JP2022502449A - ハロゲン化コレステロール類似体、ならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたEB021155の下で、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
R1がOHまたはOPであり、
R2が存在する場合、OHまたはXであり、
R3がH、OH、X、CH2−X、またはCH2−LGであり、
R4が存在する場合、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−X、またはC1〜6アルキレン−LGであり、
Xがハロゲンであり、
Pがアルコール保護基であり、
LGが脱離基であり、
結合Aおよび結合Bの各々が単一結合または二重結合であり、結合Aおよび結合Bのうちの一方のみが二重結合であり得るが、
但し、
少なくとも1つのXまたはLGが存在することを条件とし、LGが存在する場合、R1がOPであり、
R2およびR3のうちの一方がFであり、他方がOHである場合、Fは18Fであり、本化合物は、
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状および分岐状飽和炭化水素基を指す。Cnという用語は、アルキル基が「n」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、C4アルキルは、4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。C1〜6アルキルは、全範囲(すなわち、1〜6個の炭素原子)、ならびに全てのサブグループ(例えば、2〜6、1〜5、3〜6、1、2、3、4、5、および6個の炭素原子)を包含する炭素原子の数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル(2−メチルプロピル)、およびt−ブチル(1,1−ジメチルエチル)が含まれる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。
式Iの構造を有する化合物が本明細書で提供され、式中、
R2が存在する場合、OHまたはXであり、
R3がH、OH、X、CH2−X、またはCH2−LGであり、
R4が存在する場合、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−X、またはC1〜6アルキレン−LGであり、
Xがハロゲンであり、Pがアルコール保護基であり、
LGが脱離基であり、
結合Aおよび結合Bの各々が単一結合または二重結合であり、結合Aおよび結合Bのうちの一方のみが二重結合であり得るが、
但し、
少なくとも1つのXまたはLGが存在することを条件とし、LGが存在する場合、R1がOPであり、
R2およびR3のうちの一方がFであり、他方がOHである場合、Fは18Fであり、
本化合物は、
本開示は、放射性標識コレステロール類似体を調製する方法をさらに提供する。
本開示は、本明細書に記載の化合物を使用する方法をさらに提供する。特に、本開示は、本明細書に記載の化合物を対象に投与することと、対象を画像診断法に供することと、を含む方法を提供する。
全ての市販製品は受け取ったままの状態で使用し、試薬は特に明記しない限り周囲条件下で保管した。特に明記しない限り、固体試薬の操作をベンチトップで行った。特に明記しない限り、反応を周囲雰囲気下で行った。反応容器をセプタムで密閉した。高温で行った反応は、油浴で加熱した。外部熱電対を使用して温度を調整した。TLC分析のために、RF値を、蛍光指示薬およびI2染色を有する順層シリカプレートに基づいて報告する。
NMRスペクトルは、Varian MR400分光計で得た(1Hに関しては400.53MHz、13Cに関しては100.13MHz、19Fに関しては376.87MHz)。提示された全ての13C NMRデータは、特に断りのない限り、プロトンデカップリング13C NMRスペクトルである。1Hおよび13C NMR化学シフト(δ)は、内部参照として使用される残留溶媒ピークを有するTMSに対する百万分率(ppm)で報告する。1Hおよび19F NMR度を以下のとおり報告する:一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、Bioscan B−FC−1000放射線検出器を備えたShimadzu LC−2010A HTシステムを使用して実施した。Radio−TLC分析を、EMD Millipore TLCシリカゲル60プレート(3.0cmの幅x6.5cmの長さ)を備えたBioscan AR2000 Radio−TLCスキャナーを使用して実施した。
NP−59から始まる(3S,8S,9S,13R,14S,17R)−6−(フルオロメチル)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オール(「FMNC」、化合物4)の合成スキームを以下に示す。
(3S,8S,9S,13R,14S,17R)−6−(ヨードメチル)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(「化合物1」)の合成を次のとおり進行した。
(3S,8S,9S,13R,14S,17R)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−6−((トシルオキシ)メチル)−2,3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(「化合物2」)の合成を次のとおり進行した。
(3S,8S,9S,13R,14S,17R)−6−(フルオロメチル)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(「化合物3」)の合成を次のとおり進行した。
化合物3からのFMNC4の合成を次のとおり進行した。
化合物2からのFMNC4の合成を次のとおり進行した。
(3S,10S,13R,17R)−10−(フルオロメチル)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オール(「19−フルオロ−コレステロール」)の合成スキームを以下に示す。
