JPS5944326A - レシチンおよび、またはコレステロ−ル含有医薬生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は感染、特に細菌性、ウィルス性およびかび性感
染症の治療および予防のための、そして、また、鎮咳お
よび気道の抗障害剤として有効な医薬生成物に関する。

本発明はさらに、この医薬生成物の製造方法に関する。

本発明の目的は、感染、咳または気道の障害に有効な非
特異的医薬を提供することである。これらの医薬はこの
目的で用いられる既知の調製物の示す副作用がなく、既
知の調製物に見られる禁忌がない。

本発明は、レシチンおよび（または）コレステロールよ
り成立つ、感染、咳および気道の障害の治療および予防
のための医薬生成物に関する。

本発明に準する調製方法では、レシチンおよび（または
）コレステロールの望む組成物により決まる重量をクロ
ロホルムに溶解し、生ずる脂質溶液を水層でおおい、つ
いで絶えずかくレエんしながら液体はうまっを生成させ
、ついで超音波処理してクロロホルムをすべて蒸発させ
る。

感染の治療のための既知の医薬は２群に分けられる。

ひとつは、抗微生物作用を有する薬剤で、抗生物質、ス
ルホンアミド、抗かび剤、抗ウィルス剤である。これら
の薬剤を用いる治療では、病原菌を破壊するかまたはそ
れらの増殖を防いで病原菌を無害とする。この型の既知
の医薬はっぎのよ５な治療上の欠点または不適当さを有
する。

それらの活性は特異的である。つまりある医薬は、病原
生物のスペクトルのある部分に対してのみ有効である。

既知の抗生物質はウィルスに無効である。

感染の病原生物は淘汰により抵抗性株を生じ、最初有効
であったものも無効となる。

アナフィラキシ−ショックに至るアレルギー反応がおこ
ることがありうる。

アレルギー反応に加えて、たとえば胃腸系において、一
過性の副作用がおこり、治療中止せざるをえないことに
なる。特に抗かび剤は、種々の器官に著しい副作用を示
す。

抗微生物活性のある物質の大部分は妊娠の第１の３ケ月
間のあいだには禁忌される。

高度に活性のある抗微生物性化学療法剤は非常に高価で
ある。

第２に、体向体の免疫防禦を刺激する物質（ワクチン）
がある。

これらの医薬による治療は、体の防禦で病原菌の抗原を
無害とするように、病原菌に対する体自身の免疫防禦を
刺激することである。防禦的ワクチン接種以外に、大部
分の例で、既知の医薬を用いる、抗ウイルス治療法はな
い。静ウィルス剤は大部分外用であって、応用は限定さ
れる。

既知の鎮咳剤は、つぎ０２群に分けられる。

植物性の鎮咳剤で、つたの葉の抽出物を乾燥したものを
単一成分とするか、または、タイム（ｔｈｙｍｅ　）、
アニス（ａｎｉｓｅ、　）　、　　ういきょう（ｆｅｎ
ｎｅｌ）　、サルビヤ（Ｂａｇ、θ）　、　ユーカリ、
はつかおよび、かみつれ（ｃａｍｏｍｉｌｅ　）の蒸留
物とあわせて用いる。従来法による鎮咳剤の大部分はエ
タノールを含有し、それでアルコール中毒患者には禁忌
となる。

第２に、化学的に明確な鎮咳剤がある。−これらは、さ
らに２つに分けうる。

ひとつは、モルフイン誘導体である。すべてのモルフイ
ン誘導体は生体反応を妨げる。さらに、便秘をおこさせ
る。用いる保存剤が皮膚反応をおこしうる。モルフイン
誘導体は小児が授乳中の母親に用いえない。さらに、習
慣性や　たんできがふつうにおこる。

呼吸中枢の鈍化をおこす病気はすべて禁忌である。

別の鎮咳剤にエタノールがある。７５ｇｔｉ％の濃度と
する。この群の既知鎮咳剤の大部分は、生体反応に障害
効果を示す。たとえば、ｎｏｓｃａｐｉｎｅ　。

ｏｘｅｌａｄｉｎ　（えん酸塩、　ｐｉｐａｚｅ　ｔｈ
ａｔｅ　塩ｆＪｆＡ、塩、１ｅｖｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈ
ｅｎｅ　ｄｉ’ｂｕｔｉｎａｔｅ　、　ｄｉｂｅｎｐｒ
ｏｐｅｒｉｎｅｍｂｏｎａ　ｔｏ等である。これらの調
製物のあるものは、妊娠の最初のｔｒｉｍａｓｔｅｒに
用いられない。

つぎに、モルフイン誘導体と他の物質との組合わせがあ
る。

これらの組合わせは場合によりエタノールを含有し、生
体反応を著しく損なう。記録された副反応は、皮膚反応
、口のかわき、泌尿器の不調および他の望ましくない効
果である。呼吸中枢の働らきの鈍化を避けるべき病気は
すべて禁忌である。

他の鎮咳剤の組合わせは、１９８２　Ｒｏｔｅ　Ｌｉ５
ｔｓに番号２００４３から２００５２までとしである。

２つの調製物以外に、これらの化合物は、上記およびそ
の他の副作用を有する。

これに関連して、全薬剤中毒の８％が鎮咳薬でおこるこ
とを記したい。

吸入に用いる物質は、本質的に、分泌抑制または去たん
剤として用いられる。特異的鎮咳剤は。

ふつう、吸入には用いない。それで、現在の医薬では、
鎮咳剤は、気管に直接的にそして局所的に作用する物質
として用いるのでなく、冑腸管から吸収さるべき物質と
して用いる。さらに、それらの作用機構は、一般的に局
所作用でなく、つまり、気管における咳受容体に作用す
るのでなく、主に脳の相当する領域での中枢抑制作用で
ある。

本発明の目的は、感染、咳または気管の障害に対する非
特異的医薬を提供することで、それらは、これらの目的
に用いろ既知のＩｔｓ製物の示す副作用や禁忌がない。

本発明は、レシチンおよび（または）コレステロール粒
子より°成立つ、感染、咳、および気管の障害の治療お
よび予防のための医薬生成物に関している。

本発明による調製法では、 ａ）レシチンおよび（または）コレステロールを、クロ
ロホルムのような、水に混和しない適当な溶媒に、望む
組成物により決められる重量だけ溶解し、ｂ）生成する
脂質溶液に水を注加し、成分を連続的にかくはんして液
体のほうまつを生成させ、Ｃ）はうまつは超音波処理し
て、溶媒をすべて蒸発させ５そして、望むならば、得ら
れた脂質粒子懸濁液を乾燥操作に処する。

本発明に準する脂質懸濁液の組成、つ１す、懸濁液中の
２つの物質レシチンとコレステロールとのモル重量比が
生成物の表面活性についてのある種の性質、特に界面活
性のあるフィルムを形成する速度を支配する。脂質は、
細胞表面への微生物の接着を妨害する。本発−明に準す
る懸濁液の物理−化学的性質はまた抗咳および抗障学効
果を有する。

レシチンおよびコレステロールは共に体に本来存在する
物質である。Ｌ−α−ジパルミトイルレシチンおよびコ
レステロールは共に、生物膜、特に、気道の細胞外の被
覆である３、生化学的および電顕的に、脂質表面活性剤
が、たとえば、結膜、胸膜、滑液、回心、腎臓、ユース
タキー管のような、他の内部表面および境界面に存在す
る。

投与しようとする懸濁液に選んだ物質レシチンおよびコ
レステロールの重量比は、医学診断、つまり治療の立場
から変化する。レシチンとコレステロールとの重量比は
、大部分の例で、１：２から１２：１、なるべくは２：
１から８：１とする。

水性懸濁液中の脂質粒子の濃度が０．０２ｇ／１００ｍ
１水で、レシチンとコレステロールとの重量比が約６＝
１であるとする。この場合、約１７．１ｍ９のレシチン
および約２．９■のコレステロールが１００ｍ１の水中
に懸濁されることになる。

レシチンとコレステロールは脂質で水溶性でない。それ
らは有機溶媒に溶解しうる。しかし、溶媒は毒性があり
、ヒトの体の中では脂質の担体とならない。それで、残
る可能性は、これらの脂質を担体なし、つまり乾燥状態
かまたは水相中に存在させて体に送り込むことである。

