JPS5993083A - ７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ７ブロスタグランジン類縁体（で関し、かかる化合物（
１例えＵ［、血栓崩壊病の治療に有用な氾・１藏ｊｒｌ
ｌ管剤である。これらの化合物に構造式 〔　式［ト、　　ノ〜　１４にＩｌ＝　（：ｌＩ　寸　
ｋ　’ｒ↓（’−”’２）２　　、　　ｍ　　ｆま　１
　〜　８、Ｉｌ．　（−Ｊ、ＩＩ−ｉ／こシ」低級アル
キル、および１（、１１低級アルキル、アリール、アラ
ルキル、アルコキン、アラルコキシ、アルキルアミノ、
アリールアミンまたはアラルキルアミノである〕 で示されるもので、かつそれらの全ての立体異性・１本
を・包含する。

本明細書で用いる語句１−低級アルキル、１寸だに１「
アルキツリｄ、炭素数１２以下、？’Ｊ’ｉＬ＜は１〜
８の直鎖および分枝鎖基の両方を包介し、例えばメチル
、エチノペブロピル、イングロビル、ブチ／ｌ／、ｔ−
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、４．４−）、Ｉｆルペニノブチ、オクチ
ル、２，２．４−１−リメチルペンチル、ノニル、アラ
ル、ウンデシル、トデンル、これらの各種分枝鎖異性体
等、並びにががる基にあってハロ置換基（Ｆ、　Ｂｒ、
　ＣＩもしく　ｋｌ　Ｉ　ｉ　Ｉｌ　ｉＪ、ＣＦ３など
）、並び（（アルコキシ置換基、アリール置換基、アル
キル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロア
ルギル置換基ｉたはアルキルンクロアルキル置換基を有
するものが挙げられる。

語句［−シクロアルキル」け、炭素数３〜１２、好まし
く妊３〜８の飽和環式炭化水素基を包含し、シクロプロ
ピル、７クロブチル、シクロペンチル、シクロアキル、
シクロへグチル、シクロオクチル、ツクロデシル訃よび
／クロトアラルが挙げられ、これらのいずれかｌ−Ｊ、
’　Ｊ−＜）　Ｌ　＜　Ｉｒｅ：　２個の・・ロゲシ、
１もしくｄ２個の低級アルキル基および７寸たけ低級ア
ルコキシ基で置換されていてよい。

不明ｆ曲書で用（八る語句「アリール−１寸だ（弓［Ａ
丁−１とは、環部に６〜１０個の炭素を有するモノ環式
もしくυ」ジ環式））−香族基を指称し、例えばフェニ
ル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル（かか
るノエニル寸た一ナノチルの置換基Ｕ低級アルキル、ハ
ロゲン（（γ、堤−またはＦ）あるいＱ」低級アルコギ
／であってよい）が挙げられる。

不明、１１１１川で用いる語句［−アラルキノリ、［−
アリール−アルキル」寸たは［−アリール−低級アルキ
ル」と附、上記低級アルキル基のアリール置換基を有す
るものを指称し、例えばベンジルが挙げられる。

語句［低級アルコキシ」、［アルコキシ」丑たは［−ア
ラルコキシ」は、上記低級アルキル、アルキルまたはア
ラルキル基の酸素原子に結合したものを包含する。

不明、萌卦で用いる語句［−ハロゲン］ま／こは１−ハ
ロ」とは塩素、臭素、弗素または沃素金指称し、塩素が
好−ましい。

語句「（Ｃ”’２）ｍＪは１．ノルマル鎖に１〜８個の
炭素を有する直鎖また（１分枝鎖基を包含し、１個（Ｌ
１〜くはそれ以上の低級アルキル置換基を含有してよい
。（Ｃ１１２）ｍ基の具体例としては、Ｕ１２．　にｌ
ｌ２（ＩＩ、、、式Ｃ１，）の化合物にあって、Ａが（
ｃｏ２）２　　寸だ＆−１：、、ｍが２〜４、Ｉｌ、　
；ｌｆｉ　ＩＩ　オｊ　ＯＩｌ、’　カフ　工＝　ルア
　ミノ、ベンジルアミノまたｉＪアルキルアミノである
ものが７Ｌ了ましい。