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)−10,13−ジメチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(3−アセトキシ−5−コレステン、「化合物5」)の合成を次のとおり進行した。
(3S,5R,6R,8S,9S,10R,13R,14S,17R)−5−ブロモ−6−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(3−アセトキシ−5−ブロモ−6−コレスタン、「化合物6」)の合成を次のとおり進行した。
((3S,5R,6R,8S,9S,10R,13R,14S,17R)−5−ブロモ−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−6,10−(エポキシメタノ)シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(3−アセトキシ−5−ブロモ−6−19−オキシドコレスタン、「化合物7」)の合成を次のとおり進行した。
(3S,8S,9S,10S,13R,14S,17R)−10−(ヒドロキシメチル)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(3−アセトキシ−19−ヒドロキシ−5−コレステン、「化合物8」)の合成を次のとおり進行した。
(3S,8S,9S,10S,13R,14S,17R)−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−10−((トシルオキシ)メチル)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(3−アセトキシ−19−トシルオキシ−5−コレステン、「化合物9」)の合成を次のとおり進行した。
19−フルオロ−コレステロールの合成を次のとおり進行した。
市販のエポキシコレステロール(5,6−エポキシコレステロール(5α,6α):(5β,6β))から始めて、本発明者らは、エポキシド環を首尾よく開いて、5位または6位のいずれかをフッ素化した。
上記の化合物10の18F−標識類似体を次の反応スキームに従って合成した。
FNP−59前駆体の合成は、以下のスキームに従った。
コレステロール(10g、25.86mmol)を火炎乾燥フラスコに添加し、ジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(4.32mL、31.03mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.3164g、2.59mmol)を添加した。次いで、溶液を0℃に冷却し、塩化ピバロイル(3.5mL、28.45mmol)を撹拌しながら滴下した。次いで、反応物を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を75mLの熱アセトン中で10分間粉砕し、次いで5mLの水を添加した。懸濁液を2時間冷却し、次いで液体を真空濾過によって除去すると、化合物13が得られた。TLC RF=0.86、1:9 EtOAc:ヘキサン。1H−NMR (400.53MHz, CDCl3): δ 5.36 (1H, d, J = 4.62Hz, 6−H), 4.56 (1H, m, 3α−H), 1.18 (9H, s, 3β−OPiv)。13C−NMR (100.13MHz, CDCl3): δ 177.98, 139.77, 122.46, 73.52, 56.67, 56.11, 49.99, 42.30, 39.72, 39.50, 38.59, 38.00, 36.97, 36.60, 36.17, 35.79, 31.88, 28.22, 28.00, 27.65, 27.15, 24.28, 23.82, 22.81, 22.56, 21.03, 19.36, 18.71, 11.84。HR−MS(ESI +)[M + NH4]+ C32H54O2に対する計算値: 488;実測値: 488。
化合物13(5g、10.62mmol)をジオキサン(50mL)に溶解した。過塩素酸の溶液(0.5Mの6.37mL)を撹拌しながら添加した。次いで、反応容器をホイルで包み、N−ブロモアセトアミドを5分かけてゆっくりと添加した。反応物を40分間撹拌した後、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)を添加することによって急冷した。次いで、混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、得られた有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、材料をフラッシュクロマトグラフィー(20gのシリカ、1:19のEtOAc:ヘキサン)によって精製して、化合物14を得た。TLC RF=0.42、1:9 EtOAc:ヘキサン。1H−NMR (400.53MHz, CDCl3): δ 5.44 (1H, m, 3α−H), 4.19 (1H, s, 6β−OH), 2.47 (1H, m, 6α−H), 1.18 (9H, s, 3β−OPiv)。13C−NMR (100.13MHz, CDCl3): δ 177.98, 86.82, 75.79, 71.78, 56.07, 55.70, 47.42, 42.68, 40.36, 39.65, 39.49, 38.61, 38.31, 36.11, 35.75, 35.12, 34.59, 30.57, 28.19, 28.00, 27.16, 26.23, 24.05, 23.79, 22.81, 22.55, 21.31, 18.67, 18.08, 12.19。HR−MS (ESI+) [M+NH4]+C32H55BrO3に対する計算値: 584; 実測値: 584。
