JPS5933282A - マンニツヒ塩基の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミンＨ２−拮抗物質として活性を有する
マンニッヒ種晶の製法に関する。

ヨーロッパ特許出願公開第０００３６７７号には、とシ
わけ、式： 〔式中、Ｂは後記と同じ〕 で示される化合物をマンニッヒ試粟と反応させることか
らなる、式： 〔式中、Ｒ１寂よびに２は低級アルキル２よびＲ２はそ
れらが結合する窒素原子と共にヒ。

ロリシノまたぼピペリジノ全ル成し、Ｂは３−ヒ”リシ
ル、６−メチル−３−ピリジル、５．６−シメチルー３
−ピリジル、６−メドキシー３−ヒ°リシル、２−メト
キシ−４−ピリジル、６−ヒドロキシ−３　−　ピリジ
ルまたは２−ヒドロキシ−４＝ピリジル全；σ１床する
〕 で示される化合物の製法が開示さ扛ている。

本発明者らは後記の式（ト）で示される化合物でめる２
−（２−（フラン−２−イルメチルチオチルアミノ）−
５−（６−メチルビリド−３−イルメチル）ピリミド−
４−オンをマンニッヒ拭楽でめるビス（ジメチルアミノ
）メタンと反応させる場合、生成物の純度が及１ｒＣｒ
粂件に敏感でめることを見出した．酸性条件下での段記
式■で水爆れる所望の生成物の生成には、２〜３％の便
宜」−１−ビス−マンニッヒ化合物」と称する後記式（
■で示される副生成物が伴なう。反応式１参照。

反応式１ （ビスーマン丹ツヒ化会物） 式（ｆｆｉおよび式■で示される化合物は、通常の商業
的にｒｒＪ能な技（＋１ｊｒによって分離させるのが困
＊な化学構’８２よび性質を有している。しかしながら
、生成物混合物を二〕曽木ー存機溶謀ボに溶解し、水層
のｐＨ値を６．７〜６．９の範囲に調整すると、他の試
与られた方法より、よりすぐれた積装を行なうことかで
さる。しかし、この積装過程に２いて、本発明者らはほ
ぼ中性のｐｌｉで徳索化有機ｍ姪、例えば、ジクロロメ
タンに浴ｌ！１．でれた式（ＩＶ）の化合物が実質旧な
量のつさ゛の一Ａ．（ＶＤで示される第４吸塵を形成す
ることを見出した。

（■） 塩基としての式（ＩＶ）の化合物をジクロロメタンに溶
解し、−夜装置すると、１０％萱での望筐ない該第４吸
塵が形成される。この数字は実験￥規倶でぼ迅速な分離
および後処理によって有意に減じられるが、これが開業
的規模での実施に２いてはそれｅよど容易でないことが
知ら九でいる。

不発明者らはまた、低いｐＨ値にお・いて、式（Ｉｔ’
）で示される化合物が反応混合物から晶出し、それと共
に弐Ｏｌ′Ｄの出発物質を沈叙させる傾向にあることを
見出した。

δで、木兄明祈らは何ら有意な不純物を含１ない式（Ｉ
Ｉ’）で示される化合物全錘収率で！１１２造する方法
を見出した。

かぐして、本発明はｐＨ約１．３〜膵７　２．　０で式
θ１υの化合物の正塩を収堪をビス（ジメチルアミノ）
メタンの有寮を谷線＃Ｉ液と反応させることからなる式
（ＩＶ）の化合物の製法全促供するものである。

好寸しくぽ、ｐ＋１頓１７Ｉｌは１．５〜１．６である
。

木明利１書に２いては、反庶浴液のｐＨｉｉＭはその一
部（０，５，Ｚ）ｅ水（５ｍｌ）に加え、その水層のｐ
Ｈを１勘定することにより　ｔＪ１Ｊボされる。

好適には、本発明の製法は檀系化有磯浴媒、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、シクロ
ロエデン１ｉＵジクロロベンゼン中で行なわれる。

好互しぐに、ビス（ジメチルアミノ）メタンはジクロロ
メタン中のｒｄ　Ｋ（ｔｆ−でろる。使用＋Ｊｉｌに、
ビス（ジメチルアミノ）メタン全蒸留することがイア利
である。

本発明者らは、ｐＨ値　１．３〜２．０の酸性にした有
機溶１ｔｊＥ　Ｍ　７反中のビス（ジメチルアミノ〕メ
タンを用いることにより反応混合物の所望のｐｌｉ　ｋ
　＝成することが都合よいことを見出した。

ビス（ジメチルアミノ）メタン溶液の必要１　ｐｉｔは
桓化水索ガヌをビス（ジメチルアミノ）メタン溶液へ自
浄してｌ盗加することにより都合よく達成される。ぼた
、他の酸性化法も用いることがでさ、例えば、メタンス
ルホン酸’Ｋ）ＩＩＩえてもよい。１ｆｆｊ生化試乗は
、ビス（ジメチルアミノ）メタン１だは式ψＤで示され
る化合物のいずれかとの堪の実質的な沈療を起させない
ような反対イオンを生じさせるものとすべさでめる。

木兄防音らは反応混合物のｐＨｉｉＭ、したがってビス
（ジメチルアミノ）メタン１′４故のｐＨ値が、尚１（
又率ｐよび有意でない不純物レベルを提供する本発明の
製法の成功に臨界的でめることを見出した。

例えば、ｐｉｌ　１．３よシ低い場合、主な不純物はジ
スルフィドに酢化される式： で示δれるチオールである。ざらに、フランは低ｐ１１
１はで分解することが知られている。ｐｉｆ　２．０よ
り上では、有註なレベルのヒスーマンニッヒ化合物が生
成する□ 式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸檀全、敵性にしたヒ゛ス
（７ノナルアミノフメタンｌ谷欣に刀ｌえると、反応は
室温〜わ７６０℃の確度、例えば、ジクロロメタン中、
もつとも６１≦合よくは掌編または逆流温度にて、３１
１１　？？；の分析技イホｊ、例えは、尚圧液俸クロマ
１゛ダラフイーによって示されるように弐θ損の化合物
の二塩醒鳩の実質的に全部が反応するまで行なわれる。

本発明者らは式（Ｉｖ）の化合物を、塩基へ変換し、有
機溶媒で蛸出し、ついで、その三橿酸塩互たはエタンン
ヌルホン酸弧として沈澱さぜる方法により１笥１１又李
で月１鈎Ｉトすることがもつとも台１９合よいことを見
出した。

つき゛に、実施Ｎｌ用いて不発明金ざらに、；−Ｆ　Ｌ
　＜呪明する。

実施例１ （ｉ）２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチルアミ
ン・ヘミ緘ｅｌ”ｌＸｌ　６００９　（３，８８モル）
２よびｎ−プロパツール２８００．／の混合物を５０℃
に加熱し、ついで、５０Ｓ１６水性シアナミド４０〇−
を加える。ＩＯＮ水酸化ナトリウム浴漱でｐＨ値７．９
に読堅し、ついで、反ｈ６混会物金加熱還流する。ざら
に、７に注シアナミド４００−づつｔｌＯＮ７ｇ酸化ナ
トリウムυよび６〜硫酸金力ＪいてｐＨを８３±０２に
維持しながら、１時間用、２１心聞目２工び４時間用に
加える。７．５時間還流ののち、反応混合物をインプロ
パツール３８００　ｍｌで希釈し、ついで、熱い間ＶＣ
濾過する。ｐ故全用びインプロパツール６０００．７で
希釈しく４０〜４３℃）、１６時間撹拌、放冷する。５
〜８℃に冷却して２−（フラン−２−イルメチルチオ少
エチルダアニジン・ヘミｆ流酸徨１５２８Ｐを得る。

（ｉす２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチルアミ
ン・ヘミｆｒＩｔ酸％　１１９　Ｑ　ｙ：Ｈよびメタノ
ール２５００−の混合物ｋＷ確で撹拌する。水４３−υ
よびメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド１０９
７４ケ攪拌しながら加える。Ｉｉ！ｉ’ｌ俸をｐ去し、
メタノール１５００．ｉで洗浄する。２−（フラン−２
−イルメチルチオ）エチルグアニシンは遊ｐ研工温基と
してメタノール浴ｌ伐中に残る。

メタノール１８０〇−全留去し、トルエン３０００−金
ノＬ１え、ついで、屑線をポット温度が９２℃になるｌ
て燕留する。２−ホルミル−３−（６−、＜チル−３−
ピリジニル）グロピオン酸エチル６４６．５２を加え、
得られた混合物を還流下１１守聞纜拌する。ついで、ｍ
媒ｔボット確度が１１０℃になるｌで留去する。エタノ
ール１５００−をこの黙浴故に加える。乾腺偏化水系ガ
スをｐｉｆ約１になるｌで該ｍ欣に通す。浴仮を撹拌１
’ｌＯ℃に冷却する。藺俸生奴物を戸数し、トルエン−
エタノール（１：１）で洸浄し、ついでｌ弗騰エタノー
ル６０００ｎｌｌでヌラリーにする。ボ５５−を加えて
生成物全俗解し、１０℃に撹拌、冷却する。沈峨物を戸
収し、エタノールで此浄し、真空下６０℃で乾沫して２
−（２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチルアミノ
）−５−（６−メチルビリド−３−イルメチル）ピリミ
ド−４−オンニ’Ａ　ｍ　％　ｋ侍る。

（ｉｉｉ）ジクロロメタン約７０６厘鼠部中のビス（ジ
メチルアミン）メタン１市里部のン谷歳に偏化水系ガス
’ｋｐＨ１，５３に達するｌで通す。このｍ刀１１中、
温度全１５℃よジ低ぐ維持する。２−４２−（フラン−
２−イルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチ
ルビリド−３−イルメチル）ピリミド−４−オンニ塩醒
堪約１．３８徂１ｉＨＩＳ紫混イＹ物Ｖこ刃口え、それ
全力［１熱し、還流６°１．ＩＪ槌に１１侍ｊ１１］羽
Ｌトｒする。

筒圧液俸クロマトクラフィーは、９８．９％の２−（２
−（（５−ジメチルアミノメチル）フラン−２−イルメ
チルチオ）エチルアミノ）−５−（６−メチルビリド−
３−イルメチル）ピリミド−４−オン（式（ｉＶ）で示
される化合物入０２％の弐■）で示されるビス−マンニ
ッヒ化合物ならひに式（ＩＩ＋）で示される出元物質お
よび式（１／υでボされる化合物か何らないことを示す
。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理人　弁理上前　山　　葆ほか２名 第１頁の続き ス イギリス国イングランド・ケン １−・ニア−・トンブリッジ・イ ースト・ベックハム・フェル・ ミード２９番 ・？２＋’ｄ　　明　者　アラン・ウィリアム・トレン
バアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９０２６ランスダウン°オウ１ ン・アベニュー３２９番 ・７２＋７ｄ　　明者　　カスリーン・ローラ・ツー１
ヘアメリカ合衆国ペンシルベニア ・用１９１４４フイラデ゛ルフイア・千−リス・ストリ
ー１へ５５２１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２−４２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチ
   ルアミノ１５−（６−メチルピリド−３−イルメチルノ
   ビリミドー４−オンニ橿酸橿をｐＨ係Ｊ１．３〜β）２
   ．０で有機溶媒溶液中のビス（ジメチルアミノ）メタン
   と反痣さぜること全特做とする２−（２−（（５−ジメ
   チルアミノメチル）フラン−２−イルメチルチオ）エチ
   ルアミノ、ｌ−５−（６−メチルピリド−３−イルメチ
   ル）ピリミド−４−オンの製法。 （２）　　ｐＨが１．５〜，１．６の範囲である前記第
   山頂の製法。 （３）　　ビス（ジメチルアミノ）メタンがジクロロメ
   タン中の溶故である目ｊＪＪ己第（１）　’！Ｅ　ｆｃ
   は第（２）項の製法。 （４）　　至ｔ）Ｆａ　〜ｉｎ勺６０℃（ｌｉ）１ＭＬ
   度テ；ｂ　ルＭｉｊ　Ｈ己８４　（１）　〜（３）項い
   ずれか１つの製法。 （５）　　ビス（ジメチルアミノ）メタンの有機溶媒溶
   液がｐ１１詩Ｊ１，３〜約２．０である自ＵＨ己第（１
   ）〜（４）Ｊ負いずれか１つの製法。 （６〕　　ビス（ジメチルアミノ）メタンの有機溶媒溶
   液がｐＨｌ、　５〜１．６でろる目１１記第（５）項の
   製法〇（７）　　ビス（ジメチルアミノ〕メタン溶液の
   所望のｐＨが徳化水系ガヌの添加によって達成される前
   記第（５）ｌたは第（６）項の製法。 （８）２−（２−（フラン−２−イルメチルチオ〕エチ
   ルアミノ）−５−（６−メチルピリド−３−イルメチル
   ）ピリミド−４−オンニ橿酸塩。