本発明の各種化合物０」、下記の概要図ｆ７ｔ１ｍ準じ
て環１告されてよい。

上記への反応式において、ヒドロキシメチル基を有する
出発物質の低級アルキルエステル化合物Ｃ　ＩＩ　）　
（Ｕ．　Ｓ．特許第４１４３０５４の記載に準じて製造
）を用い、アルデヒド（　１１．１　）　（　Ａｆ・：
Ｊ：　−Ｃｌ−１．＝ＣＩｌ−）−４だｉ．Ｊｌ”−　
Ｉｌｌ　Ａ　）　（　Ａは＝（　Ｃ１．Ｔ　２）　２〜
）を形成する。即ち、八が一ｅｎ＝ｅｏ−であるアルデ
ヒド（　ＩＩＩ　）を形成するに出例えば化音物〔１］
〕を塩１ヒメチレシ中三酸化クロムおよびピリジノと反
１１むさせることにより、コリンズ酸化に伺ノー。アル
デヒドＣ　ＩＩＩ　Ａ　：ｌ　（　Ａ（−１　（ＣＩ１
２　）２）を形１）■するにｊｄ］、化合物〔１１〕を
例えばパラジウム／炭素触媒上水素で還．ｒＬ　Ｌ，て
ヒドロギアメチル化合物（　ＩＩ　Ａ　）　（　Ａｌｉ
（　（１１２　）　２）を形成１７，次いて該化音物〔
ＩＩ　Ａ　）Ｉを：１リノス酸化にイて１してアルデヒ
ＦＣ　ＩＩＩ　Ａ　）　（　Ａ＋−、ｉ：（（川２）２
）を形成する。

」−記Ｂの反応式において、■（が低級アルキルある本
発明比ａ物、即ち式： の化合物ｒよ、アルデヒド〔ＩＩＩ　）　ｆたｆｒ．Ｉ
：　（　ＩＩＩ　Ａ　’Ｊを式　　　　　　　　　８ ％式％（ のヒドラジシ誘導体吉メタノールまたｔ」エタノールな
どのグロチック（　ｐｒｏｔｊｃ）溶媒中、［」ｌｌ　
）　ｔたＵ」Ｃ１１１Ｊ：（Ａ：）のモル上：ｌｓ７５
；１勺０８：１〜１：１の範囲にて反応させ、化合物Ｃ
Ｉｌ’Ｌｌｆｆｉ形１１ｔＵすることによシ製造される
。

次に化合物〔■〕を例えば、酢酸の存在下ＮＪ［ＩＩＣ
Ｎ　　またはＮａ．Ｂ１．Ｉ　ｈなどの還元剤で反応さ
せて還元し　化合物〔Ｖ′Ｊ全形［戊．する。

斗だＡが−（Ｃ．ＦＴ，、　）　２−である化合物（　
Ｖ　Ｊ　ｆ＝−Ｊ、化合物〔ＩＩ’　）　（　ＡＩｒｉ
−（Ｃ１１２）２−斗／こに一ＣＩＩ＝Ｅｌ　）を・パ
ラジウム／炭素触媒上の水素ガスと反７ζＩＺ、させて
水素添加にイ」ずことによって、製１告されてもよい。

上記エステル（Ｖ）は、これを塩基（例，こＨ°水酸化
リチウム）で処理した後、酸（例えば希塩酸−またに１
修酸）で中和ノーるこ占により、遊離酸、即ｔ）式 の化合物〔Ｖｌ．）（Ａ月−（川−（朋−）またに〔■
〕（八−（（川２）２）に変換することができる、本発
明の化合物は、式（Ｎの星印−Ｃ示される４つの不斉中
心を有する。しかしながら、かかる星印ケ含んでいない
上記式のそれぞれにその可能な立体ｎｊ，ｌゴ本の／Ｉ
；　、７を常に表示していることが明らかであろう。各
種立体異１にＬ形状の全て（□ｓ１本発明の技術的範囲
Ｃて属する。

不発：す］化合物の各種立体異性形状（即ち、ンスーエ
キソ、／ノーエンドおよび全トランス形状並びに立田異
１に対）−、、後記実施例で示すように、出発物質を用
いｔＪ，Ｓ，　特許第４１４３０５／ｌに記載の方法に
従って製造することかできる。かかる立体異・ｉ３Ｊ一
体の具体例としでに、以下のものが挙げられる。

（シス−エンド） （ンスーユギソ） Ｉ【 Ｉ （トランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核Ｇ］ｉ匣宜上１、つ
れるであろう。

本発明化合物は、例えば１（ＩＬ栓崩壊病（冠動脈ｔｍ
栓症捷たｄ脳血栓、完なと）の治療（こ対し血小板凝東
抑制剤こして海月）な心臓血管剤゛Ｃあ乙。寸だ当該化
合物り、１、選択治用・ロシボキサノＡ２レセプタ拮抗
剤、１つ・よび／ンセターセ抑制剤であって、例えば心
筋１、！ｆ！、　ｒｒｕ訃病（狭心症など）の治療に文
−Ｊ　Ｌ　ｊｆｎ管版、張効果をイ」する。本発明化合
物ｒよ、かかる疾患に冒されやすい公知の谷秤咄乳動物
種（例えばネコ、イヌ等）ｆｃ、約１〜］　ＯＯｍ９／
　ｋｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ＩＣｇ、特に好甘
しくに約２〜２５ｍ？／Ｉｃｇの用ｌで経口またＬ非経
１」投与すること′７５；でき、これら６・１１日１回
または２〜４回に分けて投匂される。

式〔■〕の本発明化合物の１種寸たは混合物の単位用量
当シ、約５〜５００ヤを含有する剤形（例えば錠へり、
カプセル剤、溶液剤１／こ一懸濁夜剤）に、活性物質ｉ
・用いることができる１、それらυ」通常の方法で、医
薬用、！ニジて一般に用いられている生理学的にＦｌ容
しつるビヒクルもしり１１」担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安・定化剤、芳香剤等と調剤することができる。

才だ、上述の如く本発明の化合物の１部（・」本発明の
他の化合物の中間体としても有用である。

以下に挙げる実施例ｔｒＪ、本発明のり’ｆ：ｊＬい具
体例：ｉ１″示すものである。

実施例１ 〔１β、２σ（５Ｚ）、３ｒｚ、４β）−７−１’：３
〜８２−（（ノエニルアミノ）チオキソメチル〕ヒドラ
ジノ〕ノチル〕−７−オキザヒ／クロ〔２，２，１）ヘ
プト−２−イルクー５−ヘプテシ酸メチルエステルの製
造、− Ａ、〔１β＋　２　（１（５Ｚ　）　、　３　ａ　、　
４β〕−７−〔３−ポルミル−７−オキサビ／クロ〔２
２１Ｊヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造　− ジクロロメタン（５００７＋ｉｅ）中のピリジン（１４
、３ｍ／、１７７７７７モル）の溶液ｅこ激しく攪拌下
、三酸化クロム（８９ｇ、８．９．７１モル）を少量づ
つ滴下して処理Ｊ−る。滴−Ｆ終了後、混合物を室温で
３０分間隔４’Ｐ　Ｌ、次いてセライト（３０，！９）
で処理し、ジクＤ　Ｄメタン（２Ｑ　ｒｒｙｅ）中の秋
凡　特♂［第１１１４３０５４の記載に準じて製造した
〔１β、２σ（５Ｚ）、３α、４β：］　−７−ｔ：　
３−　（ヒトロギノメチル）〜７−オキザヒ／り口（２
，２，１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテシ酸メチル
エステル（４１１］　４４．９６ｍモルを２０分間にわ
／−って滴下する。反応混合物を室温で３０分間攪拌し
、次いてセライトでＩ′ｊｊ過する。ｎ液を５係重炭ｒ
′ｉ安ブー　１・　リ　ウ　ノ、　Ｃ２５０ｎｔｅ×　
２　）　　、　　１０％　塩酸　（１００、＝／ＪＸ　
２　）および再度５係屯炭酸ツートリウム（２５Ｏｎ’
ｅ　×２）で洗う。硫酸マグネシウム上でジクロ１コメ
タン溶ｅを乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。茶色がかっ
た残ｌ査をエーテルに溶解し、Ｊ−＋ａｋｅｒノリ力ゲ
ルのパッドで加湿し、次いで更にエーテルで溶離し、エ
ーテル溶液を減圧乾燥して３．８６．！７の無色油状物
を得る。

＋３．（１β、２ａ（５’ｌ）、３ａ、４βＪ−７−〔
３−（Ｃ２−１、（フェニルアミノ）チオキソ、メチル
〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキザビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イルジ−５−ヘプテシ酸メチルエス
テルの製造ニー ｌ二記へのアルデヒド（０，９：Ｌｉ２．３．５　ｍモ
ミし）および４−フェニルチオセミカルバジド（０，７
０ｇ、４２ｙｙ＋、　％　ル）　′ｆ；Ｃエタノール（
１５＊＃）Ｋ溶ＩＪ＋’Ｃし、アルゴン雰囲気中室温で
３時間攪Ｊ′ｌ’する。硼水素化シアノナトリウム（０
，３３ｇ、５．２５　ｍモル）を加えた後、氷酢酸（７
，５ｍｅ　）を滴下する。

混合物を室温で一晩攪拌しながら放置する。ＩＮ−ＩＩ
＜Ｅｄでｐｌｌｌに酸性化した後、Ｉ竹拌を１時間継続
する。少量の水を加え、Ｎａ１ｌ（’；０３固体て塩基
化後生成、物をエーテル（１０（Ｃｚｌｘ３）に抽出す
る。

集めたエーテル抽出物を飽和ＮａＪ　ＩＣＯ３溶液（７
５ｎψ）および飽和ＮａＣｌ溶液（７５，＋Ｊ）で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯｈ）　Ｌ、溶媒を減圧除去して橙めて
粘稠な物質（１，，５１１ｇ）を得るっこれ全シリカゲ
ル６０（１４（１）Ｋでエーテルで溶離するクロマトグ
ラフィーにイ：ｊし、標記生成物（１，０：ｌ、６８係
）を得、これを静置して固化せしめる。′Ｉ゛【・Ｃ（
ノリカケル、ｌ＞＋２０．　［Ｉ　ＶオヨＵ　１２）　
：　Ｊ１ｆ＝　０．３０ 実施例２ ［，１β、２σ（５Ｚ）、３σ、４β）−７−ｆ：３−
〔〔２−１−（ノエニル゛アミノ）チオキソノブルｊヒ
ドラジノ」メヂルＪ−７−オキザビ７クロ［２２１Ｊヘ
ゾＩ・−２−イルロー５−ヘプテン酸の製Ｊ告　゛　一 実施例１のメチルエステル（６００ｍｇ、１４４ｍ　モ
ル）−ｔ、アルコシ雰囲気下ＴＩＩ　Ｆ　（（３（Ｊｎ
ｌ）および水（ＩＯ＃Ｊ）［溶解し、Ｉ　Ｎ　−Ｌｌ（
用溶液で処理する。２５時間後、黄色反応混合物をｌＮ
−１１ＣＩ溶液（＋４祠）てｐ１１６に調整する。溶液
を飽和ＮａＣｌ溶液（２０（ＣＩ）に注ぎ、生成物を酢
酸エチル（］００７１φ×３）に抽出する。集めた酢酸
エチル抽出物を飽和ＮａＣｅ溶液（７５＊＄ｘ４）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯｈ）　Ｌ、溶媒を減圧除去して黄色
粘稠物質（５８４ｍ９）を得る。これをノリカーｃｃ−
７（４０，９）にテ３　％　Ｍ６０１１　／　Ｃ１１２
Ｃａ２　テ溶＋”４（ｔｌするクロマトグラフィーに、
付し、２つの主要生成物にリッチなプール（ｐｏｏ］、
　）を得るい高速移動物！　（１０％　、Ｍｅ（珀／ｃ
［１２（Ｊ　２　’（７）　ＩＬｆ　＝　ｏ、　５９．
３１７　ｍｙ、５４％）をスペクトルデータニ、１：す
、酸化生ＩＪＩｊ、、物のチオセミ力ルバゾシであると
譜を同定する。他の主要生成物（２００ｍ９．３４係、
ｌｔｒ　＝　（，１／Ｉ３）は主に、所望の酸生成物で
あることが同定される。この物質を再度ノリカーｃｃ−
７（２２，９）ＶＣてノ％および２　％　Ｍ、ｅ０１１
／叫’２　’：ｅ　２　ｆ　溶離Ｊ−るクロマトグラフ
ィーに付し、清浄な標言己４１−我物Ｃ７５ｍ９）ｆ：
得る、 元素分析（Ｃ２ＩＨ２，，０３Ｎ３Ｓ、０３ｒ１２０　
　トＬ　テ）言１算イ直　：”６１．６８　、１１７．
３０．Ｎ１０２８、７８４ 実測値：　（Ｅ　６　Ｊ　６３、ＩＩ　７．０７、Ｎ　
１０．１６、７６６ 実施例３ 〔１β、２β、３α、４β）−７４３−（（２−［（フ
ェニルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジノＪメチル〕
−７−オキザビンクロＣ２，２，１〕ヘグト−２−イル
〕ヘグタノ酸の製造ニーＡ、ｆ’ｌ　　β　、　２　β
　、　３　β　、４７ノ　）−７−〔３−（ヒドロギア
メチル）−７−オキヅビ／クロ（２２１）　ヘゾｒ−−
ｚ〜イル」ヘプタン酸メチルエステルの製造、− ＋１．８．４．１ｒ：ｉ′ｌ第４１４３０５４の記載に
準じ製造し／こ８００　Ｉｌｌソ（３０ｍモル）の〔１
β、２β（５Ｚ＞　、：３／〕、４／ノ）−７−Ｃ３−
（ヒドロキンメチル）　７−オギザビンクロし２２１〕
ヘプト−２−イルｊ−５〜へフ゛テン酸メチルエステル
ｔ１２０２？ｌの凸１酸エチルに溶解し、これにアルコ
シ雰囲気下１６０ｍ！ｌｉ’の５％Ｐｄ／炭素を加える
。アルゴン雰囲気北わずかに１ＦＵｆの水素と交換し、
反応不全２５°で８時間攪拌し、セライトプラグで磨過
し、蒸発して７３０ｍｇ（９０％）の標ｉＱＡ化合物を
得る。

Ｂ、（，１β、２β、３β、４β）−７−［，３−ホル
ミル−７−オキザピンクロ〔２２１Ｊヘグト−２−イル
〕へブタン酸メチルエステルの製造ニーＪ、、２１　ｇ
（５，６ｔｎモル、２０当量）のピリジニウムクロロク
ロメ−１・（ｐｃｃ）および２０ｍの無水Ｃ［−，１２
Ｃｄ２　　（／ｉｌニア　ルコシ雰囲気下、２ｍｅ　（
ＩＪ）　ＣｌＩ２　Ｃｅ　ｚ中の７３０ｍ９（２，８ｍ
モル）の標記ノヘアルコールを加える。反応系を２５°
で２時間撹拌し、１００フ４のエーテルで希釈し、フロ
リジル（ｆ’１．ｏｒｉ、ｓｉｌ　）のパッドで濾過し
、蒸発して６７０ｍり（８８係）の標記Ｂ化合物を白色
結晶固体で得る。

（じ、〔］］β、２β、３σ、４β〕−７−Ｌ３〜ホル
ミル７−オキザビノクロ〔２２１〕ヘグト−２−イル〕
ヘフリン酸メチルエステルの製。告、−２０７７どの無
水メタノール中の８００．Ｑｍｇの標記Ｂアルデヒドに
アルゴン雰囲気下、］　ＯＯｍ９のすトリウムメトキン
トを２５°で加える。反応系ケ２時間攪拌し、１．　Ｏ
Ｏｔ４の飽和塩化アシモニウノ・て希釈し、１．００ｔ
ｎｅ部のエーテルで４回抽出する。

エーテル層を５０ｆｆＪの川水で洗い、無水硫酸マグネ
ンウム上で乾燥し、濃縮して７６５．０ｍｇ（９８優）
の標記Ｃアルデヒドを得る。

Ｄ、（ｌβ、２β、３σ、　４　Ｄ〕−７−Ｃ３−（［
：２−Ｃ（フェニルアミノ））チオキンメチル〕ヒドラ
ジノ〕ノチル〕−７−オキザヒンクロ〔２２１〕ヘグト
ー２−イル」ヘプタン酸の製造ニー実施例ＩＡのアルデ
ヒドの代わりに一ヒ記Ｃのアルデヒトヲ用いるり、外に
、実施例１および２と同様にして標記生収物を得る。

実施例４ １１β、２σ（５Ｚ）、３β、４β）−７−（：３−Ｉ
、［ｇ　２−　［、（フェニルアミノ）チオキソメチル
７１ヒ１−ラジ／′〕メチル〕−７−オキツヒンクロ［
，２２１Ｊヘプト２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造゛
− Ａ、〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β〕−７−〔３−
ポルミル−７−オキサヒンクロ〔２２１〕ヘグトー２−
イル、］−］５−ヘプテシ酸メチルエステの製造　− ジクロロメクシ（５００２ｄ）中のビリジシ（１４゜（
３４）の溶液に激しく攪拌下、三酸ｆヒクロム（９０６
ｇ）を少鼠づつ滴下して処理する。滴斗終了後、混合物
を室温で３０分間隔押し、次いてセライト（３（１）で
処理し、ジクロロメクノ（２５り７ｅ）中ノＵ、８．特
許ｚ　４１４３０５４　ノＷｅ載に準Ｕて製造したし１
ρ、２ａ（５Ｚ）、３β、４β〕−７−（３−（ヒドロ
ギンメチル）−７−オギザビシクロ（２，２，、Ｉ）ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテノ酸メチルエステル（４
，０５，９、Ｉ　５．　＋　７７１モル）で処理する。

反応混合物を室温で３０分間１〜）１押し、次いでセラ
イトて濾過するっ〃ｉ液を５％Φ−炭酸すトリウム（３
００７＋ＪＸ２）、１０係塩酸（３０ＱｌｌｒＸ　２　
）　オＪ：ヒ再ｉ５　％亜炭Ｈすｌ・！Ｊ　ウｌ、（３
００２ｍｘｌ）で洗う。ジクロロメタン溶液ケ硫酸マグ
ネシウム」二で乾燥し、減圧濃縮する。残１ｉｆを・エ
ーテルに溶解し、１３ａ、ｋｅｒンリカゲルのパッドて
Ｉ１過し、ニーデルで洗い、／ｉ″ｉ液を減圧乾燥して
３．７９．！７（９２％）の淡黄色油状物を得る。

Ｂ、〔１β＋　２　（！（５Ｚ）　、　３β、４β〕−
７−［，３−ＣＦ’２−Ｃ（フェニルアミノ〕デオキソ
メチル）ヒドラジノ〕メチル〕−７〜オキサビンクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イル、１−５−ヘプテン酸の
製造、一 実施例ＩＡのアルデヒドの代わりに上記Ａのアルデヒド
を用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記生
ｌｊＸ物を得る。

