HU189760B - Process for preparing prostaglandin analogues - Google Patents

Process for preparing prostaglandin analogues Download PDF

Info

Publication number
HU189760B
HU189760B HU833648A HU364883A HU189760B HU 189760 B HU189760 B HU 189760B HU 833648 A HU833648 A HU 833648A HU 364883 A HU364883 A HU 364883A HU 189760 B HU189760 B HU 189760B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
acid
Prior art date
Application number
HU833648A
Other languages
English (en)
Inventor
Masami Nakene
Joyce A Reid
Martin F Haslanger
David L Snitman
Original Assignee
E.R. Squibb And Sons Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb And Sons Inc,Us filed Critical E.R. Squibb And Sons Inc,Us
Publication of HU189760B publication Critical patent/HU189760B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás 7-oxabicikIofieptán-gyűrüt tartalmazó helyettesített amino-prosztaglandín analógok előállítására, amelyek például trombolitikus megbetegedések kezelésére alkalmas szerek. Ezek a vegyületek az I általános képlettel szemléltethetők és magukba foglalják az összes sztereoizomert. Az I általános képletben
A jelentése -CH=CH-csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R1 jelentése fenil-amino-csoport.
Az. 14 szénatornos-alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butíl-, izobutilcsoportot képviselhet.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő.
Az (A) reakcióvázlatban a hidroxi-metil-csoportot tartalmazó kiindulási 1-4 szénatomos alkil-észtert, azaz a II általános képletű vegyületet (A jelentése -CHX'H csoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) - amelyet a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatunk elő — III általános képletű aldehiddé (A jelentése -C1K1H- csoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) alakítjuk. így a III általános képletű aldehidet, amelyben A jelentése -CH=CH- csoport
II általános képletű vegyület Collins oxidációjával, például a II általános képletű vegyület krómtrioxiddal és piridinne] m etilén-kloridban való oxidálásával állítjuk elő.
A (B) reakcióvázlatban R helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmó találmány szerinti, azaz V általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy egy 111 általános képletű aldehidet egy VI általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk IV általános képletű vegyület képződése közben (A jelentése -CH=CH- csoport, R1 jelentése a fenti), a
III vegyület és a VI átalános képletű vegyület mólaránya 0,8:1 és kb. 1:1 között változik, a reakciót protikus oldószerben, így például metanolban vagy etanolban végezzük.
Ezután a IV általános képletű vegyületet redukáljuk, például úgy, hogy redukálószenei, így nátrium-ciano-bórhidriddel vagy nátrium-bórhidriddel ecetsav jelenlétében reagáltatjuk, így V általános képletű vegyületet kapunk.
Az V általános képletű észtert VH általános képletű szabad savvá alakíthatjuk (A jelentése -CH=CH- csoport, R1 jelentése a fenti), oly módon, hogy az észtereket bázissal, így például lítium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd savval, például híg sósavval vagy oxálsavval semlegesítjük.
A találmány szerinti vegyületeknek 4 aszimmetriacentruma van, mint azt az I általános képletben a csillagok jelzik. Azonban nyilvánvaló, hogy minden képlet, amelyre eddig hivatkoztunk és nem tartalmaz csillagokat, szintén minden lehetséges sztereoizomerrc utal. Az összes különböző sztereoizomer forma a találmány körébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületek különféle sztereoizomer formáit, nevezetesen a cisz-exo (Ib), cisz-endo (la), a transz-exo (le) a transz-endo (ld) formákat és a sztereoizomer párokat előállíthatjuk a következőkben ismertetett példák szerint, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kindulási anyagokat és eljárásokat leírásban ismertetett kiindulási anyagokat és eljárásokat követve. Ilyen sztereoizomerek példáit láthatjuk a következőkben.
A találmány szerinti vegyületek magját kényelmi okok miatt (a) csoportként ábrázoljuk, az is megfelelő lenne, ha a találmány szerinti vegyületek magját (b) csoportként ábrázolnánk.
A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris szerek, gátolják a vérlemezke aggregációt, így például trombolitikus megbetegedések, koszorúér- vagy agytrombózis kezelésére használhatók. Szelektív thromboxan A2 receptor antagonísták és szintetáz gátlók, ezért például értágítóként alkalmazhatók szívizom ischaemiás megbetegedések, például angina pectoris kezelésére. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be a különféle emlősöknek, akikről ismert, hogy ilyen betegségben szenvedhetnek, így macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, kb. 1 és 100 mg/kg, eló'nyösen 1 és 50 mg/kg és különösen 2 és 25 mg/kg között változó hatásos mennyiségben egyszerre vagy a napi dózist 2 vagy 4 részre osztva.
A hatóanyagot különböző készítményekben, így tablettákban, kapszulákban, oldatokban vagy szuszpenzióban használhatjuk, amelyek az I általános képletű vegyületekből vagy keverékeikből kb. 5 és kb. 500 mg-ot tartalmaznak dózisegységenként. Ezek a hagyományos módon állíthatók össze fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy vivőanyagból, segédanyagból, kötőanyagból, konzerválószerből, stabilizátorból, ízanyagból stb., ahogy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat igényli. Mint fentebb jeleztük, bizonyos vegyületek még a csoport más tagjai számára közbenső vegyületként is szolgáinak.
A következő példák a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait szemléltetik.
1. példa [102a(5Z), 3a,40]-7-[3[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-metü]-hidrazino]-metil]-7-oxaoiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5 -hentén -sav-metil-észter
A1 0,, 2α(5 Z) ,3a ,40 ]-7 -(3 -Fromil-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter
14,3 ml (177 mmól) piridin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához részletekben 8,9 g (8,9 mmól) krómtrioxidot adunk élénk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 g Celitet adunk hozzá és 4 g (14,96 mmól) — a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított - [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metii-észter 20 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd celiten át szűrjük. A szűrletet 2 alkalommal 250-250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 alkalommal 100—100 ml 10%-os sósavval és ismét 2 alkalommal 250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A barnás maradékot éterben oldjuk és Baker kovasavgélen engedjük át, majd további éterrel eluáljuk és az éteres oldatot vákuumban szárazra párolva 3,86 g színtelen olajat kapunk.
B, [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-metilj-hidrazino J-me til J-7-oxabiciklof 2.2.1 jhept-2-iI-5-hepténsav-metiI-észter
-2189.760
Az A) lépésben kapott aldehid 0,93 g-ját (3,5 mmól) és 0,70 g (4,2 mmól) 4-fenil-tioszemikarbazidot 15 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten argon atmoszférában 3 órán át keverünk. 0,33 g (5,25 mmól) nátrium ciano-bórhidridet adunk hozzá, majd
7,5 ml jégecetet csepegtetünk az elegybe, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a pH-t n sósavval I-re állítjuk, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Kismennyiségű vizet adunk az elegyhez és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd a terméket 3 alkalommal 100-100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban oldószermentes jtjiik, így 1,511 g nagyon viszkózus anyagot kapunk. Ezt 140 g kovasavgélen kromatografáljuk, az duciéhoz étert használunk, így 1,03 g (68%) cím szerinti termeket kapunk, amely állás közben megszilárdul .
A vékonyrétegkromatográfiás adszorbens: kovasavgél, oldószer éter, detektálás; UV és fi, Rj = 0,30.
2. példa
[]0,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-metil]-hidrazino]-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hept énsav
600 mg (1,44 mmól), az 1. példa szerint kapott metil-észtert 60 ml tetrahidroduránban és 10 ml vízben oldjuk és argon atmoszférában 14 ml 1 n Iítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 2,5 óra elteltével a sárga reakcióelegyet 1 n sósavval pH=6-ra savanyítjuk. Az oldatot 200 ml telített nátrium-klorid oldatba öntjük és a terméket 3 alkalommal 100—100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 4 alkalommal 75—75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 584 mg sárga viszkózus anyagot kapunk. A terméket 40 g siliCAR CC-7 adszorbensen kromatografáljuk, 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként. így a két fő termékben gazdag frakciókat kapunk. A gyorsabban mozgó anyag (Rr= 0,59 10% metanolt tartalmazó diklór-metánban) súlya 317 mg (54%), a spektrális adatok alapján oxidációs termék, tioszemikarbazon.
A másik főtermék (20 mg, 34%, Rp - 0,43) zömében a kívánt sav. Ezt az anyagot 22 g siliCAR CC-7 adszorbensen újra kromatografáljuk, az elucióhoz 1 és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, így 75 mg tiszta cím szerinti terméket kapunk. Analízis eredmények CjiHjjOjNjS. 0,3 HjO képletre (%).
számított:C: 61,68, H: 7,30, N: 10,28, S: 7,84, Ulált:C;61,63,H:7,07,N: 10,16, S: 7,66.
3. példa (1 0 ,2α(5 Z) ,30,40]-7-[3-[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-me t il j-hidrazino j-me til j-7-ο xabicik lo[ 2.2.1 jhept-2-il)-hepténsav
A. [10,2a(5Z),30,40]-7-[3-Formil-7-oxabiciklo-[2.2.1 jhept-il-il j-5-hepténsav-metil-észter
14,6 ml piridin 500 ml diklór metánnal készült oldatához részletekben 9,06 g krómtrioxidot adunk élénk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 g Celitet adunk hozzá, aztán pedig 4,05 g (15,1 mmól) - a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított — ' θ 2α( 5Z) ,30,40 ]-7-[ 3 -(hodríx-metil)-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celíten szűrjük. A szűrletet 2 alkalommal 300-300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 alkalommal 300-300 ml 10%’-os sósavval és ismét 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton .szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és Baker kovasavgélen keresztül szüljük, éterrel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3,79 g (92%) halványsárga olajat kapunk.
B. [10,2a(5Z),30,40j-[3-[[2-[(Fenil-amino)-tioxí-metil j-hidrazino j-metil]-7-oxabiciklof 2,2,1 jhept-2-il]-5-hepténsav
Az 1. és 2. példa szerinti eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy az 1 A) aldehid helyett az A) lépésben kapott aldehidet használjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű prosztaglan din -analógok előállítására - ebben a képletben
    A jelentése -CH=CH- csoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos aljjg kilcsoport és
    R1 jelentése fenil-amino-csoport — azzal jellemezve, hogy egy 111 általános képletű vegyületet — ebben a képletben R 1 - 4 szénatomos alkilcsoport - egy VI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 jelentése a fenti — proti40 kus oldószerben reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet ecetsav jelenlétében redukálószerrel redukáljuk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - R 1—4 szénatomos alkilcsoport — bázissal kezeljük, majd semlegesítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 45 1 e m e z v e , hogy redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás a hatóanyagként I általános képletű prosztaglandin-analógot — A, R és R1 az l. igénypontban megadott — tarta.mazó gyógyszerkészitmé(-Λ nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU833648A 1982-10-25 1983-10-24 Process for preparing prostaglandin analogues HU189760B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/436,741 US4456615A (en) 1982-10-25 1982-10-25 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189760B true HU189760B (en) 1986-07-28

Family

ID=23733643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833648A HU189760B (en) 1982-10-25 1983-10-24 Process for preparing prostaglandin analogues

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4456615A (hu)
EP (1) EP0107995A1 (hu)
JP (1) JPS5993083A (hu)
AU (1) AU2009383A (hu)
CA (1) CA1192566A (hu)
DK (1) DK487683A (hu)
HU (1) HU189760B (hu)
NO (1) NO833871L (hu)
ZA (1) ZA837600B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537981A (en) * 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
AU561739B2 (en) * 1981-12-23 1987-05-14 British Technology Group Limited Prostaglandins
US4837234A (en) * 1981-12-23 1989-06-06 National Research Development Corporation Prostaglandins
US4513103A (en) * 1983-10-21 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombolytic disease
GB8501035D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Senior J Prostaglandins
US4588741A (en) * 1985-02-28 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor
US4607048A (en) * 1985-05-16 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4663336A (en) 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
DE3526362A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Schering Ag Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern
US4654355A (en) * 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
US4647573A (en) * 1985-11-22 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thioamide-amide prostaglandin analogs
US4670453A (en) * 1986-05-08 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4743697A (en) * 1986-06-04 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein
US4958036A (en) * 1986-06-04 1990-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids
US4687865A (en) * 1986-06-04 1987-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4816579A (en) * 1986-06-04 1989-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4851553A (en) * 1986-06-04 1989-07-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids
US4734426A (en) * 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs
US4734424A (en) * 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4735962A (en) * 1986-10-06 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4734425A (en) * 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4738978A (en) * 1986-11-10 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs
US4749715A (en) * 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220594A (en) * 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4254044A (en) * 1977-11-04 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4187236A (en) * 1977-11-04 1980-02-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane compounds
US4143054A (en) * 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
EP0045118B1 (en) * 1979-01-05 1984-04-04 National Research Development Corporation Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
US4228180A (en) * 1979-11-01 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
ZA829068B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
ZA837600B (en) 1984-06-27
AU2009383A (en) 1984-05-03
NO833871L (no) 1984-04-26
EP0107995A1 (en) 1984-05-09
US4456615A (en) 1984-06-26
CA1192566A (en) 1985-08-27
DK487683D0 (da) 1983-10-24
DK487683A (da) 1984-04-26
JPS5993083A (ja) 1984-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189760B (en) Process for preparing prostaglandin analogues
US4254044A (en) 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4228180A (en) 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
US4220594A (en) Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4456617A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4143054A (en) 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
CA1215063A (en) 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
GB2119375A (en) 7-oxabicycloheptane hydrazone prostaglandin analogs
US4456616A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4466979A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
US4533673A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
US4525479A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents
US4536514A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
FR2554818A1 (fr) 7-oxabicycloheptane thio ethers a action therapeutique
US4607048A (en) 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
FR2611718A1 (fr) Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique
AU2001292595B2 (en) Interphenylene 7-oxabicyclic[2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
FR2584073A1 (fr) Analogues d'amino-prostaglandines a substituant 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane, utilisables pour le traitement des thromboses
EP0164075B1 (en) 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs
JPS61112078A (ja) 置換７−オキソマイトサン
HUT67756A (en) Process for preparing 5,7-diaryloxy-2-(heteroaryl)triazolo-[1,5a][1,3,5]triazines
US4360685A (en) Dioxatricyclic prostacyclin analogs
US4707494A (en) 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
HU188559B (en) Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives