JPS5921598B2 - 抗生物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗生物質ＢＡＹＧ７２９９、アクチノ
プラナセエ種（ＡｃｔｉｎＯｐｌａｎａｃｅａｅｓｔｒ
ａｉｎｓ）からのその微生物学的製造方法、及び製剤と
して、特に人間における抗菌剤及び獣薬としてならびに
動物における生長促進剤及び養分吸収増加剤としてのそ
の用途に関する。

微生物起源の多くの抗生物質が抗菌作用を有することは
すでに開示されている。

これらの抗生物質のいくつかは、完全に満足しうる作用
範囲を有さない。それらはしばしば更に不利点も有する
。β−ラクタム抗生物質はしばしばペニシリナーゼによ
つて不活性化される。多くの場合、クロラムフエニコー
ル、テトラサイクリン及びストレプトマイシンはかなり
望ましくない副作用を示す〔参照、ウオルタ一・ハイル
マイヤ一（ＷａｌｔｅｒＨｅｌｌｍｅｙｅｒ）、Ａｎｔ
ｉｂｉＯｔｉｌｃａＦｉｂｅｌｌジヨージ・シータ出版
社（ＧｅＯｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇｌＳｔｕｔｔ
？Ｒｔ）、第３版、１９６９年、２４８、２７８〜２８
０及び３１１〜３１９頁〕。今回、炭素、窒素及び鉱物
基質の同化性源を含有する培養媒体中、好気性条件下に
アクチノプネス種（ＡｃｔｉｎＯｐｌａｎｅｓｓｔｒａ
ｉｎ）ＳＥ７３又はＳＥ７３／Ｂを個々に又は一緒に培
養した時、新規な抗生物質が得られることが見出された
。

これらの条件下に生成する抗生物質の１つはλ２６７ｎ
ｍに顕著な吸収を示すＵスペクトルを有し、本出願と同
一日付けの出願（１）に記載されている。これと対比し
て本発明の抗生物質はλ−３０７ｎｍに顕著な吸収を示
すＵＶスペクトルを有する。本発明による抗生物質は次
の化学的及び物理的性質が特色である：即ちこの抗生物
質は、（ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず，
（ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノール
中に抗生物質１重量％を含有する溶液において０青−一
６．６質の比旋光度を有し；（ψ ＵＶスペクトルにお
いてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示し；（ｅ）クロロホ
ルム、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール及
びエタノールに容易に溶解し且つ水、ジエチルエーテル
、石油エーテル及びシクロヘキサンに殆んど溶解せず；
（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（ｇ） ８０℃、１０
重量％硫酸での加水分解時に還元糖を遊離する；もので
ある。

本発明者が製造した抗生物質の試料は、元素分析に基づ
いて計算したときすべて次の実験式を有する：Ｃ６，Ｈ
，６Ｏ３４（１４６８）に対する分析計算値：Ｃ５６．
４ＯＨ６．５４Ｏ３７．Ｏ５４ＯＣＨ３７．８ 分析値（イ）：Ｃ５６．ｌ９Ｈ６．５４Ｏ３７．２５Ｏ
ＣＨ３７．９（イ）高真空、１００℃で４日間乾燥後。

そのような大分子の場合、元素分析における誤差範囲（
それぞれに対して±１％）のために正確な実験式を計算
することができない点をここに指摘しなければならない
〔Ｒ．Ｂ．ウッドワード（ＷＯＯｄｗａｒｄ）、Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．主旦、５０〜５１（１９５７）〕。

それ故に示した実験式はある誤差を含みうる。本発明者
が製造した抗生物質試料の典型的なＵ、ＩＲ及びＮＭＲ
スペクトルの詳細をそれぞれ図面第１〜４図に示し、以
下に記述する。

紫外線吸収スペクトル：抗生物質のＵＶスペクトルを第
１図に示す（横軸：Ｎｍ単位の波長及び縦軸：吸光度）
：λＮｌａｘ＝３０７ｎｍ（濃度一メタノール中０．０
１０６％）〔Ｅ１％／ＣｒｆＬ〕３０７ｎｍ＝３５１Ｉ
Ｒ吸収スペクトル： 抗生物質のＩＲ吸収スペクトルを第２図に示す（横軸：
Ｃｆｌｌ−１単位の波数及び縦軸：吸光度）。

抗生物質をＫＢｒ錠剤に成形する場合、それは次の波長
（ＣＴｆＬ−１）に吸収帯を示す：Ｐｐｍ及びＨｚ単位
で示す１Ｈ核磁気共鳴スベクトルを第３図に示す：１３
Ｃ核磁気共鳴スペクトル（第４図）。

１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、Ｐｐｍ及びＨｚ単位で
示したとき、次の相対強度のＺ乞Ｄレを示す：上述の如
く、抗生物質はクロロホルム、アセトン、酢酸エチル、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド及び低級アルコール、例えばメタノール及びエ
タノールに容易に溶解するが、水、ジエチルエーテル、
石油エーテル及びシクロヘキサンに難溶である。

本発明者が製造した抗生物質の試料に共通な更なる化学
的及び物理的性質は次の通りである：融点：基質は約１
４２℃より僅かに高温で分解しはじめ、１７７℃以上で
急速に分解する。

約５℃／分の加熱速度において、溶融状態は１９６〜２
０５℃の範囲で観察できる。分子量の決定： 抗生物質のクロロホルム溶液を用い、蒸気圧浸透圧法で
決定した分子量は次の値を示した：１５７０（濃度＝２
．１０％）及び１６３０（濃度（※）試薬は通常の教示
に従つて調製〔参照、Ｅ．シユタール（Ｓｔａｌｌｌ）
、 ＤＵｎｎｓｃｈｉｅｈｔ−ＣｈｒＯｍａｔＯｇｒａｐｈ
ｉｅｌ第２版、シユプリンガ一出版社（Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒＶｅｒｌａｇ．．ＢｅｒｌｉｎｌＨｅｉｄｅｌｂｅｒ
ｇ．ＮｅｗＹＯｒｋ（１９６７）〕ｏ第２表は、本発明
による抗生物質及びエリスロマイシンのＲＦ値を、種々
の展開剤、中性シリカゲル板〔タルク社（Ｍｅｓｓｅｒ
ｓ．Ｍｅｒｃｋ）製〕に関して比較した。

第３図に示した２２０ＭＨｚｆ）１Ｈ核磁気共鳴スペク
トルは、米国バリアンアソシエーツ社（ＡｒｉａｎＡｓ
ｓＯｃｉａｔｅｓＣＯ．、ＣａｌｉｆＯｒｎｉａ）製Ｈ
Ｒ−ＳＣスペクトロメータ一を用い且つ内部標準として
テトラメチルシラン及び抗生物質の重水素化クロロホル
ム溶液を用いて記録した。

１３Ｃ核磁気共鳴スベクトル（第４図）は、バリアン社
製の２５．２ＭＨｚのＸＬ−１００スペクトロメータ一
及び上記と同一の溶液を用い、プロトンのノイズをデカ
ップルすることによつて測定した。

ＩＲ吸収帯の強度は、Ｓ．ｍ及びｗとして表記した。

ｓ吸収帯はスペクトル中の最強吸収帯の強度の少くとも
２／３を有し、ｍ吸収帯は最強吸収帯の１／３〜２／３
の強度を有し、及びｗ吸収帯は最強吸収帯の１／３以下
の強度を有する。これらの評価は透過の百分率に基づく
ものである。驚くことに、本発明による抗生物質は上述
のアクチノプラネス種によつて製造され、培養媒体から
通常の方法に従つて良好な収量で単離できる。更に本発
明による抗生物質が、公知の抗生物質の上述の不利点を
示すことなしに、グラム陰性病原菌に対してでさえ強力
な抗微生物、特に抗バクテリア活性を示すことも驚くべ
きことである。驚くことに、本新規な抗生物質は、動物
の生長を促進し及び養分の吸収を改良する性質も有する
。それ故、本発明は医薬及び技術の豊富化を意味する。
新規なアクチノプラネヌ種ＳＥ７３及びＳＥ７３／Ｂは
、本発明の方法に使用することができる。

本方法で使用しうる種、即ちアクチノプラネス種ＳＥ−
７３及びＳＥ−７３／Ｂは、分裂菌類綱（ＳｃｈｉｚＯ
ｍｙｃｅｔｅｓ）、アクチノミセタレス目（Ａｃｔｉｎ
Ｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、アクチノプラナセエ科（Ａｃ
ｔｉｎＯｐｌａｎａｃｅａｅ）かつアクチノプラネス属
に属する。

ＳＥ−７３種は土壌から分離された。ＳＥ一７３／Ｂ種
はＳＥ−７３種の自然変異種として得られた。ＳＥ−７
３及びＳＥ−７３／Ｂ種は次の特性を有する：菌糸体は
巾が０．３〜１．３μであり、分枝している。

胞子のうは不規則な形で、晋通外観が球形であるが、凸
形表面を有し、直径が５〜１８μである。胞子は、球形
ないしだ円形であり、鞭毛を有し、迅速に移動し、０．
７〜１．３μの直径を有する。これらは胞子のう中に曲
がつた回旋状鎖で配列されている。種々の培養媒体にお
ける培養特性（２０〜３０℃の生長温度で１４日後に観
察）は、下表から知ることができる。

更に、他の培養培体における培養特性を次の表から知る
ことができる。

（Ｇ一生育状況、ＳＵＲＦ＝コロニーの表面の色、ＢＡ
ＳＥ−コロニーの裏面の色、ｐ＝可溶性色素の生成、Ｓ
Ｐ＝胞子のうの生成）シユクロース・硝酸塩・寒天培地 ノ ＳＥ−７３／Ｂ種は、本発明による抗生物質をより多量
に生成するという点でＳＥ−７３種と異なる。

本発明による方法は、固体、半固体又は液体培養媒体の
助けをかりて行なうことができる。

好ましくは、水性液体培養媒体が用いられる。培養媒体
の接種は、一般的な通常の方法に従い、例えば小斜面培
養管及びフラスコ培養基によつて行なわれる。

培養は好気性条件下に進行し、一般的に通常の方法に従
い、例えば通気培養及び深部培養又は振とうフラスコ中
での振とう培養によつて行ないうる。

培養は、好ましくは通気発酵槽、例えば深部培養発酵タ
ンク中における好気性的深部培養法（Ｓｕｂｍｅｒｓｅ
ｄｍｅｔｈＯｄ）によつて行なわれる。培養は連続式又
は不連続式で行なうことができる。好ましくは不連続法
が用いられる。培養はアクチノミセタレス目の微生物の
培養に用いることが知られているすべての培養媒体中で
行ないうる。

培養媒体は同化性の炭素及び窒素並びに鉱物塩の１種又
はそれ以上の源を含有しなければならない。これらの生
成物は限定された個々の成分の形で又は更に複雑な混合
物、例えば特に種々の起源の生物による生成物の形で存
在することができる。炭素源としては、すべての通常の
炭素源が使用できる。言及しうる例は、殿粉、糖みつ、
乳漿粉、デキストリン及び糖類、例えば蔗糖、マルトー
ス、グルコース及びラクトース、ならびにソルビトール
及びグリセロールである。なお、その他の炭素源につい
ての同化性（プリドハム・ゴトリーブ寒天培地上）は下
記のようである：窒素源としては、すべての通常の有機
及び無機窒素源が使用できる。言及しうる例は、大豆粉
、綿実粉、レンズ豆粉、えんどう豆粉、可溶性及び不溶
性植物蛋白、とうもろこし浸漬液、イースト抽出物、ペ
プトン及び肉抽出物並びにアンモニウム塩及び硝酸塩、
例えばＮＨ４Ｃｌ．（ＮＨ４）２Ｓ０４、ＮａＮＯ３及
びＫＮＯ３である。

培養媒体に含まれねばならない鉱物塩は、例えば次のイ
オンを供給する：Ｍｇ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ丑、ＮＨ
４＋、Ｃｌ−、ＳＯ４−ー、ＰＯ４−ー一及びＮＯ３一
並びに通常の痕跡元素のイオン、例えばＣｕ，．Ｆｅ，
．Ｍｎ，．ＭＯ，．Ｚｎ．．ＣＯ及びＮｉＯ使用する炭
素もしくは窒素源又は水がこれらの塩及び痕跡元素を適
当な程度に含有しない場合には、これを培養媒体に補給
することが適当である。培養媒体の組成は広範囲に変え
ることができる。培養媒体の性質及び組成は、一般に各
々の場合に特に有利に存在する成分に依存する。本方法
を行なう場合、アクチノプラネス種の培養開始時に栄養
溶液の可溶性成分を比較的小濃度だけで使用し、次いで
培養の最初の３日間に亘りこれらの成分を、滅菌された
比較的濃厚溶液の形で一部ずつ且つ比較的多数回の添加
により培養バッチに供給することが有利である。

生長培養物のＰＨ値は、好ましくは約６〜約８、特に６
．５〜７．５に保つべきである。有機又は無機塩基、好
ましくはＣａｃＯ３の添加により、ＰＨが酸性範囲にあ
まり低下しすぎるのを避けることができる。発酵技術に
おいて、通常のように、ＰＨは滅菌された有機又は無機
酸、例えばＨ２ＳＯぃ或いは滅菌されたアルカリ溶液、
例えばＮａＯＨを培養溶液中にある間隔で注入すること
により自動的に調節することもできる。微生物を酸素及
び栄養基質と十分に接触させることを保証するのが適当
である。

これは通常の方法、例えば振とう及び攪拌により行なう
ことができる。培養温度は約２０〜約４０℃、好ましく
は２５〜３５℃であつてもよく、好適には約２８℃であ
る。

培養期間は広く変えることができ、例えば培養媒体の組
成及び培養温度がこれを左右する。特別な場合の最適条
件は、微生物学分野の同業者には容易に決定することが
できる。上記の他の生理的性質は下記のようである：ゼ
ラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地上
）培養物中に蓄積する抗生物質の量は、一般に培養開始
から約２〜１２、普通５〜８日でその最高値に達するこ
とが見出された。

微生物学的方法に一般的であるように、培養媒体の異種
体による汚染は避けねばならない。

この目的のために、通常の手段、培養媒体の、培養容器
の及び通気のための空気の滅菌が行なわれる。例えば装
置の滅菌に対しては、水蒸気滅菌及び乾熱滅菌を使用し
うる。培養中に泡が望ましからぬ量で生成する場合、通
常の化学的消泡剤、例えば液体油脂、水中油乳液、パラ
フイン、高級アルコール、例えばオクトデカノール、シ
リコーン油、ポリオキシエチレン化合物及びポリオキシ
プロピレン化合物が添加できる。

