JPS5927336B2 - モラノリンの製造法 - Google Patents
モラノリンの製造法Info
- Publication number
- JPS5927336B2 JPS5927336B2 JP13550577A JP13550577A JPS5927336B2 JP S5927336 B2 JPS5927336 B2 JP S5927336B2 JP 13550577 A JP13550577 A JP 13550577A JP 13550577 A JP13550577 A JP 13550577A JP S5927336 B2 JPS5927336 B2 JP S5927336B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nojirimycin
- moranoline
- moranolin
- production method
- culture solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（Ｉ）式で表わされるモラノリンの製造法に関
するものである。
するものである。
ＨＯＨｏ関Ｈｏ（ＯＨ
（■）
゛゜ム０、−
（Ｉ）
本発明者らは、かつて、桑属植物および漢薬桑白皮中よ
り（Ｉ）式で表わされる物質を天然物としては初めて単
離し、モラノリンと命名し（八木ら「日本農芸化学会誌
」５０巻、５７１頁（１９７６））、かつモラノリンが
糖負荷動物の血糖上昇を抑制するという、医薬品として
極めて有用な作用を有する事を発見した。
り（Ｉ）式で表わされる物質を天然物としては初めて単
離し、モラノリンと命名し（八木ら「日本農芸化学会誌
」５０巻、５７１頁（１９７６））、かつモラノリンが
糖負荷動物の血糖上昇を抑制するという、医薬品として
極めて有用な作用を有する事を発見した。
その後、本物質の工業的製造法についてさらに研究を重
ねた結果、今回ついにモラノリンの工業的に極めて有利
な製造法を確立するに至り、本発明を完成した。モラノ
リンの製造法としては従来、本発明者らの発見によると
ころの桑属その他の植物から抽出する方法の他にはある
種の放線菌の産生する抗生物質ノジリマイシン（■）を
白金触媒あるいは水素化硼素ナトリウムによつて還元す
る方法（Ｉｎｏｕｙｅ、ｅをａｌ、Ｔｅをにａｈｅｄｒ
ｏｎ、↓、２１２５（１９６８））が知られているに過
ぎなかつた。
ねた結果、今回ついにモラノリンの工業的に極めて有利
な製造法を確立するに至り、本発明を完成した。モラノ
リンの製造法としては従来、本発明者らの発見によると
ころの桑属その他の植物から抽出する方法の他にはある
種の放線菌の産生する抗生物質ノジリマイシン（■）を
白金触媒あるいは水素化硼素ナトリウムによつて還元す
る方法（Ｉｎｏｕｙｅ、ｅをａｌ、Ｔｅをにａｈｅｄｒ
ｏｎ、↓、２１２５（１９６８））が知られているに過
ぎなかつた。
発酵によるノジリマイシン（■）の製造、精製法は特公
昭４３−７６０および昭４５−５０３３公報に記載され
ているが、これらの明細書にも記載されているように、
ノジリマイシン（■）は極めて不安定な物質であつて、
中性条件下においてすらも分解を起し、酸性条件下では
容易に分解してしまうことが知られている。
昭４３−７６０および昭４５−５０３３公報に記載され
ているが、これらの明細書にも記載されているように、
ノジリマイシン（■）は極めて不安定な物質であつて、
中性条件下においてすらも分解を起し、酸性条件下では
容易に分解してしまうことが知られている。
このため培養液中からのノジリマイシン（）の単離は、
極めて困難であり、上述の明細書にも、イオン交換カラ
ムクロマトを始めとする多くの煩雑な操作と細心の注意
を必要とし、さらにその上、有利とされている亜硫酸付
加物法による精製法をもつてしても、精製段階でなお５
０％以上の損失のあることが明らかにされているのであ
る。更に、精製されたノジリマイシン（Ｈ）よりモラノ
リン（１）への誘導は高価な白金触媒を使用してもなお
、収率は５０％以下である。これらの事実を総合すると
、培養液中のノジリマイシン（）よりモラノリン（１）
を製造するとすれば従来の方法による場合の総収率は多
くの煩雑な操作と工程を要して、なおかつ僅かに１５〜
２０％にとどまり、工業的製造法としてはとうてい成立
し得ないものであつた〇本発明者らは医薬品として有用
なモラノリン（１）の工業的有利な製造法の発見をめざ
して鋭意研究を重ねてきたが、今回ついにノジリマイシ
ン（）を含む放線菌培養液をそのまま種々の金属触媒例
えばラネーニツケル触媒により接触還元し、次いでこの
還元培養液をイオン交換処理するという方法により、驚
くべきことに、ほとんど定量的収率でモラノリン（１）
を製造できることを発見した。
極めて困難であり、上述の明細書にも、イオン交換カラ
ムクロマトを始めとする多くの煩雑な操作と細心の注意
を必要とし、さらにその上、有利とされている亜硫酸付
加物法による精製法をもつてしても、精製段階でなお５
０％以上の損失のあることが明らかにされているのであ
る。更に、精製されたノジリマイシン（Ｈ）よりモラノ
