | NO162194C (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| EP0411733B1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-10-21 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| EP0683172B1 (en) * | 1994-05-19 | 1997-08-13 | Akzo Nobel N.V. | 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives |
| AU2019351004B2 (en) * | 2018-09-28 | 2023-09-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Halogenated cholesterol analogues and methods of making and using same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2414515A1 (fr) * | 1978-01-11 | 1979-08-10 | Roussel Uclaf | Steroides marques au tritium, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de derives de l'estrane marques au tritium |
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
-
1983
- 1983-06-14 FR FR8309812A patent/FR2549067B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-05-04 NO NO841798A patent/NO162194C/no unknown
- 1984-06-12 JP JP59119240A patent/JPS6011499A/ja active Pending
- 1984-06-13 FI FI842398A patent/FI83785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 AT AT84401203T patent/ATE34752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 CA CA000456496A patent/CA1222744A/fr not_active Expired
- 1984-06-13 EP EP84401203A patent/EP0135400B1/fr not_active Expired
- 1984-06-13 DE DE8484401203T patent/DE3471660D1/de not_active Expired
- 1984-06-14 US US06/620,454 patent/US4661295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-14 JP JP59120900A patent/JPS6034989A/ja active Pending
-
1987
- 1987-02-17 CA CA000529936A patent/CA1242695A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0135400A2 (fr) | 1985-03-27 |
| EP0135400A3 (en) | 1985-08-14 |
| EP0135400B1 (fr) | 1988-06-01 |
| FR2549067B1 (fr) | 1985-12-27 |
| CA1222744A (fr) | 1987-06-09 |
| JPS6034989A (ja) | 1985-02-22 |
| NO162194C (no) | 1989-11-22 |
| FI842398A0 (fi) | 1984-06-13 |
| DE3471660D1 (en) | 1988-07-07 |
| JPS6011499A (ja) | 1985-01-21 |
| US4661295A (en) | 1987-04-28 |
| FI842398A (fi) | 1984-12-15 |
| ATE34752T1 (de) | 1988-06-15 |
| FR2549067A1 (fr) | 1985-01-18 |
| FI83785C (fi) | 1991-08-26 |
| CA1242695A (fr) | 1988-10-04 |
| FI83785B (fi) | 1991-05-15 |
| NO841798L (no) | 1984-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brooks et al. | The oxidation of corticosteroids with sodium bismuthate | |
| US3562260A (en) | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation | |
| LONGCHAMPT et al. | 19-Hydroxy-Δ4-androstene-3, 17-dione an intermediate in estrogen biosynthesis | |
| NO144628B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ildfaste metallborider, -karbider, -silisider, -nitrider og-sulfider i pulverform | |
| NO162194B (no) | Radioaktivt oestradienderivat, fremgm ved dets fremst, middel for radioimmunovisn og best in vitro av ikke-r adioaktivt 17beta-hydroksy-11beta-(4-dimethylaminofenyl)-17beta-(prop-1-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on og dets metab .. | |
| Gardner et al. | Preparation and reactions of some 17. alpha.-hydroxy-15-pregnen-20-ones | |
| Gower et al. | Studies on the biosynthesis of 16-dehydro steroids: The metabolism of [4-14C] pregnenolone by boar adrenal and testis tissue in vitro | |
| JPS5835520B2 (ja) | ６−カルボキシメチルチオコルチゾ−ルおよびその誘導体 | |
| NO162193B (no) | Radioaktiv steroidte ved dets fremst., middel for p visning in vitro av mottagere for glucocg for bestemmelse av antall bindingspunkter for glucocorticoidene og anvendel | |
| Aakvaag et al. | A METHOD FOR THE SIMULTANEOUS DETERMINATION OF PROGESTERONE, ANDROSTENEDIONE, TESTOSTERONE AND DEHYDROEPIANDROSTERONE SULPHATE IN BIOLOGICAL FLUIDS: Its application in the analysis of venous plasma and cyst fluid from human ovaries in situ | |
| US3857832A (en) | Process for the preparation of cardiotonic glycosides | |
| HOSODA et al. | Synthesis of corticosteroid haptens possessing the bridge at the C-4 position | |
| Numazawa et al. | 6α, 7 ga-Cyclopropane derivatives of androst-4-ene: A novel class of competitive aromatase inhibitors | |
| Raju et al. | Glucosiduronidation and esterification of androsterone by human breast tumors invitro | |
| US4191697A (en) | Novel steroids | |
| US3072646A (en) | Novel 6-chloro-17alpha-haloethynyl-19-norandrostadienes and processes | |
| Caspi et al. | Steroids Containing Ring A Aromatic. VIII. Mechanism of Dienone-Phenol Rearrangement | |
| HERZOG et al. | Microbiological transformation of steroids. VIII. 16β-hydroxylation and other transformations of testosterone by Wojnowicia graminis | |
| Kirk et al. | Synthesis of 18-substituted steroids. Part I. 18, 21-Dihydroxypregn-4-ene-3, 20-dione (18-hydroxydeoxycorticosterone) | |
| US4221725A (en) | Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays | |
| Chinn et al. | Synthesis of 15-keto-6. beta., 7. beta.-methyleneprogesterone. Effect of the 6. beta., 7. beta.-methylene group on mineralocorticoid activity | |
| SU602121A3 (ru) | Способ получени -гомостероидов | |
| Mukawa et al. | A New Steroid with an Unnatural Configuration: 8α, 14β-Progesterone | |
| JP3338905B2 (ja) | ６位置換ステロイド誘導体 | |
| US4345096A (en) | Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays |