JPS5998016A - 緑内障治療用セリプロロ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は緑内障に伴なう眼球内の圧力の治療のための組
成物と方法に関する。更に詳しくは本発明は眼球内の圧
力を低下させるのに有用であることの発見されたセリプ
ロロール塩酸塩ならびにそのえらばれた製薬上許容しう
る塩類の使用に関する。

高い眼球内圧力は緑内障による視野の損失の開示と進行
における主要な危険因子である。眼球内の圧力の水準が
高くなるほど緑内障による視野の損失と視覚神経の障害
が大きくなる。

β−ブロッカ−としてふつうに知られるある種のβ−ア
ドレナリン遮断剤を患者に投与することによって緑内障
の眼球内の圧力を低下させる試みがなされた。

人体において、β−ブロッカ−はいくつかの効果をもつ
。

たとえばそれらは狭心症患者の心臓鼓動数を減少させ、
ひいては心臓の負担および血液と酸素の必要を減少させ
る。

それらはまた心臓の収縮力を減少させ、同様にして心臓
の負担を減少させる。更にまたこれらの薬剤は心臓収縮
時の血圧を低下させ、これは高血圧症患者に恩恵をもた
らす。

心臓病の治療の他に、ある種のβ−ブロッカ−はその他
の症状たとえば偏頭痛、アルコールや薬物によって誘引
される症状、および緑内障の治療について実験された。

β−ブロッカ−の使用は価値ある恩恵を人間に与えるけ
れども、それはまたある種の望ましからざる副作用およ
び副反応をもつ。ある種のβ−ブロッカ−は中枢神経系
に蓄積して疲労、昏睡、混乱を生ぜしめる傾向がある。

その他のβ−ブロッカ−は気管支けいれを起せしめるこ
とがあり、気管支ぜんそくの人には使用できない。更に
他のβ−ブロッカ−は、副作用は最小であるけれども、
その限定された能力ρために満足すべき結果をもたらさ
ない。

非選択性のβ−アドレナリン受容体拮抗剤であるチモロ
ールは正常の眼球内圧力をもつ患者および広角緑内障の
患者の両者においてその眼球内圧力を低下させることが
示された。ＴＩＭＯＰＴＩＣなる商品名で市販されてい
るものがこの目的のために米国において販売されている
唯一のβ−ブロッカ−である。チモロールの使用につい
て報告されている副作用は、気管支けいれん性疾患、静
脈洞湾曲噴門、心臓ショック、および心臓衰弱を包含す
るある種の心臓血管および肺機能の疾患である。同様に
、アテノロール、ソタロール、ピンドロール、オキプレ
ノロール、プラクトロール、プロプラノロール、プチド
リンおよびメトプロロールは緑内障の治療に活性をもつ
ことが報告された。然しなから、これらの化合物のうち
の若干のものは著るしい副作用を及ぼすことが報告され
た。たとえばメトプロロールはアレルギー反応を誘発し
、オキプレノロールは角膜上皮疾患を生せしめることが
あり、そしてプラクトロールは免疫病理学的反応による
眼球粘膜疾患症候群を誘発する。

セリプロロール塩酸塩は、固有の交感擬態活性をもつが
麻酔活性はもたない選択的なβ−１−アドレナリン受容
体拮抗剤であることが示された。

セリプロロール塩酸塩ならびにえらばれたその製薬上許
容される塩たとえばマレイン酸塩、コノ・り酸塩などは
、製薬上許容される好適なビークルたとえば眼科用溶液
中で眼に適用すると、眼球内の圧力を低下させるのに有
効であるという事実が今や発見された。このような眼科
調剤は約０．０１係（ｗ／ｖ　）　（重量／容量％）〜
約５６０％（Ｗ／Ｖ　）、好ましくは０．０３〜約２　
％　（ｗ／ｖ　）の活性成分を画業技術において使用さ
れる不活性成分たとえばホウ酸ナト、リウムーホウ酸、
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節用）、ベンゾアルコニウム
クロライド（保存剤）および水（好ましいビークルとし
て）と共に含む。

セリプロロール塩酸塩は本発明により使用するとき、そ
れぞれの適用後に気管支拡張を生ぜしめ、それ自体で緑
内障および呼吸器疾患に悩む患者に対する顕著な治療上
の利点をもつという事実もまた驚異的に発見された。

遊離塩基としてのセリプロロールの塩酸塩すなわち６−
〔５−アセチル−４−［−（第３級ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシ−プロポキシクーフェニル）　−１，１−
ジエチル尿素の塩酸塩は次の構造式をもつ。

このものは分子量４１５．９５をもち、Ｃ＝５７．７５
係、Ｈ＝８．２４％、Ｎ＝１０．１０％、０＝１５．３
９係、Ｃｔ＝ａ５２％である。

セリプロロールはオーストリア特許第３３４，３８５号
（Ｚｏｅｌｓｓ、　Ｇ、らに付与）、同第３３５，４６
５号（Ｚｏｅｌｓｓ、　Ｇ。に付与）、同第３３５，４
６４号（Ｚｏｅｌｓｓ。