化合物14(2.88562g、5.031mmol)を火炎乾燥フラスコに添加し、シクロヘキサン(50mL)に溶解した。この溶液に、四酢酸鉛(2.7884g、6.289mmol)およびヨウ素(0.6386g、2.516mmol)を撹拌しながら添加した。次いで、反応物を90℃で2時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却してから濾過した。次いで、フィルターをジエチルエーテルで洗浄した。次いで、濾液をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液で分配し、混合物を追加のジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空で除去すると、化合物15が得られ、これを次の反応で直接使用した。TLC RF=0.69、1:9 EtOAc:ヘキサン。
化合物15(2.5381g、4.48mmol)をイソプロパノール(45mL)および氷酢酸(2.6mL)に溶解した。亜鉛粉末を80℃の真空下で撹拌することによって活性化した。次いで、活性化亜鉛(1.6125g、24.66mmol)を撹拌しながら添加した。次いで、反応物を90℃で30分間撹拌した後、火から下ろし、室温でさらに18時間撹拌した。得られた混合物を沈降させ、液体をデカントした。次いで、固体をジクロロメタンでさらに3回デカントした。溶媒を真空で除去し、材料をフラッシュクロマトグラフィー(20gのシリカ、1:19のEtOAc:ヘキサン)によって精製すると、化合物16が得られた。TLC RF=0.28、1:9 EtOAc:ヘキサン。1H−NMR (400.53MHz, CDCl3): δ 5.76 (1H, d, J = 4.15Hz, 6−H), 4.61 (1H, m, 3α−H), 3.85 (1H, d, J = 11.28Hz, 19−H), 3.63 (1H, t, J = 9.17Hz, 19−H), 1.17 (9H, s, 3β−OPiv)。13C−NMR (100.13MHz, CDCl3): δ 177.94, 134.66, 128.10, 72.96, 62.68, 57.53, 56.08, 50.25, 42.50, 41.60, 39.99, 39.49, 38.59, 38.08, 36.15, 35.77, 33.34, 33.02, 31.26, 28.23, 27.99, 27.12, 24.08, 23.82, 22.82, 22.56, 21.77, 18.69, 12.19。HR−MS (ESI+) [M+H]+ C32H54O3に対する計算値: 487; 実測値: 487。[M+NH4]+ C32H54O3に対する計算値: 504; 実測値: 504 [M+Na]+ C32H54O3に対する計算値: 509; 実測値: 509。
化合物16(1.1128g、2.286mmol)をピリジン(11.43mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.885mL、11.43mmol)を滴下し、反応物を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を20mLの冷水で急冷し、ジクロロメタンで3回抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を3−ペンタノン(76mL)に再懸濁し、酢酸カリウムの溶液(23mLの水中に1.2339g)を添加した。次いで、反応物を120℃で48時間撹拌した。TLCが出発材料の消費を示したとき、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。材料をフロロシルゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(20gのシリカ、1:19のEtOAc:ヘキサン)によって精製すると、化合物17が得られた。TLC RF=0.34、1:4 EtOAc:ヘキサン。1H−NMR (400.53MHz, CDCl3): δ 4.74−4.66 (1H, m, 3α−H), 4.10 (1H, br), 2.16−2.11 (1H, m), 2.06−1.98 (2H), 1.91−1.68 (5H), 1.57−1.43 (4H), 1.37−1.25 (3H), 1.22−1.18 (3H), 1.16 (9H, s, 3β−OPiv), 1.13−0.99 (9H), 0.91−0.85 (10H), 0.65 (3H, s), 0.31 (1H, d, J = 4.9Hz)。13C−NMR (100.13MHz, CDCl3): δ 178.06, 73.92, 70.05, 56.38, 54.64, 48.19, 43.03, 39.96, 39.86, 39.48, 38.62, 37.24, 36.12, 35.72, 29.38, 28.18, 28.00, 27.46, 27.13, 26.66, 26.10, 25.11, 23.91, 23.81, 22..81, 22.55, 18.65, 15.59, 12.25。HR−MS (ESI+) [M+Na]+ C32H54O3に対する計算値: 509; 実測値: 509。[2M+Na]+ C64H108O6に対する計算値: 996; 実測値 996。
化合物17(0.4000g、0.82mmol)をアルゴン下でジクロロメタン(8mL)に溶解した。メタンスルホン酸(0.16mL、2.46mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を0℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.20mL、1.64mmol)を添加し、反応物を4時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで、合わせた水層をジエチルエーテルで3回抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、材料をフロロシルゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(20gのフロロシル、1:9のEtOAc:ヘキサン)によって精製すると、化合物18が得られた。TLC RF=0.29、1:4 EtOAc:ヘキサン)。1H−NMR (400.53MHz, CDCl3): δ 4.94 (1H, m, 3α−H), 4.18 (1H, m, 6β−CH2), 4.07 (1H, t, J = 9.79Hz, 6β−CH2), 2.98 (3H, t, J = 6.71Hz, 6β−OMs)。13C−NMR (100.13MHz, CDCl3): δ 178.09, 135.67, 121.61, 70.66, 68.97, 56.29, 54.74, 46.48, 43.08, 40.12, 39.87, 39.47, 38.74, 37.43, 36.11, 35.74, 34.64, 33.68, 28.55, 28.27, 27.98, 27.14, 25.64, 24.42, 23.78, 23.60, 22.81, 22.55, 18.62, 12.27。HR−MS [M+NH4]+ C33H56O5Sに対する計算値: 582; 実測値 582。