一本発明方法では、脂質であるレシチンおよびコレステ
ロールを水相中に懸濁させる方法を用いる。

このようにして、これらの脂質は、活性のある形態で、
吸入、点滴または注射で体の中に入ることになる。

この目的では、混合物の望む濃度および望む重量比に応
じて必要重量のレシチンおよびコレステロールを、クロ
ロホルム、たとえば５ｍｌのクロロホルムに溶解する。

この溶液は、望む濃度とするに十分の容量の６回蒸留水
の層でおおう。クロロホルム相と水相はついで、たとえ
ばマグネティックスクーラーを用いて連続的にかくはん
する。それで液状のほうまつを生ずる。このほうまつを
超音波でたとえば９０から１００ワツトの出力で処理し
てエマルジョンとする。この超音波処理を十分に長時間
、たとえば５　ｍｌのクロロホルムで５時−間続けると
、クロロホルムは完全に蒸発する。超音波処理を短かく
するには、クロロホルム中の脂質濃度を高くする１、た
とえばクロロホルムの容量を５　ｍｌからｌ　ｍｌに減
少さすと、超音波処理の時間ｕ３０分に減少させうる。

クロロホルム溶液をおおうのに蒸留水を用いているので
、完全懸濁液にＮａ（Ｊを加えて等張としうる。

脂質としてのレシチンおよびコレステロールの混合物を
用いる代わりに、レシチンまたはコレステロールを単一
成分として用い水相に懸濁させ、本発明に準する生成物
となしうる。

つぎに非限定的実施例を用いて本発明を説明する。

例１ 液体１ｍｌについて全脂質Ｃ１，ＯＣ１１■０．０８■
のＬ−α−ジパルミトイル−レシチンおよヒ０．０２１
ｖのコレステロールを５ｍｌのクロロホルムに溶解する
。この溶液に６回蒸留水１００ｍＡ！を加える。マグネ
ティックスクーラーでクロロホルムと水相とを絶えずか
くはんし、同時罠、９０から１００ワツトの出力の超音
波で混合物を処理する。生成したエマルジョンの超音波
処理をつづけてクロロホルムを完全に蒸発させる。

そして、水相中脂質懸濁液とする。約５゛時間を要する
、水に代えて、緩衝溶液たとえばリン酸塩緩衝液を混合
に用いうる。

等張溶液を調製するには、超音波処理が終ったあと、必
要量の塩化ナトリウムを加えうる。

例２ 液体ｒｎｌについて２００■の全脂質量例１のように、
１６ＩのＬ−α−ジパルミトイル−レシチンおよＹＪ４
９のコレステロールヨリ調製する。

例６ 液体ｍｌについてＣ１，１叩の全脂質量例１と同様にし
て、６．６〜のＬ−α−ジパルミトイル−レシチンおよ
ヒ６゜６ｇのコレステロールより調製する。

例４ 液体ｍｌについて１０ｍ）の全脂質量 例１と同様にして５００　ｍ９のり、Ｌ−α−ジパルミ
トイルレシチンおよび５００ｍ＆のコレステロールより
調製。

例５ 液体ｍｅについて全脂質０．０１３７７１９１．２■の
Ｌ−α−ジパルミトイル−レシチンお、１．　ヒ０．１
■のコレステロールより調製する。

従来から使用の吸入装置では、最大約６■の版体しか吸
入できない。それで、０．００１から２０Ｉの脂質ミセ
ル／　１０　Ｑ　ｍｌは使用前に濃縮せねばならぬであ
ろう。脂質ミセルを変えないで濃縮せねばならない。そ
れには、たとえば、排斥限界３０．０００ダルトン超濾
過膜（たとえば、ＭｅｓｓｒｓＡｍｉｃｏｎ製Ｄｉａｆ
ｌｏ　−ｍｅｍｂｒａｎｅ　ＸＭ　３０　）を通し超濾
過する。この方法によ）脂質ミセル分散液を１０倍に濃
縮しうる。得られる分散液は、ＭｅｓｓｒｓＤｒｉｉｇ
ｅｒ製のＩｎｈａｌｅｔｔｅのような市販吸入装置で吸
入しうる。吸入に用いるには濃縮しすぎた分散液は、水
または生理食塩水で希釈しりすめうる。

保存期間を長くするには、脂質ミセル分散液を凍結乾燥
するのが有利であろう。凍結乾燥生成物は、必要投与量
の水を加えて使用前に再懸濁すべきである。

さらに、粉末吸入用に特に市販されている、粉末吸入装
置を用いて、粉末を吸入しうる。

また、乾燥調製物は、場合によシ適当な既知の助剤たと
えばラクトースと混合しうる。

本発明に従い調製した表面活性剤混合物、つまフ、レシ
チンとコレステロールとの４：１混合物の抗菌活性はつ
ぎのように測定した。

ａ）生きた細胞たとえばＡＴＣＣ、ｃａｒ、　５、Ｌ−
１３２のような上皮細胞、胚性の肺、ヒトまたはＨｅＬ
ａマーカーのクイターハ、トリパンブルーで生体染色し
、Ｆｕｃｂｓ　−Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ計数板中で数え、
培地たとえば、Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　
Ｍｅｄｉｕｍプラス１０％牛脂児血清プラス゛０．１％
カナマイシシンで７　Ｘ　１０４細胞／ｍＩ３に希釈す
る。この懸濁液の３　ｍ１分を、ガラスの表面に上皮細
胞が吸着するように従来法で処理調製したガラスシンチ
レーションびん中に置く。６７℃で６％ＣＯ２中で６日
インキュベーションし、シールされた単層を生成させた
。シンチレーションびん当たりの単層は５Ｘ１０６細胞
に相当する。

ｂ）細菌、すなわら、Ｋｌｅｂｒ、ｊ　ｅｌｌａ　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅＷｅｉｎｇａ−ｒｔｅｎ　１４を、Ｅ
’ｒａｉｎ　Ｈｅｐｒｔ　ＩｎｆｕｓｉｏｎＢｒｏｔｈ
　（ＢＡＪ　）中で、６７℃で２４時間づつ、継代培養
する。２回目の培養中に、培地に１，２−１４　Ｃ−ア
セテートを加えて細菌を放射ラベルする。ついで培養物
はＰＢＳ　（リン酸塩緩衝食塩水）で２度洗い、取込凍
れない放射活性があればそれを除去する。ＰＨ５，５の
ＰＢＳを用いて、光度計で３５％透過率とする。これは
、生きた病原菌として５×１０８細菌／　ｒｎｌに相当
する。培養物を遠心し、ＰＢＳを除き、同じ容量の脂質
懸濁液でおき代える。対照試験では、脂質懸濁液に代え
てＰＨ５，５のＰＢＳを用いる。− Ｃ）細胞の培地を除き、単層（５Ｘ　１０’細胞）を、
Ｐ）１５．５のＰＢＳ−で２度洗い、細菌脂質懸濁液（
＝５ｘ１０”細ｌ）の１ｍ１３でおおう。６７℃で１．
５から６時間インキュベーションする。細菌脂質懸濁液
を除き、単層をＰＨ５゜５０ＰＢＳで２度すすぎ、未吸
着細菌があれば除く。

Ｉｎｓｔａｇｅｌを加えたあと、吸着細菌の放射活性を
シンチレーションカウンター中で測定する。最小抗吸着
濃度（ＭＡＣ）、５０％抗吸着濃度（ＡＣ３０）および
９０％抗吸着濃度（ＡＣ９０）を次表に示す。

ＭＡＣ２００ｎｇ　ｘｍｅ−’ ＡＣ５ｏ６１ｎ９×ｍｌ−１ ＡＣ９０３０ｒｖｘ　ｍＡ’−１ 本発明によシ製造された医薬生成物は、微生物と細胞培
養物との交互作用、たとえば、気管の感染病原体と肺か
らの上皮細胞との交互作用を阻止する。それは、表面活
性剤の層の作用によシ、細胞め接着リセプターと接触す
ることによる微生物の吸着を妨げるからである。

この種の病原体には、たとえば、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｓ　１Ｎｏｃａｒｄｉａ　、ＩＰｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ａｅｒｕｇＩｎ
ｏｓａ　　、　　　８ｅｒｒａｔ１ａ　　、　　　Ｓ’
Ｌａｐｈｙ１０ＣＯＣＣ１５Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ
のような細菌、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓおよびＣａｎｄ
ｉｄａのようなかびがある。すでに吸着している発育細
胞があれば、それらははがれる。

本発明の調製物は、そ゛れで、気道（副鼻腔を含めた上
咽頭腔）、皮膚、胸膜、腕周膜、泌尿生殖管、関節、結
膜のような部分の感染の治療および予防に適当である。

たとえば細菌性ぼうこう炎はｍｌあた。ｂ８ｍｇの脂質
粒子（４：１）の濃度の本発明の表面活性剤混金物をぼ
うこう中に注入することで治療しうる。

１回の投与量は、５０から１５０■なるべくは１００ダ
とするのが有利である。

さらに、臨床試験の結果は、気管の病気の患者について
、本発明による脂質懸濁液が、これまでに用いられた薬
剤に比してすぐれた、類のない抗炎症、鎮咳および抗障
害作用を有することを示した。レシチンおよびコレステ
ロールは体に本来存在し、少量投与するのみなので、毒
性の副作用の危険はない。

乾燥物は、水性懸濁液より、乾燥特に凍結乾燥で製造で
き、この乾燥物質は、ついで気道の不調を治療するのに
、たとえば粉末として気管に導入しうる。

医薬として用いるために、本発明の表面活性剤混合物は
吸入、注射または点滴のための、粉末、スプレーまたは
懸濁液のようなふつうの薬剤調製物になしうる。

本発明に準する脂質懸濁液は、感染、咳および気道の障
害的不調を治療するための完全に新しい方法を開く。攻
撃されたかまたは保護しようとする体の細胞構造物は、
表面活性剤層によシ微生物から隔離され微生物の毒素は
細胞に到達せず、微生物の増殖のための代謝は、微生物
と細胞との相互作用の阻害で、中断される。

本発明に準する脂質懸濁液は非特異的活性を有する。そ
れらは広い活性スペクトルを有し、無毒（脂質は代謝で
消失）で、その結果、これまで使用の医薬の有害な副作
用がない。さらに、本発明の調製物に対する禁忌はなく
、妊娠していてもよい。さらに微生物が耐性を生ずる恐
れもない。

代理人　浅　村　　　皓

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　レシチンおよび（または）コレステロール粒
   子を含有する、感染、咳、気道の障害性疾患を治療しそ
   して予防するための医薬生成物。
2. （２）脂質の粒子の２から２５０ダを含有する、上記（
   １）項記載の医薬生成物。
3. （３）　　レシチンとコレステロールとの重量比を１＝
   ２から１２：１までの範囲とすることを特徴とする、上
   記（１）項または（２）項記載の医薬生成物。
4. （４）脂質粒子を３回蒸留水に懸濁さすことを特徴とす
   る、上記各項のいずれかに記載の医薬生成物。
5. （５）脂質粒子を生理食塩水溶液に懸濁さすことを特徴
   とする、上記（１）から（３）謂までのいずれかに記載
   の医薬生成物。
6. （６）　　レシチンおよび（または）コレステロールを
   、クロロホルムのような水と混和しない溶媒中に、望む
   組成物により決まる重量だけ溶解し、生ずる脂質溶液を
   水層でおおい、そして絶えずかくはんして、はうまつの
   形状とし、このほうまつを超音波処理して、溶媒をすべ
   て蒸発させ、そして望むならば、得られる水性脂質粒子
   懸濁液を乾燥処理することを特徴とする、上記（１）か
   ら（５）項までの少なくともひとつに記載の薬剤生成物
   の製造方法。
7. （７）約９０から１００ワツトまでの出力で超音波処理
   することを特徴とする、上記（６）項記載の方法。
8. （８）超音波処理の時間を約３０分から５時間までとす
   ることを特徴とする、上記（６）または（７）項記載の
   方法。
9. （９）脂質のクロロホルム溶液をおおうのに６回蒸留水
   を用いることを特徴とする、上記（６）から（８）項ま
   でのいずれか記載の方法。 ００）完成懸濁液にＮａｆＪを加えて等張とすることを
   特徴とする、上記（６）から（９）項までのいずれかに
   記載の方法。 αＤ　水１ｍｅについてｏ、ｏ　ｏ　ｉ　ｍｇからＣＪ
   、２ｇ０）脂質粒子濃度となるような量の水を、脂質の
   クロロホルム溶液に添加することを特徴とする、上記（
   ６）から（１０）項までのいずれかに記載の方法。 α２　水性脂質粒子懸濁液を凍結乾燥に処することを特
   徴とする、上記（６）から００項までのいずれかに記載
   の方法。