Ｇ、に付与）、および同第３３５，４６７号（Ｚｏｅｌ
ｓｓ、　Ｇ。

に付与）に記載の数種の反応径路により製造することが
できる。これらの特許によるセリプロロールの製造径路
は次の如くに示される。

本発明によれば、セリプロロール塩酸塩を適当な担体中
に配合して成る眼科調剤は緑内障の眼に適用してその眼
球内圧力を軽減させる。セリプロロール塩酸塩のラセミ
体および左旋体の両者が本発明の使用に意図され、また
セリプロロールのその他の塩たとえばマレイン酸塩、コ
ハク酸塩なども包含され、これらを約０．０１〜約５％
（ｗ／ｖ）の範囲で使用する。

本発明の配合物に使用する活性成分用の不活性担体は水
基剤および軟膏基剤（たとえば約２〜約１０　％　（ｗ
／ｖ　）の範囲の鉱油と約９０〜９８　％　（ｗ／ｖ　
）の範囲の白色ペトロラタム）を包含する。本発明の配
合物を製造する際には、活性化合物を担体中に溶解させ
る。活性成分を溶解させるために、担体の他に共溶媒を
使用することができる。このような共溶媒には１〜１０
％（ｗ／ｖ　）の範囲のグリセリンポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル類、１〜１０％（Ｗ／Ｖ　）の範囲
のプロピレングリコール、１〜１５％（Ｗ／Ｖ　）の範
囲のポリエチレングリコール、０．０１〜０．２％（ｗ
／ｖ）の範囲のポリソルベート２０．６０および８０な
らびに０．０１〜２　％　（ｗ／ｖ　）の範囲のプルロ
ニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、ならびにこれら
の混合物が包含される。

眼に対する刺戟を防ぐために、調剤の等調性は２７０〜
３５０ミリ浸透モルの範囲にあるべきである。必要なら
ば０．９±０．１％（ｗ／ｖ）の範囲の塩化ナトリウム
を使用して等調性を調整する。

本発明の眼科調剤は約６〜９の範囲の好ましくは７〜８
の範囲のｐＨをもつ。このｐＨ範囲を得るために使用し
うる緩衝剤にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩およびトリス
緩衝剤である。更に詳しくは、このような緩衝剤は０．
０１〜０．２モル濃度のホウ酸−ホウ酸ナトリウム、リ
ン酸緩衝剤、ホウ酸−重炭酸ナトリウム、ホウ酸−クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸−リン酸ナトリウム、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン−マレイン酸および
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−ＨＣｌを包
含する。

本発明の眼科調剤に使用するのに好ましい他の成分には
増粘ビルグー剤、保存剤および安定剤が包含される。こ
の方法中にまたは活性化合物を溶解した後に眼科調剤中
に配合しうるこれらの成分の例として次のものが多げら
れる。

（ａ）　　約０．００１〜約１．０％（Ｗ／Ｖ）の範囲
の保存剤：Φ）約Ｑ、０１〜約２．０％（ｗ／ｖ）の範
囲の増粘ビルグーまたは増粘剤。

更に具体的な例として次のものがあげられる。

保存剤　　　　　　　　　　　　　　　　範囲％φベン
ズアルコニウムクロライド　　　　　　　　　α００４
−０．０２エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩　　
　　　０．０１　−Ｑ、２０チメロサル　　　　　　　
　　　　　　　　（ＬＯＯｌ−α０１クロロブタノール
　　　　　　　　　　　　０．５　−１．０フエニル水
銀硝酸塩　　　　　　　　　　　０．００２−０．０２
フエニル水銀酢酸塩　　　　　　　　　　　０．００２
−０．０２メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　
０．０３−０．２０プロピルパラベン　　　　　　　　
　　　　　０．０１−０．０５フエニルエチルアルコー
ル　　　　　　　　０．２５−０．７５フエニル水銀ホ
ウ酸塩　　　　　　　　　　０．００２−０．０２安定
剤　　　　　　　　　　　　　　　　範囲チφ酸性亜硫
酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．５％までチオ
亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　ａ５１％まで
システィン　　　　　　　　　　　　　　　　′５　％
までアセチルシスティン　　　　　　　　　　　　３％
までＢ−シクロデキストリン　　　　　　　　　　３％
までデキストラン　　　　　　　　　　　　　　５％ま
でチオ尿素　　　　　　　　　　　　　　　　　３チま
でチオソルビトール　　　　　　　　　　　　　３％ま
でモノチオグリセリルジナトリウムＥＤＴＡ　　　　　
　　３％までジオクチルナトリウムスルホサクシネート
　　　　　　３チまで増粘剤　　　　　　　　　　　　
　　　　範囲帽弓今ポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　ｏ、ｓ　　−２，０％ポリビニルアルコール　
　　　　　　　　　０．５　−２．０％メチルセルロー
ズ　　　　　　　　　　　　０．１　−１．０％ヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ　　０．１０−１．０％
ヒドロキシエチルセルローズ　　　　　　　０．１０−
１．０％カルボキシメチルセルローズ　　　　　　　０
．１０−１．０％ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ズ　　０．０１−１．０％ヒドロキシプロピルセルロー
ズ　　　　　　０．０１−１．０％一般に本発明の眼科
調剤は以下に述べるようにして製造される。