リン（１）への誘導は高価な白金触媒を使用してもなお
、収率は５０％以下である。これらの事実を総合すると
、培養液中のノジリマイシン（）よりモラノリン（１）
を製造するとすれば従来の方法による場合の総収率は多
くの煩雑な操作と工程を要して、なおかつ僅かに１５〜
２０％にとどまり、工業的製造法としてはとうてい成立
し得ないものであつた〇本発明者らは医薬品として有用
なモラノリン（１）の工業的有利な製造法の発見をめざ
して鋭意研究を重ねてきたが、今回ついにノジリマイシ
ン（）を含む放線菌培養液をそのまま種々の金属触媒例
えばラネーニツケル触媒により接触還元し、次いでこの
還元培養液をイオン交換処理するという方法により、驚
くべきことに、ほとんど定量的収率でモラノリン（１）
を製造できることを発見した。
なお、金属触媒としては、マンガン、鉄、亜鉛、コバル
ト、銅等があげられるが、なかんずくラネーニツケルが
好ましい。この方法は培地中のノジリマイシン（）から
モラノリン（１）への総収率が一挙に従来法の５倍以上
に向上改善されるのみならず、中間においてノジリマイ
シン（）を抽出、単離するための多くの煩雑な工程を全
く必要とせず、しかも最終生成物の抽出精製操作をも大
巾に簡略化できるという点に大きな特長を有している。
即ち従来のように培養液中よりノジリマイシン（）をい
つたん抽出する場合には、培地中に含まれる栄養物質、
代謝産物、あるいはノジリマイシンの分解産物のために
、目的とするノジリマイシン（）の抽出操作が妨害され
、そのため抽出物中に混入してくる物質の存在が、ノジ
リマイシン自体の不安定性と合せてノジリマイシン（Ｈ
）の単離精製操作を困難なものとしていたのである。然
るに、全く予期しなかつたことには、これらの妨害物質
は本発明による還元操作によつてすべて変性を起し、還
元培養液中よりモラノリン（１）をイオン交換樹脂処理
によつて抽出単離操作を行なう場合には殆んど抽出物中
に混入してこないことがわかつた。万一極少量の不純な
妨害物質が混入して吉た場合でも、常法により、一般の
鉱酸、適当な有機酸で造塩することにより容易に精製す
ることができるのである。この発見によつて予期以上に
大巾な操作の簡略化が達成でき、目的物（１）の定量的
収率の達成とあいまつて、本発明によるモラノリン（１
）の製造法は工業的に極めて価値あるものである。参考
までに培養液を還元した後、実施例に述べる方法により
イオン交換樹脂処理を行なつて得られた粗製モラノリン
（１）の薄層クロマトグラムと同一培養液より特公昭４
３−７６０号公報記載の方法により抽出した粗製ノジリ
マイシン（）の薄層クロマトグラムとを、それぞれ第１
図および第２図に示す。
ト、銅等があげられるが、なかんずくラネーニツケルが
好ましい。この方法は培地中のノジリマイシン（）から
モラノリン（１）への総収率が一挙に従来法の５倍以上
に向上改善されるのみならず、中間においてノジリマイ
シン（）を抽出、単離するための多くの煩雑な工程を全
く必要とせず、しかも最終生成物の抽出精製操作をも大
巾に簡略化できるという点に大きな特長を有している。
即ち従来のように培養液中よりノジリマイシン（）をい
つたん抽出する場合には、培地中に含まれる栄養物質、
代謝産物、あるいはノジリマイシンの分解産物のために
、目的とするノジリマイシン（）の抽出操作が妨害され
、そのため抽出物中に混入してくる物質の存在が、ノジ
リマイシン自体の不安定性と合せてノジリマイシン（Ｈ
）の単離精製操作を困難なものとしていたのである。然
るに、全く予期しなかつたことには、これらの妨害物質
は本発明による還元操作によつてすべて変性を起し、還
元培養液中よりモラノリン（１）をイオン交換樹脂処理
によつて抽出単離操作を行なう場合には殆んど抽出物中
に混入してこないことがわかつた。万一極少量の不純な
妨害物質が混入して吉た場合でも、常法により、一般の
鉱酸、適当な有機酸で造塩することにより容易に精製す
ることができるのである。この発見によつて予期以上に
大巾な操作の簡略化が達成でき、目的物（１）の定量的
収率の達成とあいまつて、本発明によるモラノリン（１
）の製造法は工業的に極めて価値あるものである。参考
までに培養液を還元した後、実施例に述べる方法により
イオン交換樹脂処理を行なつて得られた粗製モラノリン
（１）の薄層クロマトグラムと同一培養液より特公昭４
３−７６０号公報記載の方法により抽出した粗製ノジリ
マイシン（）の薄層クロマトグラムとを、それぞれ第１
図および第２図に示す。
第２図から明らかなようにモラノリン（１）の還元前駆
物質であるノジリマイシン（）は培養液中では多種多量
の爽雑物と混在しその抽出操作を妨げている。これに対
し本発明の方法によつて還元し抽出したモラノリン（１
）は、第１図に示すようにほとんど爽雑物がないのであ
る。本発明で使用するニツケル触媒は各種の活性化ニツ
ケル触媒がいずれも有利に使用され得るが一般的には市
販の工業用ラネーニツケル触媒で充分である。
物質であるノジリマイシン（）は培養液中では多種多量
の爽雑物と混在しその抽出操作を妨げている。これに対
し本発明の方法によつて還元し抽出したモラノリン（１
）は、第１図に示すようにほとんど爽雑物がないのであ
る。本発明で使用するニツケル触媒は各種の活性化ニツ
ケル触媒がいずれも有利に使用され得るが一般的には市
販の工業用ラネーニツケル触媒で充分である。
以下実施例により、本発明の実施態様の一例をあげて更
に詳しく説明する。実施例 ストレプトミセス属に属するノジリマイシン産生放線菌
をでん粉２％、大豆粉１％、ＫＣｌＯ．Ｏ５％、ＭｇＳ
Ｏ４・７Ｈ２００．０５％、ＮａＣｌＯ．５％、及びＣ
ａＣＯ３Ｏ．３５％より成る液体培地５２に接種し、２
７Ｏで３日間通気的に振盪培養する。
に詳しく説明する。実施例 ストレプトミセス属に属するノジリマイシン産生放線菌
をでん粉２％、大豆粉１％、ＫＣｌＯ．Ｏ５％、ＭｇＳ
Ｏ４・７Ｈ２００．０５％、ＮａＣｌＯ．５％、及びＣ
ａＣＯ３Ｏ．３５％より成る液体培地５２に接種し、２
７Ｏで３日間通気的に振盪培養する。
培養終了後ハイフロスーパーセル５００ｇを加えて済過
し、済液４．４１を得る。本戸液中のノジリマイシン含
量はβ−グルコシダーゼを用いる生物学的検定（Ｎｉｗ
ａｅｔ．ａＩ．：Ａｇｒ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ，？９６
６（１９７０））によれば５００μ９／ｍｌであつた。
本培養液５００ｍ１に市販工業用ラネーニツケル約１０
ｍ１を加え、水素気流下、常温常圧で撹拌すれば６時間
で約２００ｍ１の水素ガスを吸収し、停止する。
し、済液４．４１を得る。本戸液中のノジリマイシン含
量はβ−グルコシダーゼを用いる生物学的検定（Ｎｉｗ
ａｅｔ．ａＩ．：Ａｇｒ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅｍ，？９６
６（１９７０））によれば５００μ９／ｍｌであつた。
本培養液５００ｍ１に市販工業用ラネーニツケル約１０
ｍ１を加え、水素気流下、常温常圧で撹拌すれば６時間
で約２００ｍ１の水素ガスを吸収し、停止する。
触媒を済別し、淵液をダウエツクス１Ｘ２（０Ｈ）３０
０ｍ１のカラムを通過させ、流出液をさらにダウエツク
ス５０Ｗ×４（Ｈ）２００ｄのカラムに通じる。カラム
を水２１で洗滌後、０．５％アンモニア水で吸着物を溶
出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固すれば淡黄褐色の結
晶が残留する。得量２８０Ｔｆ９。このものの薄層クロ
マトグラムを第１図に示す。メタノールより再結晶すれ
ば精製モラノリン（１）２１８〜が得られる。
０ｍ１のカラムを通過させ、流出液をさらにダウエツク
ス５０Ｗ×４（Ｈ）２００ｄのカラムに通じる。カラム
を水２１で洗滌後、０．５％アンモニア水で吸着物を溶
出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固すれば淡黄褐色の結
晶が残留する。得量２８０Ｔｆ９。このものの薄層クロ
マトグラムを第１図に示す。メタノールより再結晶すれ
ば精製モラノリン（１）２１８〜が得られる。
第１図は実施例に述べる方法により得られた粗製モラノ
リンの薄層クロマトグラム、第２図は同一培地より得ら
れた粗製ノジリマイシンの薄層クロマトグラムである。
リンの薄層クロマトグラム、第２図は同一培地より得ら
れた粗製ノジリマイシンの薄層クロマトグラムである。
Claims (1)
- １ ノジリマイシンを含有する放線菌培養液を金属触媒
を用いて接触還元し次いでイオン交換樹脂で処理するこ
とを特徴とするモラノリンの製造法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13550577A JPS5927336B2 (ja) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | モラノリンの製造法 |
| GB7840674A GB2009152B (en) | 1977-11-10 | 1978-10-16 | Method for producing moranoline and n-methylmoranoline |
| DE2846118A DE2846118C3 (de) | 1977-11-10 | 1978-10-23 | Verfahren zur Herstellung von Moranolin |
| DE19782857509 DE2857509C2 (de) | 1977-11-10 | 1978-10-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Methylmoranolin |
| AT0792378A AT366032B (de) | 1977-11-10 | 1978-11-06 | Verfahren zur herstellung von moranolin und n-methylmoranolin |
| NLAANVRAGE7811106,A NL175819C (nl) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Werkwijze voor de bereiding van moranoline. |
| DK496378A DK149587C (da) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af moranolin |
| BE191612A BE871859A (fr) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Procede de production de la moranoline et de la n-methylmoranoline |
| IT51847/78A IT1111075B (it) | 1977-11-10 | 1978-11-09 | Procedimento per produrre moranolina e n-metilmoranolina |
| US05/959,163 US4339585A (en) | 1977-11-10 | 1978-11-09 | Method for the production of 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy piperidine and the corresponding N-methyl derivative |
| SE7811582A SE439630B (sv) | 1977-11-10 | 1978-11-09 | Sett att framstella moranolin och n-metylmoranolin |
| FR7831724A FR2409986A1 (fr) | 1977-11-10 | 1978-11-09 | Procede de production de moranoline et nouveau produit ainsi obtenu |
| CH1161078A CH637936A5 (de) | 1977-11-10 | 1978-11-10 | Verfahren zur herstellung von moranolin und n-methylmoranolin. |
| FR7908397A FR2414042A1 (fr) | 1977-11-10 | 1979-04-03 | Procede de production de n-methylmoranoline et nouveau produit ainsi obtenu |
| NL8304395A NL8304395A (nl) | 1977-11-10 | 1983-12-22 | Werkwijze voor de bereiding van n-methylmoranoline. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13550577A JPS5927336B2 (ja) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | モラノリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5470281A JPS5470281A (en) | 1979-06-05 |
| JPS5927336B2 true JPS5927336B2 (ja) | 1984-07-05 |
Family
ID=15153319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13550577A Expired JPS5927336B2 (ja) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | モラノリンの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5927336B2 (ja) |
| BE (1) | BE871859A (ja) |
| DK (1) | DK149587C (ja) |
-
1977
- 1977-11-10 JP JP13550577A patent/JPS5927336B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-11-08 DK DK496378A patent/DK149587C/da active
- 1978-11-08 BE BE191612A patent/BE871859A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149587B (da) | 1986-08-04 |
| DK149587C (da) | 1987-02-02 |
| DK496378A (da) | 1979-05-11 |
| BE871859A (fr) | 1979-03-01 |
| JPS5470281A (en) | 1979-06-05 |
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