泡は通常の機械的方法（例えば遠心力）によつても抑制
できる。本発明による抗生物質は、一般的に通常の物理
−化学的方法により菌糸体から及び／又は培養媒体から
単離することができる。

それは例えば通常の抽出法；沈殿法及び／又はクロマト
グラフイ一法に従つて単離しうる。単離された抗生物質
はまた上述の方法で高度に精製できる。しかしながら多
くの場合、存在しうる不純物は抗生物質の活性に悪影響
を及ぼさないから、高度の精製は必要ない。すべての単
離及び精製操作では、７．０又はそれ以上、好ましくは
７．０〜９．０のＰＨ値を保つように注意しなければな
らない。ＰＨ値を増加させるためには、無機及び有機塩
基、例えばアンモニア、アルカリ金属水酸化物及びアル
カリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及び炭酸水
素塩、及びアルカリ土類金属炭酸塩及び炭酸水素酸塩、
例えば、ＫＯＨ，．ＮａＯＨ．Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣ
Ｏ３、ＣａｃＯ３、トリアルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、モルフオリン及びピリジンを用いることが
可能である。上述の単離及び精製法に際し、本発明によ
る抗生物質が最高濃度又は純度で存在する画分を決定す
るためには、通常の物理一化学法、例えば３０７ｎｍｆ
）Ｕ吸収もしくはＲＦ値の測定、又は好ましくは抗微生
物活性の測定を用いることができる。本例の場合、通常
のプレート試験（Ｐｌａｔｅｔｅｓｔ）〔参照、例えば
Ｐ．クライン（Ｋｌｅｉｎ）、ＢａｋｔｅｒｉＯｌＯｇ
ｉｓｃｈｅＧｒｕｎｄｌａｇｅｎｄｅｒＣｈｅｍＯｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｎＬａｂＯｒａｔＯｒｉＵｍ
ｓｐｒａｘｉｓｌスプリンガ一出版社（Ｓｐｒｉｎｇｃ
ｒＶｅｒｌａｇ，．Ｇ６ｔｔｉｎｇｅｎ）、１９５７年
、８６頁以降〕による大腸菌（例えばＥｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａｃＯｌｌＡＴＣＣ９、６、３及び７）に対しての
活性調査が特に有利である。

本発明による抗生物質の単離及び精製は、例えば液体水
性培養媒体を用いる場合次のように行なうことができる
：菌糸体を含む培養物に水と混和する有機溶媒を添加し
、十分混合し、これによつて活性化合物を菌糸体から抽
出し且つ他方では多くの場合培養物が清澄化される。

使用しうる溶媒の例は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ一及びｉ
−プロパノール又はｔ−ブタノール、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン及び好適にはアセトンである
。

溶媒の量は広範囲に変えることができる。好ましくは培
養物とほぼ同量で添加される。次いで未溶解成分（菌糸
体、沈殿蛋白など）を沢過、遠心分離、沈殿などによつ
て分離する。水性一有機溶液は、適当には例えば用いた
培養媒体の凡その容量まで真空下に濃縮される。

必要ならば、塩基（前述）、好ましくはＮａＯＨを用い
てＰＨ値を７．０以上、例えば９．０に調節する。

このようにして得られる溶液を以下゛溶液１゛とする。
本発明による抗生物質は、通常の抽出法、沈殿法及び／
又はクロマトグラフイ一法により単離及び必要ならば精
製できる。

クロマトグラフイ一は、カラムクロマトグラフイ一又は
調製用薄層クロマトグラフイ一の形で行ないうる。使用
しうる吸着剤は、すべての通常（非酸性）の無機又は有
機吸着剤、例えば酸化アルミニウム、シリカゲル、珪酸
マグネシウム、活性炭、セルロース、セルロース誘導体
、合成樹脂、例えばポリアミド、ポリアミド誘導体など
、例えばアセチル化ポリアミド、又はデキストランゲル
である。調製用薄層クロマトグラフイ一に使用しうる展
開剤は、本発明による抗生物質が溶解する非常に多種の
溶媒又は溶媒混合物である。クロロホルム及びメタノー
ル（例えば９：１容量部）の混合物は好適に用いられる
。本発明による抗生物質が溶解する溶媒及び溶媒混合物
は、カラムクロマトグラフイ一の展開剤としても使用し
うる。四塩化炭素、塩化メチレン及び好ましくはクロロ
ホルムを例示する。適当ならばクロマトグラフイ一法及
び沈殿法と組合せての抽出法は、本発明による抗生物質
の単離に好ましく用いられる。

抽出工程を行なう場合、本発明による抗生物質が水性又
は有機相に存在するかに依存して、抗生物質がそれぞれ
殆んど溶解しない又は容易に溶解するように抽出剤を選
択するという点に留意しなけれはならない。抽出法は例
えば次のように行なうことができる：通常の方法（振と
う、向流法など）に従つて水に混和しない有機溶媒を用
いで溶液１゛を抽出する。

溶媒としては、通常の抽出剤、例えばエステル、例えば
酢酸エチル及び酢酸ブチル、高級アルコール、例えばｎ
−アミルアルコールの如きアミルアルコール、水と混和
しないケトン、例えばメチルイソブチルケトン、及び塩
素化低級炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレン
及び四塩化炭素を使用しうる。好ましくは酢酸エチル及
び酢酸ブチル、特に酢酸エチルが用いられる。酢酸エチ
ル（及び／又は酢酸ブチル）を゛溶液１”の抽出に用い
る場合、本発明による抗生物質は有機相に存在するから
水性相をすてる。次いで例えば元の容量の約１／１０〜
１／３０まで有機相を濃縮する。

続いて通常の方法に従い、本発明の抗生物質が殆んど溶
解しない有機沈殿剤（溶媒）、例えばジエチルエーテル
又は飽和の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式炭化水素、
例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサンもしくはシクロヘキ
サンを添加することにより本発明による抗生物質を沈殿
させる。粗抗生物質は、液一液分配〔例えばグレーグ（
Ｃｒａｉｇ）法）により、又は所望に従い通常のクロマ
トグラフイ一法（カラムクロマトグラフイ一又は調製用
薄層クロマトグラフイ一）により高度に精製できる。

使用しうる吸着剤は、すでに記述したように、通常の非
酸性無機及び有機吸着剤、例えば酸化アルミニウム、シ
リカゲル、珪酸マグネシウム、活性炭、セルロース、セ
ルロース誘導体、合成樹脂、例えばポリアミド及びポリ
アミド誘導体、アセチル化ポリアミド、デキストランゲ
ル、イオン交換樹脂である。酢酸エチル及び酢酸ブチル
のいずれでもなく、他の溶媒、例えばＣＣｌ４を“溶液
１”の抽出に用いる場合、本発明による抗生物質は有機
相に存在（ＢａａｒｎｌＮｅｔｈｅｒｔａｎｄ）ＦＥＲ
Ｍ−Ｐ＝工業技術院微生物工業技術研究所日本国。

本発明は、本発明の化合物を活性成分として固体もしく
は液化ガス稀釈剤と混合して又は表面活性剤の存在する
以外分子量２００以下（好ましくは３５０以下の溶媒以
外の液体稀釈剤と混合して含有することを特徴とする医
薬組成物を与える。

更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として殺菌又
は等張圧水溶液の形で含有することを特徴とする医薬組
成物を与える。更に本発明は、本発明の化合物を単独で
又は稀釈剤と混合して含有することを特徴とする服用単
位形の製剤を与える。

更に本発明は、本発明の化合物を単独で又は稀釈剤と混
合して含有することを特徴とする錠剤（甘味入り錠剤及
び顆粒剤を含む）、糖衣錠、カプセル、丸薬、アンプル
又は坐薬形の製剤を与える。

ここに“製剤１とは、薬の投与に適当な物理的に区別し
うる個別の部分を意味する。

１服用単位形の製剤１とは、本発明の化合物の１日の投
与量又はその分割（４回まで）もしくは準分割（４０回
以下）の投与量を含有する薬剤の投与に適当な物理的に
区別しうる個別の部分を意味する。

製剤が１日の投与量又は例えばその１／２、１／３もし
くは１／４量を含有するかどうかは、製剤を１日当り１
回で又は例えば２、３もしくは４回で投与するかに関係
するであろう。本発明による医薬組成物は、例えば軟こ
う、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤（エーロゾルを
含む）、ローシヨン、懸濁液剤、液剤及び乳剤の形で活
性成分を水性又は非水性稀釈剤、シロツプ、粒状物又は
粉末中に含んでいてもよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するのに適当な
医薬組成物（例えば粒剤）の製造に使用しうる稀釈剤は
次のものを含む：（ａ）充填剤及び増量剤、例えば殿粉
、糖、マニトール及び珪酸：（ｂ）結合剤、例えばカル
ボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ア
ルギゾ酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｃ
）付湿剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば
寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；（ｅ）
溶解遅延剤、例えばパラフイン、（ｆ）吸収促進剤、例
えば第４アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性剤、例え
ばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート；
（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナイト；（
１）潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム及び
マグネシウム及び固体ポリエチレングリコール。

本発明の医薬組成物から成形される錠剤、糖衣錠、カブ
セル及び丸薬は、不透明化剤を含有していてもよい通常
のコーテイング、包衣体及び保護体を有していてもよい
。

それらは好ましくは消化管の特別な部分においてできれ
ば活性成分をある期間に亘つて遊離するように作られて
いてもよい。コーテイング、包衣体及び保護体は例えば
重合体物質又はワックスから製造される。活性成分は上
述の稀釈剤の１種又は数種と一緒にミクロカプセルの形
にしてもよい。

坐薬に成形するのに適当な医薬組成物に使用しうる稀釈
剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶な稀釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及
び高級エステル〔例えばＣｌ４アルコールのＣｌ６脂肪
酸とのエステル〕）又はこれらの稀釈剤の混合物である
。

軟こう、ペースト、クリーム及びゲルである医薬組成物
は、例えば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物脂、ワッ
クス、パラフイン、殿粉、トラガカントゴム、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト、珪酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの物質の混
合物を含有しうる。

粉末及び噴剤である医薬組成物は、例えば普通の稀釈剤
例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、
珪酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はこれらの物質
の混合物を含有しうる。

エーロゾル噴霧剤は、例えば普通の噴射剤、例えばクロ
ルフルオル炭化水素を含有しうる。液剤及び乳剤である
医薬組成物は、例えば通常の稀釈剤（勿論表面活性剤の
存在を除いて２００以下の分子量を有する溶媒を上述の
如く除く）例えば薬剤及び乳化剤を溶解する溶媒を含有
しうる。

そのような稀釈の特別な例は、水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１・３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油（例えば粉故にそれは上記病原菌によつて引
き起こされる局砕ナッツ油）、グリコール、テトラヒド
ロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコーノレ及
びソルビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混合物で
ぁる。非経口投与に対しては、液剤及び乳剤は殺菌され
、適当には血液と等張であるべきである。懸濁液剤であ
る医薬組成物は、普通の稀釈剤、例えば液体稀釈剤例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンゾルピット及びゾルビタンエステ
ル）、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシ
ド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム及びそれ
らの混合物を含有しうる。本発明によるすべての医薬組
成物は、着色剤及び保存剤並びに香料及び風味剤（例え
ばハツカ油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカ
リン）を含有しうる。

本発明による医薬組成物は、全組成物の約０．１〜９９
．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の活性成分を含
有する。

本発明による医薬組成物及び製剤は、本発明の化合物に
加えて他の製薬学的に活性な化合物を含有していてもよ
い。

それは本発明の化合物を複数で含有していてもよい。本
発明の製剤における稀釈剤は、本発明の医薬組成物に関
して前述したもののいずれであつてもよい。

そのような製剤は単独の稀釈剤として分子量２００以下
の溶媒を含有しうる。本発明の製剤を構成する区別しう
る個々の部分（服用単位形又はその他）は、例えば次の
もののいずれであつてもよい；錠剤（甘味入り錠剤及び
顆粒剤を含む）、丸薬、糖衣錠、カプセル、坐薬及びア
ンプル。

これらの形のもののうちあるものは活性成分の遊離を遅
延させるように作ることができる。例えばカプセルなど
は、製剤の部分を物理的に区別し及び塊りとする保護的
な包衣体を含有する。本発明の製剤を投与するのに好適
な１日の服用量は活性成分５００〜〜１００ｒである。

上述の医薬組成物及び製剤の製造は、技術的に公知の方
法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混合して医薬組成
物（例えば粒剤）を製造し、次いで組成物を製剤（例え
ば錠剤）に成形することによつて行なわれる。

更に本発明は、本発明の化合物を単独でもしくは稀釈剤
と混合して又は本発明による製剤の形で動物に投与する
ことを特徴とする人間及び非人間動物の上述の病気を撲
滅（予防、完治及び治療を含む）する方法を与える。

活性化合物は、経口的に、非経口的に（例えば筋肉内、
腹膜内又は静脈内に）、直腸的に又は局所的に、好まし
くは経口的に又は非経口的に投与しうる。

好適な医薬組成物及び製剤は、従つて経口又は非経口投
与に適するものである。一般に、人間の薬及び動物の薬
において、経口又は非経口投与の場合、本発明の化合物
を２４時間毎に約１０〜約１０００、好ましくは５〜５
００Ｔｆ！９／体重Ｋｇの全量で且つ随時望ましい結果
を得るためにいくらかの分割投与の形で投与することが
有利であると判明した。

各投与は本発明の活性化合物を好ましくは約１５〜約１
５０、特に１０〜１００η／体重Ｋｇの量で含有する。
しかしながら、これらの割合から逸脱すること、特に処
置すべき人間又は動物の性質及び体重、処置すべき対象
それぞれの反応、活性成分の投与のための処方物の種類
及び投与方法、及び投与する際の病気の進行具合又は投
与の間隔の関数としてそうすることが時に必要である。
即ちある場合には上述の最小服用量以下で十分であり、
他の場合には上述の上限以上で望ましい結果が得られる
。活性化合物の必要最適服用量及び投与の種類は同業者
によつて容易に決定される。本発明の活性化合物は、低
毒性と強力な抗微生物活性を兼ね備えている。

これらの性質は、薬剤における化学治療活性化合物とし
て及び無機及び有機物質、特にすべての種類、の有機物
質例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮革、紙、木材
、食料及び水、を保存するための化合物として該活性化
合物を使用することを可能にする。本発明による活性化
合物は、非常に広い範囲の微生物に対して活性である。

本化合物を用いれば、グラム陰性及びグラム陽性バクテ
リア及びバクテリア様微生物を撲滅し、及びこれらの病
原菌によつて引き起こされる病気を予防し、治療し及び
／又は治癒させることが可能である。本発明による活性
化合物は、バクテリア及びバクテリア様微生物に対して
特に活性である。

それ所的及び全身的感染の予防及び治療に対する人間の
薬及び動物の薬に特に゛適当である。例えば次の病原菌
により又は次の病原菌の複数により引き起こされる局所
的及び／又は全身的病気が処置でき及び／又は予防でき
る：球菌科（ＭｉｃｒＯｃＯｃｃａｃｅａｅ）例えばブ
ドウ球菌（ＳｔａｐｌｌｙｌＯｃＯｃｃｉ）〔例えば黄
色ブドウ球菌（ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅ
ｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍ
ｉｄｉｓ）、（″Ｓｔａｐｈ．′５Ｓｔａｐｈｙ１０ｃ
０ｃｃｕｓ）〕；乳酸菌科（ＬａｃｔＯｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｅａｅ）例えば連鎖球菌属（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃ
ｃｌ）〔例えば化膿連鎖球菌（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃ
ｕｓｐｙＯｇｅｎｅｓ）、α−またはβ−溶血性連鎖球
菌（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｉ）、非−（γ）一溶血性
連鎖球菌（ＮＯｎ−（γ）−ＨａｅｍＯｌｙｔｉｃＳｔ
ｒｅｐｔＯｃＯｃｃｉ）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｖｉ
ｒｉｄａｎｓ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｆａｅｃａｌ
ｉｓ）（ＥｎｔｅｒＯｃＯｃｃｉ）、ストレフトコッカ
ス・アガラクチアエ（Ｓｔｒ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）
、乳酸連鎖球菌（Ｓｔｒ．ｌａｃｔｉｓ）、ストレフト
コッカス・エクイ（Ｓｔｒ．ｅｑｕｉ）、嫌気性連鎖球
菌（Ｓｔｒ．ａｎａｅｒＯｂｉｓ）及び肺炎双菌球（Ｄ
ｉｐｌＯｃＯｃｃｕｓｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）（Ｐｌｅ
ｕｍＯｃＯｃｃｉ）（１Ｓｔｒ．″＝ＳｔｒｅｐｔＯｃ
Ｏｃｃｕｓ）〕；ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃ
ｅａｅ）、例えばナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｅ
）〔例えば淋菌（ＮｅｉｓｓｅｒｉａｇＯｎＯｒｒｈＯ
ｅａｅ）（ＧＯｎＯｃＯｃｃｉ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅ
ｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（ＭｅｎｉｒｌｇＯｃＯｃｃｉ
）、カタル球菌（Ｎ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）及びナ
イセリア・フラバ（Ｎ．ｆｌａｖａ）（６Ｎ゜゛＝Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ）〕；コリネバクテリア科（ＣＯｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えばコリネバクテリ
ア属（ＣＯｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）〔例えばジフテ
リア菌（ＣＯｒｉｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｄｉｐｈｔｈ
ｅｒｉａｅ）、化膿性コリネバクテリウム（Ｃ．ｐｈＯ
ｇｅｎｅｓ）、コリネバクテリウム・ジフテロイデス（
Ｃ．ｄｉｐｌｌｔｅｒＯｉｄｅｓ）〕、腸内菌科（Ｅｎ
ｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えばエシエリ
ヒア族バクテリア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅｂａｃｔ
ｅｒｉａ）〔例えば大腸菌（ＥｓｈｅｒｉｃｈｉａｃＯ
ｌｉ）〕、エンテロバクテル・バクテリア（Ｅｎｔｅｒ
Ｏｂａｃｔｅｒｂａｃｔｅｒｉａ）〔例えばエンテロバ
クテル・アェロゲネス（Ｅ．ａｅｒＯｇｅｎｅｓ）及び
エンテロバクテル・クロアカエ（Ｅ．ｃｌＯａｃａｅ）
〔″Ｅ″＄＄ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒ）〕、クレブシ
エラ属バクテリア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｂａｃｔｅｒ
ｉａ）〔例えば肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅ
ｕｎｌＯｎｉａｅ）及び臭鼻病菌（Ｋ．Ｏｚａｅｎａｅ
）じＫ゛Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ〕、エルウイニア属（Ｅ
ｒｗｉｎｉａｅ）〔例えばエルウイニア族（Ｅｒｗｉｎ
ｉａｓｐｅｃ．）〕、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
〔例えば霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
）〕、プロテウス群のプロテプロテウス族（ＰｒＯｔｅ
ａｅ）バクテリアリプロテウス属（ＰｒＯｔｅｕｓ）〔
例えば、尋常変形菌（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｌｉｓ
）、モルガン変形菌（Ｐｒ．ｍＯｒｇｎｉｉ）、レツト
ゲル変形菌（Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び奇形変形菌
（Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）〕〔゛Ｐｒ”ＰｒＯｔｅ
ｕｓ〕、プロヴイデンシア属（ＰｒＯｖｉｄｅｎｃｉａ
）〔例えばプロヴイデンシア種（ＰｒＯｖｉｄｅｎｃｉ
ａｓｐ．）〕、サルモネラ属（ＳａｌｍＯｎｅｌｌｅａ
ｅ）：サルモネラ（ＳａｌｍＯｎｅｌｌａ）バクテリア
〔例えばパラチフスＡ及びＢ菌（ＳａｌｍＯｎｅｌｌａ
ｐａｒａｔｙｐｌｌｌＡａｎｄＢ）、チフス菌（Ｓ．ｔ
ｙｐｈｉ）、腸炎菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、
豚コレラ菌（Ｓ．ｃｈＯｌｅｒａｅｓｕｔｉｓ）及びネ
ズミチフス菌（Ｓ．ｔｙすＩｍｕｒｉｕｍ）（″Ｓ゛＝
ＳａｌｍＯｎｅｌｌａ）〕；並びに赤痢菌属（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ）バクテリア〔例えば赤痢菌（Ｓｈ．ｄｙｓｅ
ｎｔｅｒｉａｅ）、シユミツツ菌（Ｓｈ．ａｍｂｉｇｕ
ａ）、フレキシナ一菌（Ｓｈ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボ
ード菌（Ｓｈ．ｂＯｙｄｉｉ）及びゾンネ菌（Ｓｈ．ｓ
Ｏｎｎｅｉ）（６Ｓｈ゛＝Ｓｈｉｇｅｌｌａ）〕；バチ
ルス科（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、例えば好気性の芽
胞形成菌〔例えば炭痕菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒ
ａｃｉｓ）、枯菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｌｓ）及びセレウ
ス菌（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）（１Ｂ゛＝Ｂａｃｉｌｌｕ８
）〕並びに嫌気性の芽胞形成細菌−クロストリジウム属
（ＣｌＯｓｔｒｉｄｉａ）〔例えばウエルチ菌（ＣｌＯ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ）、セプチツクス菌（Ｃｌ．ｓｅｐｔ
ｉｃｉｕｍ）、ノービ菌（Ｃｌ．Ｏｅｄｅｍａｔｉｅｎ
ｓ）、ヒストリチクス菌（Ｃｌ．ｈｉｓｔＯｌｙｔｉｃ
ｕｍ）、破傷風菌（Ｃｌ．ｔｅｔａｎｉ）及びボッリヌ
ス菌（Ｃｌ．ｂＯｔｕｌｉｎｕｍ）（６Ｃ１”−ＣｌＯ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ）〕、ミコプラズムス属（ＭｙｃＯｐ
ｌａｓｍｓ）〔例えば、ミコプラズマ・ニユーモニアエ
（Ｍ．ｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）、ミコプラズマ●ホミニ
ス（Ｍ．ｈＯｍｉｎｉｓ）、ミコプラズマ・スイス・ニ
ユモニアエ（Ｍ．ｓｕｉｓｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）、ミ
コプラズマ８ガリセプチクム（Ｍ．ｇｅｌｌｌｓｅｐｔ
ｉｃｕｍ）及びミコプラズマ・ヒオリニス（Ｍ．ｈｙＯ
ｒｈｉｎｉｓ）〔６Ｍ１一ＭｙｃＯｐｌａｓｍａ〕０上
述の病原菌は単なる例示であり、決してこれに拘束され
るものと解釈すべきでない。

本発明の活性化合物によつて予防、治療及び／又は治癒
しうる病気の例として次のものを挙げることができる：
気道及び咽頭空洞の病気；耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎
、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、気管支炎、
関節炎、局所的炎症及び皮膚の感染。

本発明による活性化合物は、動物の飼育及び家畜農耕の
すべての分野において、生長促進剤として及び健康な及
び病気の動物の養分吸収改良剤としても使用することが
できる。本発明による活性化合物の活性は、動物の種類
及び性には殆んど無関係である。該活性化合物は若い動
物の飼育及び動物の肥満化に特に有用である。次の家畜
及び愛がん動物は、本活性化合物を用いて生長を促進及
び加速し及び養分吸収を改良しうる動物の例として挙げ
ることができる：温血動物、例えば牛、豚、馬、羊、や
ぎ、猫、犬、兎、毛皮用の動物、例えばミンク及びチン
チラ、及び家きん、例えばにわとり、がちよう、あひる
、七面鳥、鳩、おうむ及びカナリヤ、及び冷血動物、例
えば鯉の如き魚、及びへびの如き爬虫類。

望ましい効果を達成するために動物に投与される本発明
による活性化合物の量は、実質的に活性化合物の有利な
性質に基づいて変化させうる。

それは好ましくは１日当り約５〜５００１特に１０〜１
００〜／体重Ｋｇである。投与期間は数時間又は数日間
〜数年間であつてよい。活性化合物の適当な量及び適当
な投与期間は、特に動物の種類、年令、性及び健康状態
及び動物の飼育方法に依存し、同業者には容易に決定で
きる。本発明による活性化合物は、通常の方法に従つて
動物に投与される。

投与方法は、特に動物の種類、挙動及び健康状態に依存
する。即ち投与は規則的な又は不規則的な間隔で１日１
回又は数回に亘り経口的に又は非経口的に行ないうる。
便宜的な理由のために、特に動物による食物及び／又は
飲料水の摂取と時間を合せての経口投与が多くの場合好
適である。本発明による活性化合物は、純基質として又
は処方物の形で、即ち無毒性で不活性な種類の賦形料の
組成例：小麦２００Ｖ１とうもろこし３４０ｔ、粉砕豆
３６１ｔ１スエツト６０？、燐酸二カルシウム１５ｆ７
、炭酸カルシウム１０ｆ、沃素を加えた塩化ナトリウム
４？、ビタミン一鉱物混合物７．５ｆ及び活性化合物プ
レミツクス２．５ｔは、注意深く混合すると、１１＜９
の飼料を与える。

ビタミン一鉱物混合物は、ビタミンＡ６ＯＯＯｌ．Ｕ．
、ビタミンＤ３ｌＯＯＯｌ．Ｕ．、ビタミンＦｌＯ〜、
ビタミンＫ３ｌＴｎ９、リボフラビン３ｍｇ、ピリドキ
シン２ｍ９、ビタミンＢ，２２Ｏｍｅｇｌパントテン酸
カルシウム５Ｔｆ１ｇ、ニコチン酸３０〜、コリン塩化
物２００〜、ＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ２ＯＯ〜、ＺｎＳＯ４
・７Ｈ２０１４０η、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２０１００Ｗ９
及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２０２０ｍｇからなる。

活性化合物プレミックスは、本発明の活性化合物を望ま
しい量、例えば１００〜で含有し、更にＤＬ−メチオニ
ン１ｆ及びプレミックスが２．５ｆとなるような量の大
豆粉を含有する。本発明による活性化合物を含有する豚
の飼料の組成例：砕いた穀類飼料６３０ｙ（とうもろこ
し２００１、砕いた大麦１５０ｔ、砕いた烏麦１５０ｔ
及び砕いた小麦１３０ｆ）、魚肉８０ｔ、砕いた大豆６
０ｆ１タピオカ肉６０１、醸造用イースト３８Ｖ、豚用
のビタミン一鉱物混合物（組成、例えばひよこの飼料と
同じ）５０ｆ１綿実ケークミール３０ｔ、とうもろこし
グルテン飼料３０Ｖ、大豆油１０７、砂とうきびの糖み
つ１０ｆ及び活性化合物のプレミックス（組成、例えば
ひよこの飼料と同様）２ｆは、注意深い混合すると飼料
１ｋｇを与える。

上述の飼料は、好ましくはそれぞれひよこ及び豚を生長
させ且つ肥らせる処方物であるが、他の動物に対しても
同一の又は同様の組成で使用しう ｊる。

本発明による抗生物質の良好な抗微生物活性は次の実験
によつて示すことができる。

（ａ）試験管内実験： 本発明による抗生物質を、グルコース１％を ｚ添加し
たミユラーヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−ＨｉｎｔＯｎ）栄
養液で２００μｆ／ｅ含量まで稀釈した。

この栄養液は、それぞれの場合ｄ当り１×１０５〜２×
１０５個のバクテリアを含有した。この仕込み物を有す
る試験管をそれぞれ１８時間培養し、次いで濁度を決定
した。濁りがなければ活性があつたことを示す。２００
μｒ／ＷＬＩの投与で次のバクテリア培養物が濁りを示
さなかつた。

大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｌ）１４：大腸
菌Ｃｌ６５；尋常変形菌（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｌ
ｉ８）１０１７；クレブモエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
）ＫｌＯ；クレブシエラ６３：サルモネラ種（Ｓａｌｍ
Ｏｎｅｌｌａｓｐ．）；赤痢菌種（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓ
ｐ．）；腸内菌種（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｓｐ．）
；セラシア種（Ｓｅｒｒａｔｉａ８ｐ．）；インドール
陰性プロテウス種（ＰｒＯｔｅｕｓｓｐ．）；インドー
ル陽性プロテウス種；偽結核菌（Ｐａ８ｔｅｕｒｅｌｌ
ａＰｓｅｕｄＯｔｕｂｅｒｃｕｌＯｓｉｓ）；黄色ブド
ウ球菌（ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）
１１３；カタル球菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃａｒｒｒｈ
ａｌｉｓｓｐ．）；肺炎双菌球種（ＤｉｐｌＯｃＯｃｃ
ｕｓＦｌｅＵｍＯｎｉａｅｓｐ．）；化膿連鎖球菌（Ｓ
ｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｐｙＯｇｅｎｅｓ）Ｗ；腸内
球菌種（ＥｎｔｅｒＯｃＯｃｃｕｓｓｐ．）；乳酸菌種
（ＬａｃｔＯｂａｃｉｌｌｕｓｓｐ．）；ジフテリア菌
（ＣＯｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｄｉ声Ｔｈｅｒｉａ
ｅｇｒａｖｉｓ）；化膿性菌（ＣＯｒｙｎｅｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍｐｙＯｇｅｎｅｓ）Ｍ；ボツリヌス菌（ＣｌＯ
ｓｔｒｉｄｉｕｍｂＯｔｕｌｉｎｕｍ）；破傷風菌（Ｃ
ｌＯｓｔｒｉｄｉｕｍｔｅｔａｎｉ）；緑膿菌種（Ｐｓ
ｅｕｄＯｍＯ部ＳａｅｒｕｇｉｎＯｓａｓｐ．）；アエ
ロモナス●ヒドロフイラ種（ＡｅｒＯｍＯｎａ８ｈｙｄ
ｒＯｐｈｉｌｌａ８ｐ．）：ミコプラズマ種（ＭｙｃＯ
ｐｌａｓｍａｓｐ．）（但し１ｓｐ．１＝種＝正確には
同定されていないが特徴的な種）。

Ｊ）生体内実験： 次の第１表は、ホワイトマウス（ＷｈｉｔｅｍＯｕｓｅ
）を用いる動物実験において、本発明による抗生物質の
一連のバクテリアに対する活性を示す。

ＣＦｌのホワイトマウスに上述の一連のバクテリアを腹
膜内感染させた。治療：感染から３０分後に１回皮下投
与。

感染から３０及び９０分後に２回投 与。

ＥＤ，Ｏは感染動物の５０％が２４時間後に依然生きて
いる服用量である。

本発明による抗生物質の動物の生長促進剤としての良好
な活性は、次の実験によつて示すことができる：飼育試
験において、基質を飼料に混入し、ひよこに与えた。

服用量はそれぞれ１０及び２０ｐｐｍであつた。否定的
比較用の実験も行なつた（添加剤を含まない飼料）。実
験期間：１４日間。実験 本発明による抗生物質のＬＤ５Ｏは、鶏（体重１００ｙ
）において１０日間のテスト期間後で５０００Ｔｆ！９
／１＜ｇより大きい。

次の実施例は本発明による抗生物質の製造方法を例示す
る。

記述中のすべての百分率は断らない限り重量％である。

略号“Ｃ゛は濃度を示し；容量％一容量部及び重量％一
重量部。実施例 １ 次の組成（重量％） の寒天斜面を用いて培養した種アクチノプラネスＳＥ−
７３／Ｂの菌糸体を、１１の３角フラスコ中において組
成からなり且つ消泡のためにヒドロキシル基を含む中性
ポリオール、例えばニアックス・ポリオール（Ｎｉａｘ
ｐＯｌｙＯｌ）ＬＨＴ６７〔ユニオンカーバイド社（Ｕ
ｎｉＯｎｃａｒｂｉｄｅＢｅｌｇ．Ｎ．Ｖ．）製〕を１
滴／栄養溶液１４０ｍ１で含有する滅菌された栄養溶液
の試料１４０ｍ１に植えつけた。

回転振とう機を用い、２８℃で８日間培養した後、培養
試料を遠心分離にかけた。この透明な上澄液を、アガ一
・パーフオレイテツド・プレート試験（Ａｇａｒｐｅｒ
ｆＯｒｔｅｄｐｌｅｔｅｔｅｓｔ）により大腸菌ＡＴＣ
Ｃ９６３７に対して試験した。培養溶液中に存在する本
発明による抗生物質は、直径約１５１１の抑制された生
長を示した。本発明による抗生物質は実施例３に記載の
如き培養物から単離できた。実施例 ２攪拌機及びばつ
気装置を有するガラス製発酵容器に、組成（重量％）の
栄養溶液８１及び栄養溶液８１当りヒドロキシル基含有
中性ポリオール（例えば上述のニアツクス・ポリオール
ＬＨＴ６７）３．０ｍ１で満し、ＰＨを水酸化ナトリウ
ム溶液で６．８に調節し、混合物を１２０℃で滅菌した
。

溶液を冷却した後、それぞれの場合゛栄養溶液Ａ゛中で
３日間生長させたアクチノプラネス種ＳＥ−７３の振と
う培養液２４０ｍ１（３．０容量％）を発酵容器に植え
つけ、約４１／分で通気し、この間攪拌を約６００ｒｐ
ｍで行ない、温度を２８℃に保つた。培養開始から１７
及び２４時間後に各々の場合テキストリン０．４％、グ
リセロール０．２％及びイースト抽出物０．３％を発酵
槽に添加し、また３０、４１、４８及び５４時間後に各
々の場合デキストリン０．４％、グリセロール０．２％
及びイースト抽出物０．４％を添加した。これらの添加
は、それぞれの場合添加当り２００ｍ１中の栄養溶液成
分の濃厚混合物の形で行なつた。これらの添加による培
養液容量の増加は、水の蒸発によつて打ち消された。与
えた栄養溶液成分の全量は、デキストリン２．８％、グ
リセロール１．４％、イースト抽出物２．４％及びＣａ
ｃＯ３Ｏ．２％であつた。１２０時間後培養を中止した
。

実施例 ３ 実施例２の５個のガラス製発酵容器から得られる培養物
（５×８１）にアセトン４８１を添加し、混合物を約２
５℃で１時間攪拌し、次いで遠心分離にかけた。

抽出された菌糸体を含まない透明な上澄液を２０〜３５
℃、真空下に約３５１まで濃縮し、ＰＨを水酸化ナトリ
ウム溶液で９に調節し、混合物を酢酸エチル１８１で抽
出した。有機相を硫酸ナトリウム５００７で乾燥し、約
１１まで真空下に蒸発させ、シクロヘキサン２１で処理
した。

沈降した沈殿を▲別することにより、本発明による粗抗
生物質１２．５１を空気乾燥後に得た。

実施例 ４調製用薄層クロマトグラフイ（ＴＣ）による
純粋形の本発明の抗生物質の製造実施例３によつて得ら
れる粗抗生物質の薄層クロマトグラムにおいて、本発明
による抗生物質はＲＦ値０．３４を有する主領域に存在
する。

（第２表の腐５の展開剤、タルク社製のシリカゲル６０
Ｆ２５４のシリカゲル板）。２０板のシリカゲル板（２
０×２０ｃｍ）（タルク社製シリカゲルＰＳＣＦ２５４
、第２表の．Ｓ５の展開剤）上で粗抗生物質１．００ｔ
が分離された。

ＲＦ値０．３４の主領域を分離した。

収量：３２７７！ｌ！。実施例 ５ カラムクロマトグラフイ一による純粋形の本発明の抗生
物質の製造直径５ＣＴｆ１を有し且つ中性シリカゲル（
タルク社製シリカゲル６０、粒径０．０６３以下）を満
した長さ１００ＣＴｒＬのカラム及び第２表滝５の展開
剤を用い、実施例３によつて得た粗抗生物質３．５７を
クロマトグラフイ一で処理した。

３０７ｎｍに吸収を有する主画分を集めた。

留出物を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エ
ーテルから再沈殿させた。抗生物質を０．０１ｍ７７！
Ｈｇの高真空下、１００℃で４日間乾燥した。収量：１
．８７。実施例 ６ グレーグ分配（ＣｒａｉｇｐａｒｔｉｔｉＯｎ）による
純粋形での製造相容量２５０ｄを有するＬａｂＯｒｔｅ
ｃＦ．Ｓｃｈｍｉｄｉｇｅｒ社（スイス国）製のグレー
グ分配装置に実施例３の方法で製造した粗生成物５０ｔ
を供した。

石油エーテル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド及び
水の１．５：８．５：５：５（容量比）の溶媒混合物を
用いた。１８０の分配段階を行ない、６０段階後に上部
相を画分で除去した。

抗生物質は画分２１〜６８に存在した。集めた上相を水
洗し、真空下に実質的に蒸発させ、酢酸エチル１００ｄ
で処理した。抗生物質をジエチルエーテル１１の添加に
よつて沈殿させた。これをｆ別し、０．０１１１１！Ｈ
ｇの高真空下、１００℃で４日間乾燥した。収量：１７
．０ｆ０実施例中のプレート拡散試験は次の如く行なつ
た〔参照、Ｐ．クライン（Ｋｌｅｉｎ）著Ｂａｌｃｔｅ
ｒｉＯｌＯｇｉｓｃｈｅＧｒｕｎｄｌａｇｅｎｄｅｒＣ
ｈＣｈｅｍｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｎＬａｂＯ
ｒａｆＯＲｉｕｍｓｐｒａｘｉ８、スプリンガ一出版社
、１９５７年、８６頁以降）：大腸菌ＡＴＣＣ９６３７
を感染させたアガ一板中に穴をあけた。

試験すべき物質を水溶液として穴中に入れた。次いで該
板を３７℃で約１６時間培養した。抑制域は用いた病菌
に対する活性を示した。本発明の抗生物質の含量に関す
る結論は、抑制域の大きさから引き出すことができた。

【図面の簡単な説明】

第１，２，３及び４図は、それぞれ本発明の抗生物質試
料の典型的なＵＶ．ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ
スペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず；（
   ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノール中
   に抗生物質１重量％を含有する溶液において▲数式、化
   学式、表等があります▼の比旋光度を有し；（ｄ）ＵＶ
   スペクトルにおいてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示し；
   （ｅ）クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセトニ
   トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
   、メタノール及びエタノールに容易に溶解し且つ水、ジ
   エチルエーテル、石油エーテル及びシクロヘキサンに殆
   んど溶解せず；（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（ｇ）
   ８０℃、１０重量％硫酸での加水分解時に還元糖を遊離
   する；ことを特徴とする抗生物質ＢＡＹＧ７２９９。 ２ 実質的に図面第１〜４図に示した如きＵＶ、ＩＲ及
   びＮＭＲスペクトルを有する特許請求の範囲第１項記載
   の抗生物質ＢＡＹＧ７２９９。 ３ アクチノプラネス種ＳＥ７３及びＳＥ７３／Ｂの１
   種又は双方を、好気性条件下に炭素、窒素及び鉱物基質
   の同化性源を含有する培養媒体中で培養し、随時該抗生
   物質を培養物及び／又は菌糸体から分離することを特徴
   とする、（ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず
   、（ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノー
   ル中に抗生物質１重量％を含有する溶液において▲数式
   、化学式、表等があります▼の比旋光度を有し；（ｄ）
   ＵＶスペクトルにおいてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示
   し；（ｅ）クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセ
   トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
   シド、メタノール及びエタノールに容易に溶解し且つ水
   、ジエチルエーテル、石油エーテル及びシクロヘキサン
   に殆んど溶解せず；（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（
   ｇ）８０℃、１０重量％硫酸での加水分解時に還元糖を
   遊離する抗生物質ＢＡＹＧ７２９９の製造方法。 ４ 培養を２０〜４０℃で行なう、特許請求の範囲第３
   項記載の方法。 ５ 培養媒体が６〜８のｐＨを有する、特許請求の範囲
   第３又は４項記載の方法。 ６ 抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を培養物及び／又は菌糸
   体から分離し、精製する、特許請求の範囲第３〜５項の
   何れかに記載の方法。 ７ 実質的に実施例のいずれか１つに記述した特許請求
   の範囲第３〜６項の何れかに記載の方法。 ８ （ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず；（
   ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノール中
   に抗生物質１重量％を含有する溶液において▲数式、化
   学式、表等があります▼の比旋光度を有し；（ｄ）ＵＶ
   スペクトルにおいてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示し；
   （ｅ）クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセトニ
   トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
   、メタノール及びエタノールに容易に溶解し且つ水、ジ
   エチルエーテル、石油エーテル及びシクロヘキサンに殆
   んど溶解せず；（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（ｇ）
   ８０℃、１０重量％硫酸での加水分解時に還元糖を遊離
   する抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を活性成分として含有す
   ることを特徴とする抗菌剤。 ９ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を活性成分とし、固体
   もしくは液化ガス希釈剤と混合して又は表面活性剤の存
   在する場合を除いて２００より少ない分子量の溶媒以外
   の液体希釈剤と混合して含有することを特徴とする特許
   請求の範囲第８項記載の抗菌剤。 １０ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を活性成分とし、殺
   菌又は等張圧水溶液の形で含有することを特徴とする特
   許請求の範囲第８項記載の抗菌剤。 １１ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を０．５〜９５重量
   ％で含有することを特徴とする特許請求の範囲第９又は
   １０項記載の抗菌剤。 １２ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を含んでなることを
   特徴とする服用単位形の特許請求の範囲第８項記載の抗
   菌剤。 １３ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を含んでなることを
   特徴とする錠、丸薬、糖衣錠、カプセル、アンプル又は
   坐薬形の特許請求の範囲第８項記載の抗菌剤。 １４ （ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず；
   （ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノール
   中に抗生物質１重量％を含有する溶液において▲数式、
   化学式、表等があります▼の比旋光度を有し；（ｄ）Ｕ
   Ｖスペクトルにおいてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示し
   ；（ｅ）クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセト
   ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
   ド、メタノール及びエタノールに容易に溶解し且つ水、
   ジエチルエーテル、石油エーテル及びシクロヘキサンに
   殆んど溶解せず；（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（ｇ
   ）８０℃、１０重量％硫酸での加水分解時に還元糖を遊
   離する抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を単独で又は希釈剤と
   混合して又は服用単位形もしくは錠剤、丸薬、糖衣錠、
   カプセル、アンプル又は坐薬の製剤形で動物に投与する
   ことを特徴とする人間以外の動物におけるバクテリヤに
   よる病気の撲滅法。 １５ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を１０〜１０００ｍ
   ｇ／体重ｋｇ／日の量で投与することを特徴とする特許
   請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 該抗生物質ＢＡＹＧ７２９９を経口投与すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１４又は１５項記載の方
   法。 １７ （ａ）中性物質であり且つ電気泳動で移動せず；
   （ｂ）炭素、水素及び酸素からなり；（ｃ）メタノール
   中に抗生物質１重量％を含有する溶液において▲数式、
   化学式、表等があります▼の比旋光度を有し；（ｄ）Ｕ
   Ｖスペクトルにおいてλ＝３０７ｎｍに最大吸収を示し
   ；（ｅ）クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、アセト
   ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
   ド、メタノール及びエタノールに容易に溶解し且つ水、
   ジエチルエーテル、石油エーテル及びシクロヘキサンに
   殆んど溶解せず；（ｆ）メトキシ基を含有し；及び（ｇ
   ）８０℃、１０重量％硫酸での加水分解時に還元糖を遊
   離する抗生物質ＢＡＹＧ７２９９及び栄養物質を含んで
   なる ことを特徴とする動物飼料。