（ａ）　　活性薬剤を適当な攪拌によって水性ビークル
にとかすか捷たけ軟骨ビークルに十分に分散させる；Φ
）活性薬剤の溶解または分散後に、追加の諸成分たとえ
ば保存剤、緩衝塩、安定剤および増粘剤を加え、更に攪
拌して溶解させる。必要ならば次に塩化ナトリウムを加
えて等調性を調整し、そして溶液を最終容量にする；（
Ｃ）　　生成物を次いで０．２２　ミクロンの膜を通す
濾過によって、あるいはまた１２１〜１２３℃における
オートクレーブ処理によって、あるいは両法の組合せに
よって滅菌する： （ｄ）　　滅菌溶液を滅菌容器に充てんして密封する。

次の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであ
って本発明を限定するものではない。

実施例Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　チｗ／ｖ
セリプロロール　　　　　　　　　　　　　　　０．５
０ベンズアルコニウムクロア’ｆ）”　　　　　　　　
　０．０１ＥＤＴＡジナトリウム　　　　　　　　　　
　　　０．１０純水（調剤全量で表示）　　　　　　　
　　　１ｏｏ、ｏ。

実施例Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　チφセリプ
ロロール　　　　　　　　　　　　　　　０．５０ベン
ズアルコニウムクロライ）”　　　　　　　　　０．０
１ＥＤＴＡジナトリウム　　　　　　　　　　　　０．
１０ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
１５ホウ酸ナトリウム（ｐＨ７，４にするに十分な量）
純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１００．
００実施例Ｃ％φ セリプロロール　　　　　　　　　　　　　　　０．１
２５チメロサル　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．００２トリス（トリヒドロキシルメチルアミノメタン
）　　　　０．１２マレイン酸（ｐＨａ３にするに十分
な量）純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１
ｏｏ、ｏ。

セリプロロール　　　　　　　　　　　　　　　１．０
゜ベンズアルコニウムクロ；ｌ）”　　　　　　　　　
ｏ、ｏ１ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．１１５ホウ酸ナトリウム（ｐＨ７，４にするに十分
な量）ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　
１．４純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１
ｏｏ、ｏ。

実施例Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｖ
セリプロロール　　　　　　　　　　　　　　　五〇〇
クロロブタノール　　　　　　　　　　　　　　０．５
０ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
［］、ｏ５チオ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　　０．３０重炭酸ナトリウム（ｐＨ１４にするに十分
な量）純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１
ｏｏ、ｏ。

実施例Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　％φセリ
プロロール　　　　　　　　　　　　　　　５．００フ
エニル水銀酢酸塩　　　　　　　　　　　　ａ０２メチ
ルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＳプ
ロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　２．０
０ポリソルベート　８０　　　　　　　　　　　　　　
０．０５純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　
ｔｏｏ、ｏ。

実施例Ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　％φセリ
プロロール　　　　　　　　　　　　　　　０．５０ベ
ンズアルコニウムクロニアｆド　　　　　　　　０．０
２ＥＤＴＡジナトリウム　　　　　　　　　　　　０．
１０ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
５ホウ酸ナトリウム（ｐＨ６，０にするに十分な量）ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　１．５０
ヒドロキシエチルセルローズ　　　　　　　　　α２゜
純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１ｏｏ、
ｏ。

実施例Ｈ％ｗ／ｖ セリグロロプロ　　　　　　　　　　　　　　　０，５
０ベンズアルコニウムクロア（）”　　　　　　　　　
０．００５ＥＤＴＡジナトリウム　　　　　　　　　　
　　０．０５ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２１５ホウ酸ナトリウム（ｐＨ７，４にするに十
分な量→ポリエチレングリコール３００　　　　　　　
　５．０グリセリン　　　　　　　　　　　　　　１．
０チオ硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０
，５純水（調剤全量で表示）　　　　　　　　　　１ｏ
ｏ、ｏｎ実施例工　　　　　　　　　　　　　　　　％
φセリプロロール　　　　　　　　　　　　　　　ｉ、
。

メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　［１０５
プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　０．０
１鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０白色ペトロラタム（調剤全量で表示）　　　　１０
０．００実施例Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　％ｗ／ｖセリプロロール　　　　　　　　　　　　　
　　０・５クロロブタノール　　　　　　　　　　　　
　　０．５ポリエチレングリコール４００　　　　　　
　　４．０白色ペトロラタム（調剤全量で表示）　　　
　１００．ｏＯ本発明によりえられる利益を説明するた
めに、以下の実施例に述べる研究を行なった。

実施例１ この実施例はセリプロロールが犬の眼球内圧力を減少さ
せることおよびその減少は調剤量に依存することを示す
ものである。

９〜１６〜の体重の雌雄いづれかの雑種犬を３５■／Ｋ
ｇのナトリウムベンドパルビクールの静脈注射で麻酔し
た（Ｇａｎｅｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｐｅｎｎ５ｖｉｌ
ｌｅ、Ｎ、Ｊ、）。次いでこの動物に気管内挿入管（Ｒ
ｕ５ｋ、　　５ｉｚｅ　８〜９　Ｆ　。

Ａｒｔｉｓｔｉｃ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　）を挿入して自然呼吸させた。

ポリエチレンカテーテル（ｐＥ２４０．Ｃ１ａｙ−Ａｄ
ａｍｓ。

Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ−Ｊ・）を右もも動脈に挿入
しその先端を明瞭な重ｊ脈が動脈圧追跡に観察されるま
で前進させて脈動する動脈圧を監視した。このカテーテ
ルを低レベル予備増幅器（Ｍｏｄｅｌ　　７ｐ１　、　
Ｇｒａｓｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して圧力変
換器（Ｐ２３　ＩＤ、　Ｓｔａｔｈａｍ、　０ｘｎａｒ
ｄ。

ＣＡ）およびり、　Ｃ，駆動増幅器（Ｍｏｄｅｌ　７Ｄ
；ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｑｕｉｎｃｙ、Ｍ
Ａ）に接続した。脈動する動脈圧の信号の振幅減少によ
って動脈圧を電子工学的に測定した。Ｌｅａｄ　］ｌ型
の心電図（ＥＫＧ−ＴａｃｈｏｇｒａｐｈＰｒｅａｒｎ
ｐｌｉｆｉｅｒ、　Ｍｏｄｅｌ　　７Ｐ４．　Ｇｌａｓ
ｓ　Ｉｎｓｔｒｕ−ｍｅｎｔｓ）のＲ波によって制動さ
れるタコメータ（Ｍｏｄｅ１７ＰＡ、Ｇｒａｓｓ　Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）の出力から心拍を記録した。動
脈圧の出力およびＥＫＧの出力をオッシログラフ（Ｍｏ
ｄｅｌ　　７Ｄ、　Ｇｒａｓｓ　Ｉｎ５ｔｒｕｔｎｅｎ
ｔｓ）上に連続的に記録した。心拍はタコメータの出力
から手動で駆動するかまたはＥＫＧ予備増幅器の出力か
ら計算した。平均の動脈圧はオツシログラフ追跡から手
動で測定した。眼球内の圧力はニューマトノメータ（Ｍ
ｏｄｅｌ　　！ＩＯＲ，Ｄｉｇｉｌａｂ。

Ｃａｒｎｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡ）を使用して測定した。

すべての外科処置を終えてから動物を１５〜６０分間安
定状態におき、それから予備処理ベースラインの測定を
行なった。

プロトコール ８匹の雑種犬を４匹づつ２つのグループに分けた。１つ
のグループは対照標準グループであり、他の１つは試験
グループである。眼球内圧力、平均動脈圧、および心拍
について２つの予備処理ベースラインの測定を一１５分
および０分において記録した。次いで対照標準グループ
に５０μを容量で食塩水を局所的に一時間毎にそれぞれ
の犬の左眼に滴下することによって投与した。試験グル
ープには局所的に一時間毎に、上昇濃度（０，０３敷　
０．０６％、１１．１２５乞　０．５チ）で５０μを容
量でセリプロロールをそれぞれの犬の左眼に滴下するこ
とによって投与した。投与したそれぞれの濃度のセリプ
ロロールおよびそれぞれの食塩水投与について薬剤また
はビークル（食塩水）投与後１５分間隔で６０分間、眼
球内圧力、平均動脈圧および心拍を記録した。

薬剤の調製 セリプロロール（ＲＨＣ５３２０−Ａ　Ｌｏｔ　２　）
を通常の食塩水（０，９％、Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ、ＮｏｒｔｈＣｈｉｃａｇｏ、ＩＬ　）
にとかして希釈した。

対照標準グループには通常の食塩水を適用した。

データの分析 眼球内の圧力、平均動脈圧、および７９拍についての予
備処理（０時間）の値からの絶対変化および百分率変化
を平均値±Ｓ、　Ｄ、すして表わした。ビークルのみを
用いた対照標準グループとセリプロロール試験グループ
との間の有意差をグループ化データ用の“ｔ”試験（Ｓ
ＡＳ　　Ｔ　　ＴＥＳＴＲｅｌｅａｓｅ　７９．５．　
ＳＡＳ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｅ　Ｇａｒｙ、　ＮＣ１９８２
に記載）を使用した評価した。差はＰｏ、０５であれば
有意差と考えた。また、投与したセリプロロールのそれ
ぞれの濃度毎に眼球内圧力の変化の最大チを平均値±１
８、　Ｄ、とじて表わした。

結果 試験結果を第１表〜第■表に示した。

第１表はセリプロロールが実験期間中持続する眼球内圧
力の迅速な減少を生せしめることを示している。減少の
大きさは７５分において対照標準グループのそ扛がら有
意差をもつもの（ｐ＜ｏ、ｏｓ）となった。このデータ
はまたセリプロロールが０．２５％濃度において最大値
に達する調剤量依存性の眼球内圧力減少を生ぜしめるこ
とも示している。

第■表はセリプロロール投与グループが平均動脈圧の小
さい減少を示し０．０６係の濃度において対照標準のそ
れから有意差があるものとなったことを示している。動
脈圧のこの減少は調剤量依存性がないので、偶然の発生
であって薬理学上重要なことではない。

第■表はセリプロロールが試験したいづれの濃度におい
ても心拍に影響をもたなかったことを示している。

実施例２ この実施例は犬の眼球内圧力、組織動脈圧および心拍に
りいてのセリプロロールとチモロールの活性を比較する
ものである。

実施例１に述べたのと同じ。

薬剤の調製 セリプロロールと食塩水を実施例に述べたように使用し
た。チモＦ−ル（ＴＩＭＯＰＴＩＣ■、　　、０．５　
％ｔ　ＭｅｒｋＳｈａｒｐ　ａｎｄ　Ｄｏｈｍｅ、　Ｗ
ｅｓｔ　Ｐｏ１ｎｔ、　ＰＡ　）を使用した。

プロトコール 雑種犬を眼球内圧力について選別し、２３　ｒｔｍＨｙ
〜２８ｒｕｎ　Ｈｙの間の眼球内圧力をもつ犬のみをこ
の研究にえらんだ。

上記の基準に合致する１２匹の雑種犬を各４匹の３つの
グループに分けた。対照標準グループは２５．３十０．
６ｍ５Ｈｙの平均眼球内圧力をもち、セリプロロール試
験グループは２５．６±０．６　ｒｒｕｘＨｙの平均眼
球内圧力をもち、そしてチモロール（セリプロロールと
比較すべき）試験グループは２５．２±１．６　ｗａｘ
　Ｈｙの平均眼球内圧力をもっていた。

眼球内圧力、平均動脈圧、および心拍についての２つの
予備処理ベースライン測定をそれぞれのグループについ
て一１５分および０分において記録した。これらの２つ
の読みの平均値を予備処理（０時間）の値として使用し
、次いで５０μを容量の０．５％セリプロロールをセリ
プロロール試験グループのそれぞれの犬の左眼に投与し
、５０μを容量の０．５％チモロールをチモロール試験
グループのそれぞれの犬の左眼に投与し、そして５０μ
ｔの食塩水を対照標準グループのそれぞれの犬の左眼に
投与した。眼球内圧力、平均動脈圧、および心拍の測定
を薬剤または食塩水の投与後にそれぞれ５時間にわたっ
て種々の間隔において行なった。

データの分析 実施例１と同じ。

結果 試験結果を第■表〜第■表に示す。第■表は等しい調剤
量においてセリプロロールとチモロールの両者が麻酔大
の眼球内圧力を減少させるのに有効であったことを示す
。然しなから、セリプロロールは薬剤投与後１時間で対
照標準から区別される著るしい変化を生ぜしめ、研究期
間中持続するのに対して、チモロールは薬剤投与後１８
０分を経過した後にのみ対照標準からの有意差に到達し
、そこから実験期間中持続した。

第Ｖ表はセリプロロールもチモロールも平均動脈圧に有
意な影響をもたなかったことを示している。

第■表はセリプロロールが心拍になんら影響をもたない
と思われるのに対してチモロールは少なくとも最初の１
時間は心拍を減少させる傾向をもつことを示している。

ぜんそく患者において、気道の収縮はある種のβ−ブロ
ッカ−の使用の結果であると報告された。セリプロロー
ルを使用する本発明は、ある種のβ−ブロッカ−たとえ
ばアテノロール、メトプロロール、プロブテノロールお
よびチモロールに同伴する気道収縮の有害な副作用をも
つことのない緑内障の治療を提供する。実施例３はセロ
トニン注入した機械的に呼吸させている猫における気管
支音に及ぼす効果をセリプロロールと６種の他のβ−ブ
ロッキング剤について行なった比較研究を述べるもので
ある。

