JPS5942400A - ステロイド性９，１１β−ジハロ−〔１６α，１７−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤として有用なる新規ステロイド性９，
１１β−ジハロ−［１６α、１７−ｂ）（１，４］ジオ
キシン類の製造法に関する。

本発明目的化合物は次の一般式で示すことができる： Ｈ２Ｚ − Ｑ。

〔式中、２は水素、ヒドロキシ、アルキル−Ｃ−Ｏ−、
アリール−Ｃ−Ｏ−まだはハロゲン、Ｘはハロゲン（好
ましくは塩素もしくはフッ素）、ＰおよびＱばそれずれ
個別に水素、メチルまだはハロゲン、１．２位および６
，７位における点線は要すれば存在することもある二重
結合を表わす〕。

本発明はステロイド性目的化合物ＣＩ）の製造法を提供
するものである。更に詳しくは本発明は〔式中、２′、
ＰおよびＱは前記と同意義〕で示される化合物とＮ−ク
ロロスクシンイミドおよび式：　　　　Ｉ（−Ｘ　　　
　　（■）〔式中、Ｘは前記と同意義〕 で示される酸、次いで過酸、酸化剤および強酸を順次反
応させて 〔式中、２′、Ｘ、ＰおよびＱは前記と同意義〕で示さ
れる目的化合物を得、要すれば２１−アシルオキシステ
ロイド生成物を鹸化して目的化合物〔工〕を製造する方
法を提供するものである。

前記式中の記号で表わされる基は本明細書を通じてそれ
ぞれ次の意義を有する。

アルキルは炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状アルキル
を表わす。この内、炭素数１〜４のものが好ましい。

シクロアルキルは炭素数３〜６のシクロアルキルを表わ
す。

アリールはフェニルまたは置換フェニル（ここに置換基
はハロゲン、アルキルもしくはアルキル−０−である）
を包含する。本発明においてフェニルは好ましいアリー
ルである。

本発明のステロイド目的化合物ＣＩ）はグルココルチコ
イドであって、抗炎症性を有する生理学的活性物質であ
るから、リウマチ性関節炎処置のため、よく知られたグ
ルココルチコイド類の代わりに用いることかで＼き、こ
の目的のだめに化合物〔■〕をヒドロコーチシンと同様
の方法（たとえばこの特定のステロイドの相対的効果の
ために調節された投与方法）により投与することができ
る。

加うるに、本発明のステロイド化合物ＣＩ）は皮ふ炎、
乾癖、日焼け、神経皮ふ炎、湿疹、外部生殖器掻痒症の
ごとき皮ふ症状を処置するため、これを公知グルココル
チコイド類の代わりに局所的に使用することができる。

本発明目的化合物ＣＩ）は経口的に投与するとき、その
投与量を０１〜２００ｍ９、好ましくは０３〜１００ｍ
９とすることができる。局所的に投与するときは本発明
目的化合物ＣＩ）を通常のクリームモジくはローション
中、００１〜５．０％（重量）、好ましくは００５〜２
０％（重量）の投与量で用いることができる。

本発明における出発物質は次の方法により得ることがで
きる。すなわち、 〔式中、ＰおよびＱは前記と同意義〕で示され△ る１１β−ヒドロキシステロイド体を脱水処理しで、氏
： Ｑ 〔式中、Ｚ′、ＰおよびＱは前記と同意義〕で示９（１
１） される対応するＡ　　　−ステロイド出発物質を得る。

この反応は常套の方法、だとえば（１）オキシ塩化リン
とピリジンによる脱水、（２）メタンスルホニルクロリ
ドとピリジンによる脱水々どのごとき操作により進行せ
しめることができる。

本発明目的化合物ＣＩ）は上記出発物質（ＩＩＩ）を用
いることによって得ることができる。すなわち、出発物
質（ｍ）とＮ−クロロスクシンイミドおよび 式：　　　Ｈ−Ｘ　　　　　　（ＩＶ）〔式中、Ｘは前
記と同意義〕 で示される酸を反応させて、 七　　　　ＣＨ２ガ ■ 〔式中、２′、Ｘ、ＰおよびＱは前記と同意義〕で示さ
れる９、１１β−ジハロステロイド体を得る。

次いで上記中間体〔■〕をベンゼンのごとき有機溶媒中
、過酸、酸化剤、次いで溶媒（たとえばベンゼン）中の
無機強酸もしくはＰ−トルエンスルホン酸のごとき有機
強酸のスラリーと連続的に反応させることにより、 式： 〔式中、Ｚ′、Ｘ、ＰおよびＱは前記と同意義〕で示さ
れる対応する化合物を得ることができる。

更に、要すれば得られた化合物〔■′〕の２１−アシル
オキシステロイド体を鹸化することにより対応する２１
−ヒドロキシステロイド体（２がＯＴ虱である本発明目
的化合物〔■〕）を得ることができる。

なお、前記化合物（ＩＩ）は特開昭５０−１０１３５８
号（公開日：昭和５０年８月１１日）公報に開示されて
いる。

実施例 Ａ、１６α−アリルオキシ−１７，２１−ジヒドロキシ
プレグナ−４，９（１１）　　−ジエン−３，２０−ジ
オン・２１−アセテートの製造ニー １６α−アリルオキシ−１１β、１７．２１−トリヒド
ロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン・２１−
アセテート（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド１
００ｆ１１ｅとピリジン５０ｍｌに溶解しこの溶液をメ
タンスルホニルクロリド２０イと共に０℃で９０分間攪
拌する。この溶液を過剰の５チ塩酸に注ぎ、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発させて
標記化合物を得た。

Ｂ、１６α−アリルオキシ−９−クロロ−１１β−フル
オロ−１７，２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−
３，２０−ジオン・２１−アセテートの製造ニー １６α−アリルオキシ−１７，２１−ジヒドロキシプレ
グナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン・２
１−アセテート（０，５ミリモル）とＮ−クロロスクシ
ンイミド６７ｍ９（０，５ミリモル）をジクロロメタン
に溶解し、この溶液をポリエチレン製ビン中、無水フッ
化水素３４２ｇと無水テトラヒドロフラン６ｇの混合物
（−８０℃）に添加する。１時間後、混合物を一２０℃
で３０分間攪拌し、これを冷炭酸ナトリウム溶液にゆつ
くシ加える。クロロホルムで抽出し、抽出物を乾燥後、
溶媒を除いて標記化合物を得た。

ｃ、ｇ−クロロ−１１β−フルオロ−１７，２１−ジヒ
ドロキシ−１６α−（オキシラニルメトキシ）プレダン
−４−エン−３，２ｏ−ジオン・２１−アセテートの製
造ニー １６α−アリルオキシ−９−クロロ−１１β−フルオｏ
−１７，２１−シヒドロキシプレグンー４−エン−３，
２０−ジオン　２１−アセテート（１４ミリモル）のジ
クロロメタン２ｏ７４溶液をｍ−クロロ過安息香酸３０
０ｍ９と共に７２時間攪拌する。

この溶液を着炭酸水素ナトリウム溶液と精面硫酸ナトリ
ウム溶液の冷混合物で洗い、乾燥する。溶媒を除いて標
記化合物を得だ。

Ｄ、９−クロロ−１１β−フルオロ−５′ξ、２１−シ
ヒドロキシプレグン−４−エノ〔１６α、１７−ｂ）（
１，４）ジ、ｔキサンー３．２０−ジオン・２１−アセ
テートの製造ニー ９−クロロ−１１β−フルオロ−１７，２１−ジヒドロ
キシ−１６α−（オキシラニルメトキシ）プレクン−４
−エン−３，２ｏ−ジオン・２１−アセテート（１ミリ
モル）のテトラヒドロンラン２゜づ溶液を水４フ艷中過
ヨウ素酸１ｇと共に７時間攪拌する。この溶液を水で希
釈し、クロロホルムで抽出する。この溶液を乾燥し、溶
媒を除いて標記化合物を得た。

Ｅ、９−クロロ−１１β−フルオロ−２１２′−ジヒ）
”０−２１−ヒドロキシプレクン−４−エノ〔１６（Ｚ
、１７−’ｂ〕（１，４〕ジオキシン−３，２ｏ−ジオ
ン・２１−アセテートの製造ニー ９−クロロ−１１β−フルオロ−５′ξ、２１−ジヒド
ロキシプレダン−４−エノ〔１６α、１７−ｂ）［：１
，４．１ジオキサン−３，２０−ジオン・２１−アセテ
ート（０６ミリモル）のベンゼン溶液をｐ−トルエンス
ルホン酸７０ｍｇのベンゼン６０ｍｙ溶液（無水）に加
える。６時間還流後、溶液を冷やし、着炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗い、乾燥後、蒸発させて標記化合物を得だ
。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人　　　弁理士　青　山　　葆　　　外１名第１頁
の続き 優先権主張　＠１９７５年６月２日■米国（ＵＳ）■５
８３１４９ ０発　明　者　セイモア・ディピッド・レビンアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー・ノースブルンス・ビッグ・ ビーチャーブレイス４５１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示される化合物とぎ一クロロスクシンイミドおよび酸
   ：ＨＸを反応させた後、過酸、酸化剤、次いて強酸と反
   応させ、要すれば２１−アシルオキシステロイド生成物
   を鹸化して 式： で示さ゛れる化合物を得ることを特徴とするステロ１ −Ｃ−０−まだはハロゲン、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｘ
   は・・ロゲン、ＰおよびＱはそれぞれ個別に水素、メチ
   ルまたはハロゲンを表わす。１．２位および６゜７位に
   おける点線は要すれば存在することもある二重結合を表
   わす〕。