FNP−59前駆体のフッ素化
合成は、以下のスキームに従った。
1)Paillasse M.R.、Saffon,N.、Gornitzka,H、Silvente−Poirot,S.、Poirot,M、de Medina,P.J.Lipids.Res.2012,53,718−725
Claims (67)
- 式(I)の構造:
R1がOHまたはOPであり、
R2が存在する場合、OHまたはXであり、
R3がH、OH、X、CH2−X、またはCH2−LGであり、
R4が存在する場合、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−X、またはC1〜6アルキレン−LGであり、
Xがハロゲンであり、
Pがアルコール保護基であり、
LGが脱離基であり、
結合Aおよび結合Bの各々が単一結合または二重結合であり、結合Aおよび結合Bのうちの一方のみが二重結合であり得るが、
但し、
少なくとも1つのXまたはLGが存在することを条件とし、LGが存在する場合、R1がOPであり、
R2およびR3のうちの一方がFであり、他方がOHである場合、前記Fは18Fである。)
の化合物であって、
前記化合物が、
- Xが、FまたはIである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、18Fである、請求項2に記載の化合物。
- Xが、124Iまたは131Iである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、OHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、OPである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Pが、ピバロイル、アセトキシ、THP、またはMOMである、請求項6に記載の化合物。
- Pが、THPまたはMOMである、請求項7に記載の化合物。
- R2が、Xである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、XまたはCH2−Xである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C1〜6アルキレン−Xである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、CH2−LGである、請求項1〜9および11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C1〜6アルキレン−LGである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- LGが、トシル、ハロゲン、メシル、またはトリフラートである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- LGが、トシルまたはメシルである、請求項14に記載の化合物。
- Aが、二重結合である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、二重結合である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- AおよびBの各々が、単結合である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がOPであり、R3がCH2−LGである、請求項19に記載の化合物。
- Pがアセトキシであり、LGがOTである、請求項19または20に記載の化合物。
- Pがピバロイル、MOM、またはTHPであり、LGがOTまたはOMである、請求項19または20に記載の化合物。
- Pがピバロイルであり、LGがOMである、請求項22に記載の化合物。
- R3が、CH2−OTまたはCH2−OMである、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がOPであり、R3がC1〜6アルキレン−Xである、請求項19に記載の化合物。
- R1がOHであり、R3がC1〜6アルキレン−Xである、請求項19に記載の化合物。
- R3が、CH2−Xである、請求項25または26に記載の化合物。
- R1がOPであり、R4がC1〜6アルキレン−LGである、請求項28に記載の化合物。
- Pがアセトキシであり、LGがOTである、請求項28または29に記載の化合物。
- PがMOMまたはTHPであり、LGがOTまたはOMである、請求項28または29に記載の化合物。
- R4が、CH2−OTまたはCH2−OMである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がOHであり、R4がC1〜6アルキレン−Xである、請求項28に記載の化合物。
- R4が、CH2−Xである、請求項33に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項35に記載の化合物。
- R2がXであり、R3がOHである、請求項35または36に記載の化合物。
- R2がOHであり、R3がXである、請求項35または36に記載の化合物。
- 前記放射性標識源が、フッ素−18、臭素−76、または臭素−77を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記混合ステップが、約50℃〜約150℃の温度で起こる、請求項42または43に記載の方法。
- 前記混合ステップが、約5分間〜約30分間起こる、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項40または41に記載の化合物を対象に投与することと、
前記対象を画像診断法に供することと、
を含む、方法。 - 前記画像診断法が、陽電子放出断層撮影(PET)、陽電子放出断層撮影/コンピューター断層撮影(PET/CT)、陽電子放出断層撮影/磁気共鳴画像(PET/MRI)、単一光子放出コンピューター化断層撮影(SPECT)、および単一光子放出コンピューター化断層撮影/コンピューター断層撮影(SPECT/CT)からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、クッシング症候群、原発性アルドステロン症、アンドロゲン過剰症、腺腫、褐色細胞腫、アテローム性動脈硬化症、コレステロール代謝および分布の障害、または異所性コレステロール生成に罹患しているか、または罹患している疑いがある、請求項46または47に記載の方法。
- 前記腺腫が、副腎腺腫である、請求項48に記載の方法。
- 前記アテローム性動脈硬化症が、不安定プラークを含む、請求項48に記載の方法。
- 患者が不安定プラークを有し、前記画像化ステップが前記不安定プラークを識別する、請求項50に記載の方法。
- 前記対象が、前記化合物の投与後、約0.5時間〜約7日の範囲の時点で前記画像診断法に供される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記化合物の投与後、約0.1時間〜約12時間の範囲の時点で前記画像診断法に供される、請求項46〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物の投与前に、前期対象に薬物またはステロイドを投与することをさらに含む、請求項46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、Akt関連障害に罹患しているか、または罹患している疑いがある、請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- コレステロールエポキシドを金属触媒およびフッ素−18源と混合して、α,β−ヒドロキシフッ化物コレステロール化合物を形成することを含む方法であって、前記フッ素−18源が、H−18Fを含む、方法。
- 前記フッ素−18源が、前記エポキシドに対して約1〜約2のモル当量で存在する、請求項56に記載の方法。
- 前記金属触媒が、鉄およびガリウムからなる群から選択される金属を含む、請求項56または57に記載の方法。
- 前記金属触媒が、第二鉄アセチルアセトナートを含む、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合ステップが、1時間未満行われる、請求項56〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合ステップが、約5〜約45分間行われる、請求項56〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合ステップが、約50℃〜約150℃の温度で行われる、請求項56〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 方法であって、
コレステロールと塩化アシルとを混合して、コレスト−5−エン−3−アシレートを形成することと、
コレスト−5−エン−3−アシレートをN−ブロモアセトアミドと反応させて、5−ブロモコレスタン−6−ヒドロキシ−3−アシレートを形成することと、
前記5−ブロモコレスタン−6−ヒドロキシ−3−アシレートを四酢酸鉛と反応させて、5−ブロモコレスタン−6(19)−オキソ−3−アシレートを形成することと、
5−ブロモコレスタン−6(19)−オキソ−3−アシレートを活性化亜鉛と反応させて、コレスト−5−エン−19−ヒドロキシ−3−アシレートを形成することと、
前記コレスト−5−エン−19−ヒドロキシ−3−アシレートを塩化メシル、次いで酢酸カリウムと反応させて、(3S,5R,10S,13R,17R)−6−ヒドロキシ−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)テトラデカヒドロ−6H−5,10−メタノシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアシレートを形成することと、
(3S,5R,10S,13R,17R)−6−ヒドロキシ−13−メチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)テトラデカヒドロ−6H−5,10−メタノシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアシレートを三フッ化ホウ素およびメタンスルホン酸と反応させて、6−メチル(メタンスルホニル)−19−ノルコレスト−5(10)−エン−3−イルアシレートを形成することと、を含む、方法。 - 6−メチル(メタンスルホニル)−19−ノルコレスト−5(10)−エン−3−イルアシレートを18−F源と反応させ、次いで強塩基(任意選択的に、水酸化カリウム)で処理して、18F−FNP−59を形成することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 6−メチル(メタンスルホニル)−19−ノルコレスト−5(10)−エン−3−イルアシレートをTBAFと反応させて、FNP−59を形成することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記塩化アシルが、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、または塩化アセチルを含む、請求項63〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩化アシルが、塩化ピバロイルを含む、請求項66に記載の方法。
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STEROIDS, vol. 30(4), JPN6023038596, 1977, pages 511 - 519, ISSN: 0005158697 * |
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