実施例６ 方法 雄猫（６〜５〜）をベントパルビタールナトリウム（３
５ｍ１７Ｋｇ静脈注射）で麻酔した。必要に応じて維持
用麻酔を静脈投与した。それぞれの猫の気管にカニユー
レを挿入し、空気タコグラフをオンラインにおいて空気
流をモニタした。気管カニユーレと肋膜空洞中のカニユ
ーレとの間に配置した差圧変換器を使用して肺圧力（ｔ
ｒａｎｓｐｕｌｍｏｎａｒｙ　　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を
モニタした。空気流および肺圧力に比例する電子信号を
オンライン・アナログコンピュータによって一呼吸毎の
肺（気道）抵抗ＲＡｗＯ値に変換した。カニユーレを右
もも動脈および左右もも静脈に挿入した。動脈カニユー
レを使用して血圧および脈拍をモニタした。また、動脈
血液試料を抜きとってＰ。２＋”ＣＯ２およびｐＨを呼
吸の適切性を確認する手段として評価した。

試験動物をガラミンートリエチオダイド（Ｆｌａｘｅｄ
ｉｌ　。

２０■、静脈注射）で麻痺させ、機械的呼吸を行なった
。

気管支拡張活性を試験するためには、猫の通常は低い気
管支音を増大させることが必要であった。この増大は約
２０μ々鉤／分のセロトニン（５−ＨＴ）の一定の静脈
注入によって誘起させた。この定常状態の気管支収縮中
に、それぞれの動物に、アテノロール（１〜１０η／Ｋ
ｇ靜脈投与）、セリプロロール塩酸塩（１〜１０■／身
静脈投与または１〜１００　ｍｙ／Ｋｐ十二支腸投与）
、メトプロロール酒石酸塩（１〜１０ｍｇ／Ｋｇ静脈注
射）、またはチモロールマレート（０，０３〜３η／に
４静脈注射）のいづれかの単一のβ−ブロッカ−を３〜
４回、次第に投与量を増大させて与えた。薬剤は遊離塩
基として表示した。すべての薬剤は、チモロール（この
ものはＴｉｍｏｐｔｉｃなる商品名の食塩水で適当に希
釈した眼科溶液の形体で使用した）を除いて、ｌ１１．
９％食塩水にとかした。セリプロロールを十二支腸に投
与する実験において、針を先端につけたカニユーレを猫
の十二支膜中、に外科的に挿入し、１６時間保持した。

薬剤で誘起させた気管支音の変化を６秒間隔にわたって
平均し、セロトニン注入によって確立した定常状態から
のＲＡｗ　の変化のチとして計算した。平均値上標準偏
差を実験（ｎ＝３）について計算した。１−）のセリプ
ロロール投薬（１０７ｖ／Ｋｇ十二支腸投与）について
のデータはｎ　＝　２を使用して計算した。対のデータ
について統計的分析をｔ−試験を用いて行なった。

結果 これらの結果を第■表に示す。この表においてＲＡｗは
気道抵抗の変化チであり：ＨＲは心拍、すなわち毎分の
呼吸数であり；ｉ、ｖ、は静脈投与でらり；ｉ、ｃｌ、
は十二支腸投与である。

第■１表 化合物　ｍｙ／ｈｉ、　ｖ、　　ＨＲＲＡＷアテノロー
ル　　　１　　　−８±５　　２５±１２３　　　−６
±５　　１４±５ １０　　　−６±２　　４８±３４ メトプロロール　　１　　−１７±１１　５０±２３−
２５±１９　４３±２１ １（）　　　　−９４±８６　１０５±６７チモロール
　　　０．３　　　　−８±８　　１１±９１　　　−
８±１　　１８±５１ セリプロロール　　　　１　　　　−１±ｉｎ　　−６
２±１０１　　　　　５　　　−９±４　−６５±１０
１０　　　−２７±７　−７０±１４ 第■表に示すように、アテノロール、メトプロロールお
よびチモロ−ルの静脈投与は薬剤量依存性の気管支収縮
すなわち増大したＲＡＷを生ぜしめる。気管支収縮はア
テノロールについては４８％に増大し、メトプロロール
ニついては１０５％に増大し、そしてチモロールについ
ては４９チに増大した。これとは対照的に、セリプロロ
ールは気管支拡張すなわち一７０％に減少したＲＡｗを
生じた。

セリプロロール気管支拡張効果の持続は４　ｍｙ　７Ｋ
ｇおよび３■／Ｋｆにおいて約１４分であった。１０■
／Ｋｑの効果は４０分以上続いた。

実施例４ この実施例の方法は、セリプロロールおよびチモロール
の試験化合物を次のように局所投与した以外は実施例３
で使用した方法にはｙ従りた。ｓ　ａｐｔの試験溶液を
、セロトニンの注入によって気道抵抗ＲＡｗを増大させ
た麻酔猫の眼に注入した。チモロール（５ｙｖ、”ｒｎ
ｌ）の３回の投薬量はＲＡｗを更に２０〜３５チだけ増
大させた。セリプロロールの同様の投薬量はＲＡｗを２
１〜２３％だけ減少させた。

実施例５ この実施例の方法は、セリプロロールを猫の十二支腸に
投与した以外は実施例３で使用した方法に従った。１０
〜１００１ｎｙ／Ｋｇの範囲で試験して、セリプロロー
ルをＲＡｗを２９〜４１チだけ減少させた。

以上のとおり本発明を記述したが、当業者はその精神内
で変形を知るであろう。本発明は特許請求の範囲内にの
み限定されるべきである。

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Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼球内の圧力を低下させるのに有効な量のセリプロ
   ロール塩を製薬上許容しうる眼科用担体中に含有せしめ
   て成る緑内障治療用眼科調剤。 Ｚ　セリプロロール塩が製薬上許容しうる眼科用担体中
   に約０．０１〜約５．０重量／容量饅の濃度で存在する
   特許請求の範囲第１項記載の眼科調剤。 工　約０．０３〜約ａ５重量／容量チのセリプロロール
   塩が製薬上許容しうる眼科用担体中に存在する特許請求
   の範囲第１項または第２項に記載の眼科調剤。 ４　製薬上許容しうる眼科調剤が重量／容量チで下記の
   成分から成り、且つ２７０〜！＋　００　ミＩＪ浸透モ
   ルの等調性範囲をもつ特許請求の範囲第２項または第３
   項に記載の眼科調剤； ホウ酸−ホウ酸ナトリウム　　　　　　　　０．０３ベ
   ンズアルコニウムクロライド　　　　　　Ｑ、０１エチ
   レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩　　　　　０６１チ
   オ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．３ポリビ
   ニルピロリドン　　　　　　　　　　　１．５ヒドロキ
   シエチルセルローズ　　　　　　　０．１ポリソルベー
   ）８０　　　　　　　　　　　０．０１水　　　　　　
   　　　合計を１００とするに十分な量０５、製薬上許容
   しうる担体が水基材であるかまたは軟膏基材である特許
   請求の範囲第１項〜第４項のいづれかに記載の眼科調剤
   。 ＆　眼科調剤の等調性が２７０〜３３０　ミＩＪ浸透モ
   ルの範囲内にある特許請求の範囲第１項〜第５項のいづ
   れかに記載の眼科調剤。 ７．　眼科調剤のｐＨが６〜９．０の範囲にある特許請
   求の範囲第１項〜第６項のいづれかに記載の眼科調剤。 ａ　セリプロロー省塩がセリプロロール塩酸塩でおる特
   許請求の範囲第１項〜第７項のいづれかに記載の眼科調
   剤。 λ　更に緩衝剤、等調剤、保存剤、安定剤、共溶媒およ
   び増粘剤を含む特許請求の範囲第１項〜第８項のいづれ
   かに記載の眼科調剤。 １０、次の詰成分から成る特許請求の範囲第１項記載の
   眼科調剤： （ａ）０．０３〜２．０重量／容量膚のセリプロロール
   塩酸塩：（ｂ）　　グリセリン、プロピレングリコール
   、ポリエチレングリコール、ポリソルベート２０．６０
   および８０もしくはプルロニックＦ−６８から成る群か
   らえらばれた共溶媒； （ｃ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
   メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   ズ、ヒドロキシエチルセルローズおよびカルボキシメチ
   ルセルローズ；ナトリウムカルボキシメチルセルローズ
   またはヒドロキシプロピルセルローズから成る群からえ
   らばれた増粘剤； （ｄ）　　ｆｆ性亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリ
   ウム、システィン、アセチルシスティン、β−シクロデ
   キストリン、デキストランおよびチオ尿素、チオ−ソル
   ビトール、モロチオグリセロール、ナトリウムＥＤＴＡ
   、またはナトリウムスルホサクシネートから成る群から
   えらばれた安定剤； （ｅ）［１，０１〜０．２０モルの、ホウ酸−ホウ酸ナ
   トリウム、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸−重炭酸ナトリウム
   、ホウ酸−クエン酸ナトリウム、クエン酸−リン酸ナト
   リウム、トリ（ヒドロキシメチルコアミノメタン−マレ
   イン酸、およびトリス（ヒドロキシメチルコアミノメタ
   ン−ＭＣＩから成る群からえらばれた緩衝剤； （ｆ）　　ベンズアルコニウムモロ多イド、エチレンジ
   アミン四酢酸二ナトリウム塩、チヲロサル、クロロブタ
   ノール、フェニル水銀硝酸塩、フェニル水銀酢醒塩、メ
   チルパラベン、プロピルパラベン、フェニル水銀ホウ［
   ｍ、ｔ；にはフェニルエチルアルコールから成る群から
