JPS5988488A - タルアンピシリンの改良製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学構造が６−〔Ｄ（へ）−σ−アミノフェ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸フタリドエステルに一
致する抗生物質タルアンピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃｉ
ｌｌｉｎ　）の改良製法に関する。このような化合物は
英国特許第１．３６４．６７２号明細書に記載されてお
り、それには該化合物を得るだめの踵々の方法が開示さ
れている。例２に記載された方法、すなわち上記特許の
方法１−それによって最良の収量が得られるが、６８チ
以上にはなラナい−は、６−［Ｄ（−）メトキシカルボ
ニルプロペン−２−イル）−α−アミノフェニルアセト
アミド〕ペニシラン酸のカリウム塩を３−ブロモフタラ
イドと反応させて前記酸のフタリドエステルを得ること
にある。このような方法には次のような多くの欠点があ
る。すなわち、引用した上記酸のカリウム塩は大容量の
アセトン／酢酸エチル混合溶媒に不溶性で単に懸濁され
るだけであるから、それらの溶媒の大容量が同伴、含有
され、その結果として適当な容積の反応容器が必要とな
る。

さらに、反応混合物の不均一性のために、反応それ自体
が非常にゆつ〈シと進行する。事実、合成のこの第１段
階に要する反応時間は約２４時間である。英国特許第１
．３６４．６７２号明細書−この特許は事実上保護され
たアンピシリン懸濁液に関するものであり、開示された
溶媒に溶かしたアンピシリン溶液に関するものではない
−に記載された通常の溶媒中におけるアンピシリンの非
常にゆつくシした溶解性を考慮すると、アンピシリンの
濃度の上昇は明らかにゆっくりとしている、。

さらに、上記の方法によれば、そのようにして製造した
フタリドエステル−これは使用済みの溶媒に溶けるーは
、そのような溶媒の適当な減圧蒸発および回収した固体
生成物の濾過後にのみ単離されることができ、引きつづ
いて塩酸によって水性アセトン中で加水分解される。、
このような当業者にはよく知られた方法は明らかに非常
に複雑であり、かつ時間を浪費するものである。さらに
英国特許第１．３６４．６７２号明細１１↑は保護され
たアンピシリンを使用し、これを引きつづいて３−ブロ
モフタリドでエステル化することを記載しているが、保
護されたアンピシリンの調鯛法についてはほとんど記載
されていない。保護されたアンピシリンの調製のための
上記特許纜記載された方法はすべて困難であシ、費用が
かがり、かつ得られる収率はほとんど常に低いものであ
る。

例えば、例２、即ち既に引用した英国特許の方法２、ま
だは同一出願人のアイルランド特許第２７、７７７号の
例５および乙によれば、保護されたフェニルグリシンを
希薄溶液中で、かっ０℃以下の温度で６−アミン−ペニ
シラン酸の塩と反応させることによって保護されたアン
ピシリンの塩が得られるが、しかし得られたものの純度
は非常に低い（純度は５９チ〜７５％に変動しうる）。

類似の方法はまたザ・ヘミッシェ・ベリッヒテ（ｔｈｅ
　Ｏｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　）　　９８
．７８９（１９６５）にも記載されている。

このような方法の固有の欠点は明らかにかなシ長イ反応
時間および大容量の溶媒を要することである。

本発明の目的は、非常に純粋なタルアンピシリンが反応
時間を短縮化し、かつ濃縮溶液を用いて操作することに
よって極めて減少した容則の溶媒を使用して得られる方
法を実現することにある。

我々の改良した方法によれば、遊離のアンピシリンアミ
ノ基を５０℃〜７０℃の温度でメチルまたはエチルアセ
トアセテートと、またはアセチルアセトン て相当するエナミンを得る。エナミンの濃縮溶液は、臭
化水素受容体の存在下に３−ブロモフタリドで処理する
ことによって、関連するエナミノエステルへの収量増加
をもたらし、該エステルのエナミノ基は最後に同一溶液
中で希薄塩酸の添加によって加水分解される。臭化水素
受容体としてはアルカリ性炭酸塩または重炭酸塩のいず
れかが使用され得る。

無水形まだは５水和物形のいずれかのアンピシリンを非
プロトン性双極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミド中に溶解させることは、かつ
て当業者の誰も考え付くことができなかった。何故なら
、それらの溶媒はアンピシリンと反応して固体の付加化
合物を生成し、これらの化合物はその低い溶解性のため
に次の反応段階のだめには実際上役にたたないからであ
る。

我々はこの度驚くべきことに、予めメチルまたはエチル
アセトアセテートもしくはアセチルアセトンを加えてお
いた非プロトン性双極性溶媒に５０℃よりも高い温度で
アンピシリンを添加することによって、不溶性の付加化
合物が生成せず、しだがって保護されたアンピシリンが
得られ、さらに重要なことには、濃縮された溶液の形で
それが得られることを見い出しだ。