実施例５ 〔Ｉβ、２α、３σ、４βＪ−７−（３−Ｃ（，２Ｃ（
フェニル）チオキソメチル〕ヒドラジノＪメチル、］−
７−オキザピンクロ〔２２１〕ヘブ１−２−イル」ヘプ
タン酸の製造　− Ｉ１　ノエニルチオセミカルバジトの代わりにフコーニ
ルブーオヒトラジドを用いる以外１ｄ、実施例３と同様
に１２て標記生成物を得る。

実施例６ １−１β、　２　ａ　（５Ｚ　）　＋　３β、４β”Ｊ
−７−Ｃ３−ＣＣ２−１：（フェニル）デオキソメチル
〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキザピンクロ〔２２１
〕ヘプト−２−イル〕−５−へプテシ酸の製造二− ４−フェニルチオセミカルバジドの代わりにフェニルチ
オヒドラジドを用いる以外は、実施例４と同様にして標
記生成物を得る。

実施例７ 〔１β、２β、３ｃｒ、４β）−７−（３−（ｔ：２−
Ｃ（ベンジル）チオキソメチル１ヒドラジノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ［：２．２．１）ヘプト−２−イ
ル］へブタン酸の製造；− ４−フェニルチオセミカルバジドの代わりにベンジルチ
オヒドラジドを用いる以外眞［、実施例３と同様にして
標記化合物を得る。

実施例８ 〔１β、２／２（５Ｚ）、３β、４β〕−７−１，３−
〔（２−Ｃ（ベンジル）チオキソメチル：１ヒドラジノ
〕メチル〕−７−オキサビ／クロ〔２２１〕ヘプト−２
−イルクー５−ヘグテシ酸の製造：　− ４−フェニルチオセミカルバジドの代わりニヘシンルチ
オヒドラジドを用いる以外０１、実施例４と同様にして
標記化合物を得る。

実施例９ 〔１β、２β、３α、４β、］−］７４３−Ｃ２−１：
（ベシジルオキン）チオキソメチル〕ヒドラジノ〕メチ
ル〕−７−オキサビ／クロ（２，２，１〕ヘソＩ・−２
−イル〕へブタン酸の製造°−４−フェニルチオセミカ
ルバジドの代わりにヘシジルオギシチオヒドラジドを用
いる以外に、実施例３吉同様にして標記生成物を得” 実施例１０ （１／Ｊ　、　２σ（５Ｚ）、３β、４β〕−７−Ｃ３
−１’ｌ：２−［：（ベシジルオキン）チオキソメチル
１ヒドラジノ〕メチルＪ〜７−オキサビンクロ［，２２
１，１ヘグト−２−イル」−５−ヘプテン酸の製造ニー ４−フェニルチオセミカルバジドの代ワリ（１’（ヘシ
／ルオキンチオヒトラジドを用いる以外に、実施例４と
同様にして標記化合物を得る。

実施例１１ 〔１β、２β、３α、４β〕−７−４３−（（２−（（
ベンジルアミノ）チオキソメチル〕ヒドラジノ〕メチル
−７−オキサピノクロ（２１１）ヘプト−２−イル〕へ
ブタン酸の製造ニー４〜フエニルチオセミカルバジドの
代わりに４−ベシジルチオセミ力ルバジドを用いる以外
Ｑ：１、実施例３と同様にして標記生成物を得る。

実施例１２ 〔１β　２　／Ｚ　（５Ｚ　）　＋　３β、４β）−７
−Ｃ３−（〔２−（（ベンジルアミノ）チオギノメチル
〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサビ／クロ〔２，２
，１）ヘプト−２−イル」−５−ヘプテン酸の製造ニー ４−フェニルチオセミカルバジドの代わりに４−ベシジ
ルチオセミカルバジｌ−”を用いるＪメタｉ１．ｌ、実
施例４と同様にして標記化合物を得る。

実施例１３ 〔１β、２β、３α、４β）−７−（３−〔（２−（（
ｎ−ブチルアミノ）チオキソメチル１ヒドラジノ〕メチ
ル〕−７−オキサビ／クロ〔２２１〕・＼ブド−２−イ
ル〕へブタン酸の製造°−４−フェニルチオセミカルバ
ジドの代わりに４−ｎ−ブチルチオセミカルパントを用
いる以外は１、実施例３と同様にして標記化合物を得る
。

実施例１／１ 〔１β、２Ｕ（５Ｚ）、３β、４β）−７−Ｃ３−（（
２−〔（ｎ−ブチルアミノ）チオキソメチルＪヒ）・ラ
ジノ〕メチル）−７−オキサビ／クロ（２２１：Ｉヘプ
ト−２−イル］−５−へプテシ酸の製造　− ４−フェニルチオセミカルバジドの代ワりに４−１１−
プチルチオセミノノルノ・シトを用いるメタ）は、実施
例４よ同様ｆ／ｉｃｌ、て標記化合物を得る。

実施例１５ １］／ノ、２β、３Ｑ、４β〕−７−〔３−〔〔２−１
（プロピルアミン）ヂオキソメヂル〕ヒドラジツノメチ
ルＪ−７−珂キツビ／りＵ（２，２，１〕ヘプ］・−２
−イル〕−＼ブタン酸の製造　＝４−フェニルチオセミ
カルバジドの代わりに４−プロピルチオセミカルバシト
を用いる以外は、実施例３と同様にして標記生１ノｙ物
を得る。

実施例１６ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４ρ）−７−（３−（〔
２−（（プロピルアミノ）チオキソメチル」メチル〕−
７−オキザビシクロＣ２，２，］）ヘヘプト−２−イル
）−５−＼グテシ酸の製造ニー４−フェニルチオセミカ
ルバジドの代わりに４−プロピルチオセミカルバジドを
用いる以外（、Ｊ、実施例４と同様にして標記生成物を
得る。

代ｕ１ソ＼　　　弁理士　青白　葆　　夕）１名第１頁
の続き ０発　明　者　ジョイス・エイ・レイドアメリカ合衆国
ニューシャーシ ー・ディトン・フィンシイ・サ ークル・エイチー１１番 Ｍ　　明　者　マーティン・エフ・ハスランジャー アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・ラムバートビル・ボックス ２９１アール・ディ１番 ■）発明者テヒッド・エル・スニットマンアメリカ合衆
国コロラド・ポル ダ−・イサ力・ドライブ１４７５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】構造式： 〔式中、Ａ　：、Ｊ　Ｃ１１＝ＣＩＩ　ｉだけ（Ｃ’１
   ２）２、ｍ　ｔｒｉ　ｌ　〜８、■イ、け１１ま／こＱ
   ２Ｆ低級アルキル、およびＩｔ’　ｒｊ１氏級アルキル
   、低級アルコキン、アリール、アラルキル、アラルコギ
   ／、アルギルアミノ、アリ　ルアミノＪ、たに、アラル
   キルアミノである〕 で示される化り物、′−ｊ／こＶ」その立体異Ｖ１体。 ２、　Ｉｔ’がフェニルアミノである前記第１項記載ノ
   化合物井、／ｊｋ、Ｊその立体異性体。 ３１（１が更級アルギル斗た（ｒ、Ｉアラルギルである
   前記第１項記載の化合物寸たはその立体！？、性内。 ４八が（（泪２）２である前記第２項記載の化合物１５
   ＡがＧｔ＝ＣＩ＋である前記第２項記載の化合物。 ６ｍが３である前記第４項記載の化合物。 ７、　Ｉｔ、が１１である前記第１項記載の化合物、。 ８〔１β、　２　／２　（５Ｚ　）　、　３　／Ｚ　、
   　４β〕−７−（３−［：　ｆ、（フェニルアミノ）チ
   オキソメチル〕ヒドラジノ〕メチル）−７−オキザヒ７
   りロ〔２２１〕ヘプト−２−イルＪ−５−ヘプテン酸も
   し。 ＜＆−１そのメチルエステルである前ＮＩ２第１項記載
   の化合物オた―その立体異Ｖ１体１．