   えらばれた保存剤；および （ｇ）　　合計を１００チとするに十分に水。 １１、眼球内の圧力を低下させるための眼科調剤の製造
   法であって、 （ａ）　　有効量のセリプロロール塩を製薬上許容しう
   る担体に溶解または分散させ： （ｂ）　　緩衝剤塩、安定剤または増粘剤を加え；（Ｃ
   ）　　更に任意に塩化ナトリウムを加えて必要とする等
   調性に調整し；そして （ｄ）　　純水で最終容量にまで調整する；ことから成
   る方法。 １２、眼科調剤をｒ過またはオートクレーブ処理あるい
   はその両者によって更に滅菌する特許請求の範囲第１１
   項記載の方法。 １工セリプロロール塩が製薬上許容しうる眼科用担体中
   に約α０１〜約５．０重量／容量−の濃度で存在する特
   許請求の範囲第１１項または第１２項に記載の方法。 １４、製薬上許容しうる担体が水差剤であるかまたは軟
   膏基剤である特許請求の範囲第１１項〜第１３項のいづ
   れかに記載の方法。 １５、製薬上許容しうる眼科調剤が重量／容量チで下記
   の成分から成シ、且つ２７０〜５　！ｔ　Ｏミリ浸透モ
   ルの等調性範囲をもつ特許請求の範囲第１１項〜第１４
   項のいづれかに記載の方法ニ ホウ酸−ホウ酸ナトリウム　　　　　　　　０．０３ベ
   ンズアルコニウムクロライド　　　　　　０．０１エチ
   レンジアミン四酢酸二ナトリウム　　　　　　０．１チ
   オ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．３ポリビ
   ニルピロリドン　　　　　　　　　　　１．５ヒドロキ
   シエチルセルローズ　　　　　　　０．１ポリソルベー
   ）　　８０　　　　　　　　　　　　　ａ０１水　　　
   　　　　　　合計を１００とするに十分な量。 １６、製薬上許容しうる担体が水差、剤であるかまたは
   軟膏基剤である特許請求の範囲第１１項〜第１５項のい
   づれかに記載の方法。 １Ｚ　眼科調剤の等調性が２７０〜３６０ミリ浸透モル
   の範囲内にある特許請求の範囲第１１項〜第１６項のい
   づれかに記載の方法。 １ａ眼科調剤のｐＨが６〜？、０の範囲にある特許請求
   の範囲第１１項〜第１７項のいづれかに記載の方法。 １９、セリプロロール塩がセリプロロール塩酸塩である
   特許請求の範囲第１１項〜第１８項のいづれかに記載の
   方法。 加、眼科調剤が更に緩衝剤、等調剤、保存剤、安定剤、
   共溶媒および増粘剤を含む特許請求の範囲第１１項〜第
   １９項のいづれかに記載の方法。 ２１、眼科調剤を次の諸成分の配合によって作る特許請
   求の範囲第１１項記載の方法： （ａ）［１０３〜２．０重量／容量チのセリプロロール
   塩酸塩；（ｂ）　　グリセリン、プロピレングリコール
   、ポリエチレングリコール、ポリソルベート２０．６０
   および８０もしくはプルロニックＦ−６８から成る群か
   らえらばれた共溶媒； （Ｃ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
   メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   ズ、ヒドロキシエチルセルローズおよびカルボキシメチ
   ルセルローズ；ナトリウムカルボキシメチルセルローズ
   またはヒドロキシプロビルセルローズから成る群からえ
   らばれた増粘剤； （ｄ）　　飯性亜伽、酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリ
   ウム、システィン、アセチルシスティン、シクロデキス
   トリン、デキストラン、およびチオ尿素、チオーンルビ
   トール、モロチオグリセロール、ナトリウムＥＤＴＡ、
   またはナトリウムスルホサクシネートから成る群からえ
   らばれた安定剤； （ｅ）０．０１〜０．２０モルの、ホウ酸−ホウ酸ナト
   リウム、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸−重炭酸ナトリウム、
   ホウ酸−クエン酸ナトリウム、クエン酸−リン酸ナトリ
   ウム、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン−マレイ
   ン酸、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
   ・ＨＣｌから成る群からえらばれた緩衝剤； （ｆ）　　ベンズアルコニウムクロライド、エチレンジ
   アミン四酢酸二ナトリウム塩、チメロサル、クロロプク
   ノール、フェニル水銀硝ｒＲ塩、フェニル水銀酢酸塩、
   メテルノ（ラベン、プロピルパラベン、フェニル水銀ホ
   ウ酸塩、またはフェニルエチルアルコールから成る群か
   らえらばれた保存剤；および （ｇ）　　合計を１００チとするに十分な水。