寸だ、公知の方法によれば、アンピシリンとメチルまた
はエチルアセトアセテートもしくケ」、−アセチルアセ
トンとの反応は水性アルコール溶液中で、強アルカリ性
水和物の存在下に５０℃よシも高い温度で行なわれるべ
きであることを強調しておくことも重要である。すなわ
ち、上記の反応条件は実際に当然のこととして確実かつ
ほとんど完全なアンピシリン自体の分解を包含している
。事実、そのエナミン形でのアンピシリンの直接的な保
護のだめの方法はかつて公にされたことはなかった。

特許請求の範囲に記載した我々の方法は、上記の方法と
は逆に、短時間かつ濃縮溶液の形でアンピシリンから直
接得られるべき所望のエナミンを生成させるものである
。

公知の方法と比較すると、我々のタルアンピシリンの製
造方法はそれ以前の改良点を制して多くの改良点を提供
する。比較的小さい客用の使用済み溶媒のために、した
がって高濃度の試薬のだめに、反応は短時間（約２時間
）で進行する。反応時間の短縮化はまた反応混合物の均
一性によって、かつ公知のように求核反応の速度を増す
双極性非プロトン性溶媒の使用によって保証される。

さらに、水と混和性の溶媒を使用するので、最後の加水
分解段階は、反応混合物に適当な鉱酸を直接添加するこ
とによって容易に行なうことができる。

得られる純粋なタルアンピシリンの収率は理論値の８０
％よりも高く、したがって先に引用した特許に記載され
た最良の収率よりも高い１、次の例は本発明を例示する
ものであって本発明の範囲を限定するものではない。

例１ ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ　）とアセト酢酸エ
チル（６３，５＋＋＋Ｊとの混合物を攪拌下に６０℃に
温める。

無水アンピシリン（８６，６Ｆ　）を加え、４１′Ｊ拌
を６４〜６５℃で完全に透明な溶液が得られるまで続け
る。次いで反応混合物を５℃に冷却し、炭酸カリウム（
２０，５ｆ　）を添加した後に、さらに５分間攪拌する
。

次いで３−ブロモフタリド６０．６　Ｗを加え、温度を
１４℃に上げ、攪拌をさらに６０分間続ける。

次いで反応混合物の温度を３０分間攪拌しながら１８℃
に上げる。０℃に冷却した後、希薄塩酸を約６０分かけ
て滴状で加えてｐＨを２．５に調整する。

次いで反応混合物を水（１７５０ｍｌ）で希釈し、そし
てトルエン（２９０ｍ７ｔ）で抽出する。続いてトルエ
ン層を希薄塩酸で洗浄する。結合した水性相をトルエン
（２×２９０ｆｎ１．）で２回洗浄し、濾過した後、炭
酸ナトリウム（４６，Ｏｆ　）を攪拌しながらｐＨが６
．５〜Ｚ５に調整されるまで添加する。

白色固体の形で沈殿したタルアンピシリン塩基を痙過し
、水で洗浄する。次いで、まだ湿った固体を塩酸（５０
°０′−）中に懸濁し、さらに塩酸を攪拌しながら透明
な溶液が得られる寸で添加することによってｐＨを２．
５に維持する。

塩化ナトリウム３００７を加え、攪拌を０℃で１０分間
続ける。

沈殿した白色固体を二塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過１．、減圧下２５
℃（外部浴）で攪拌しながら２倍量のトルエン中に滴状
で注ぐ。得られた白色沈殿を沖過し、減圧下室温で乾燥
し、次いで４０℃で乾燥する。純粋なタルアンピシリン
塩酸塩９５〜９６２が得られる。

ＴＬＯ（薄層クロマトグラフィー）： 単一スポット 例２ 例１と同様の方法で操作することｍ−ただし、無水アン
ピシリンよシも安価なアンピシリン３水和物１００１お
よびジメチルホルムアミド２３〇−を使用すること（例
１ではそのような溶媒３００ｍｅが用いられた）−によ
って、純粋なタルアンピシリン塩酸塩が匹敵する収率と
純度で得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アンピシリンを非プロトン性双極性溶媒中で５０℃
   〜７０℃の温度でアセト酢酸メチルまたはアセト酢酸エ
   チルもしくはアセチルアセトンと反応させて相当するエ
   ナミンの濃縮溶液を生成させ、この溶液を臭化水素酸受
   容体の存在下に３−フ゛ロモフタリドで処理して関連し
   たエナミンエステルを得、そのエナミン基を最後に同一
   溶液中で希薄塩酸を添加することによって加水分解する
   ことを特徴とするタルアンピシリンの製法。 ２）臭化水素受容体がアルカリ性炭酸塩および重炭酸塩
   から成る群から選択されることを／Ｉ’ｉ徴とする前項
   １）記載の方法。 ３）非プロトン性双極性溶媒がジメチル月りルムアミド
   およびジメチルアセトアミドから成る群力λら選択され
   ることを特徴とする前項１）または２）記載の方法。