JPS59186984A - ３−メトキシ−ｎ−メチルモルフイナンとテオフイリン酢酸との複合体およびその製造法 - Google Patents
３−メトキシ−ｎ−メチルモルフイナンとテオフイリン酢酸との複合体およびその製造法Info
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- JPS59186984A JPS59186984A JP58218560A JP21856083A JPS59186984A JP S59186984 A JPS59186984 A JP S59186984A JP 58218560 A JP58218560 A JP 58218560A JP 21856083 A JP21856083 A JP 21856083A JP S59186984 A JPS59186984 A JP S59186984A
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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- A61P11/14—Antitussive agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D221/28—Morphinans
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンとテ
オフィリン酢酸との複合体の調製方法に関する。この複
合体は、次式で示され、３−メトキシ−Ｎ−メチルモル
フィナン１モルあたりテオフィリン酢酸２モル含む。
オフィリン酢酸との複合体の調製方法に関する。この複
合体は、次式で示され、３−メトキシ−Ｎ−メチルモル
フィナン１モルあたりテオフィリン酢酸２モル含む。
本発明により明らかにされる方法で得られたこの複合体
は、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１モルとテ
オフィリン酢酸２モルからなる明確な組成を持つが、明
確な構造の複合体としてふるまうことを証明する物理的
性質や分光データを示す安定な生成物であって、３−メ
トキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１モルとテオフィリン
酢酸２モルからなる混合物と全く異なる。
は、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１モルとテ
オフィリン酢酸２モルからなる明確な組成を持つが、明
確な構造の複合体としてふるまうことを証明する物理的
性質や分光データを示す安定な生成物であって、３−メ
トキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１モルとテオフィリン
酢酸２モルからなる混合物と全く異なる。
この方法は、適当な溶媒の器の中で３−メトキシ−Ｎ−
メチルモルフィナンをテオフィリン酢酸と反応させるこ
とからなる。
メチルモルフィナンをテオフィリン酢酸と反応させるこ
とからなる。
好適な溶媒には、極性溶媒、たとえばアセトニトリルや
アルコール類があり、好ましくはイソブタノールが用い
られる。
アルコール類があり、好ましくはイソブタノールが用い
られる。
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１モルあたり使
用されるテオフィリン酢酸の量を、１モルから１．１５
モルに変化させることができる。
用されるテオフィリン酢酸の量を、１モルから１．１５
モルに変化させることができる。
反応した集塊を冷却すると複合体は結晶化し、１８７〜
１８９℃を示す融点を有する単一結晶が得られる。もし
これに対する疑いがあっても、二成分の混合物と異なる
明らかな構造の化学的複合体が形成されることが、下記
の実験データによシ示される。
１８９℃を示す融点を有する単一結晶が得られる。もし
これに対する疑いがあっても、二成分の混合物と異なる
明らかな構造の化学的複合体が形成されることが、下記
の実験データによシ示される。
（イ）生成物は、定量分析において同一物と示されるよ
うに、常に明確な比率（１：２）ａ：もってつくられる
。
うに、常に明確な比率（１：２）ａ：もってつくられる
。
（ロ）生成物は一定の温度（１８７〜１８９°）で融け
、一方、成分の混合物は広い範囲（１００〜２０７°）
融ける。
、一方、成分の混合物は広い範囲（１００〜２０７°）
融ける。
（ｌ 複合体の赤外スペクトルは、最も意味ある吸収
帯の同様の形状や位置における強度に関して上述の混合
物と異なっている。
帯の同様の形状や位置における強度に関して上述の混合
物と異なっている。
に）顕微鏡の下で観察される生成物は、単一タイプの結
晶によって形成され、他方、二成分の混合物では、明ら
かに異なる二種のタイプの結晶が観、察される。
晶によって形成され、他方、二成分の混合物では、明ら
かに異なる二種のタイプの結晶が観、察される。
最後にさらに、明確な組成の安定な生成物としてふるま
う決定的な証明として、生成物の回折スペクトルは、３
−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンとテオフィリン酢
酸との各々の結晶標本、または１：２の割合量での両方
の混合物と比較し全面的に異なる回折最大値を示す。
う決定的な証明として、生成物の回折スペクトルは、３
−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンとテオフィリン酢
酸との各々の結晶標本、または１：２の割合量での両方
の混合物と比較し全面的に異なる回折最大値を示す。
る。この活性は、実験的モデル（Ｃｈｅｎ、 Ｊ、 Ｙ
。
。
Ｐ、 ａｎｄ ｅｏｌ、 （１，９６０）参照〕によ
りコディンおよびデキストロメトルファンの活性と比較
されている。この実験は、モルモットを硫酸の雰囲気に
さらして刺激し、咳をさせることからなっている。
りコディンおよびデキストロメトルファンの活性と比較
されている。この実験は、モルモットを硫酸の雰囲気に
さらして刺激し、咳をさせることからなっている。
体重３００〜４００ｇのオスのモルモットが用いられ、
それぞれすなわちロットについて、コディン（４０ｍｇ
／ｋｇ、 ” ＝ ６ ） 、デキストロメトルファン
（４０ｍｇ／ｋｇＸｎ ＝ ６ ） 、チオファン（２
０ｍｇ ７ｋｇ。
それぞれすなわちロットについて、コディン（４０ｍｇ
／ｋｇ、 ” ＝ ６ ） 、デキストロメトルファン
（４０ｍｇ／ｋｇＸｎ ＝ ６ ） 、チオファン（２
０ｍｇ ７ｋｇ。
ｎ＝５）、およびチオ７アン（４０ｍｇ／ ｋｇ Ｘｎ
”’、 ６）によって処置される。各動物がその当然
の制御として反応し、薬の経口投与前とその一時間後と
の動物の咳の発作数が数えられる。
”’、 ６）によって処置される。各動物がその当然
の制御として反応し、薬の経口投与前とその一時間後と
の動物の咳の発作数が数えられる。
実験により得られた結果、すなわち、薬の投与前後の結
果と鎮咳率（剣が第１表に示される。
果と鎮咳率（剣が第１表に示される。
第１表
（７）
この結果より、２０ｍｇ／ｋｇと４０ ｍｇ／ｋｇとの
経口投薬量で本発明の化合物が鎮咳活性を、さらにその
適当なコントロールに対して意味を持つことが推定され
る。投薬量４０ｍｇ／ｋｇでのチオファンの効果は、同
じ投薬量でのデキストロメトルファンによって生じる効
果と類似するが、この投薬量は重量指数についてチオフ
ァンのほうがより大きい鎮咳活性を示している。
経口投薬量で本発明の化合物が鎮咳活性を、さらにその
適当なコントロールに対して意味を持つことが推定され
る。投薬量４０ｍｇ／ｋｇでのチオファンの効果は、同
じ投薬量でのデキストロメトルファンによって生じる効
果と類似するが、この投薬量は重量指数についてチオフ
ァンのほうがより大きい鎮咳活性を示している。
ルモットの気管鎖法（Ｊ、Ｃ，Ｃａ５ｔｉｌｌｌｏおよ
びＥ、Ｊ、Ｊ、 ｄｅ Ｂｅｅｒ著、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐｔ。
びＥ、Ｊ、Ｊ、 ｄｅ Ｂｅｅｒ著、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐｔ。
Ｔｈａｒａｐ、、 ９０．１０４参照）によって研究さ
れた。
れた。
体］ｉ ２５０〜３５０ｇのオスのモルモットに気管を
刺激する処置が施される。次いで、気管輪を切断し、常
に気管を酸系化状態で相応する散布液により浸しながら
、その後、絹糸で気管輪を縫合して投与すべき薬に応答
する気管鎖を形成する。キモグラフの計録用アームに固
定された巻管の浴の中にこの鎖ｔｌ装置く。浴は３７．
５℃の一定温度にされルヘキでるり、液体としてりンプ
スーハンセレツ（８） ） （Ｋｒａｂａ−Ｈａｎｓｅｌｅｔｔ）溶液が用いら
れる。
刺激する処置が施される。次いで、気管輪を切断し、常
に気管を酸系化状態で相応する散布液により浸しながら
、その後、絹糸で気管輪を縫合して投与すべき薬に応答
する気管鎖を形成する。キモグラフの計録用アームに固
定された巻管の浴の中にこの鎖ｔｌ装置く。浴は３７．
５℃の一定温度にされルヘキでるり、液体としてりンプ
スーハンセレツ（８） ） （Ｋｒａｂａ−Ｈａｎｓｅｌｅｔｔ）溶液が用いら
れる。
気管支収縮剤として１×１０−モル濃度のヒスタミンが
用いられる。チオファンの気管支拡張活性がテオフィリ
ンと比較され、得られた数値の結果は第２表に示される
。
用いられる。チオファンの気管支拡張活性がテオフィリ
ンと比較され、得られた数値の結果は第２表に示される
。
第２表
活性（％）
投薬量（モル濃度） チオファン テオフィリン１×１
０ ０ ０ ２ Ｘ １０ 、 − ６・２５５
Ｘ １０ ８・３ −Ｉ Ｘ １０
５４．６ １Ｏ−３７８２ｘ１ｏ
、 ３７．５ ３０５Ｘ１０ 、
８５．３ ５９．１１ Ｘ １０−３１００
１００本発明の生成物はテオフィリンよシ低い
濃度で試験管内気管支拡張活性を示すが、気管支拡張を
起させるのに経過する時間はテオフィリンよりチオファ
ンのを！１．５が長い。５ＸｌＯモル濃度の投薬量で、
５０％の活性を得るまでに経過するチオフリ アンの時間は２８０秒であるのに対し、テオフ稽つの時
間は１８０秒にすぎない。
０ ０ ０ ２ Ｘ １０ 、 − ６・２５５
Ｘ １０ ８・３ −Ｉ Ｘ １０
５４．６ １Ｏ−３７８２ｘ１ｏ
、 ３７．５ ３０５Ｘ１０ 、
８５．３ ５９．１１ Ｘ １０−３１００
１００本発明の生成物はテオフィリンよシ低い
濃度で試験管内気管支拡張活性を示すが、気管支拡張を
起させるのに経過する時間はテオフィリンよりチオファ
ンのを！１．５が長い。５ＸｌＯモル濃度の投薬量で、
５０％の活性を得るまでに経過するチオフリ アンの時間は２８０秒であるのに対し、テオフ稽つの時
間は１８０秒にすぎない。
チオファンの急性毒性がマウスとラットについて経口お
よび腹腔内注射（ｉ、ｐ）により試験された。ＬＤ５０
およびリッチフイールトーウイルコクス法による信頼限
界が決められた。第３表は、得られたＬＤ５ｏならびに
ＬＤｏのデータの要約である。
よび腹腔内注射（ｉ、ｐ）により試験された。ＬＤ５０
およびリッチフイールトーウイルコクス法による信頼限
界が決められた。第３表は、得られたＬＤ５ｏならびに
ＬＤｏのデータの要約である。
第３表
チオファンの亜急性毒性がオスメスのウィスターラット
についての一月間の反復経口投与後に調べられた。用い
られたチオファン投薬量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日、６０
ｍｇ／ｋｇ／日および１２０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
についての一月間の反復経口投与後に調べられた。用い
られたチオファン投薬量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日、６０
ｍｇ／ｋｇ／日および１２０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
多数のコントロール動物には、賦形剤のみ与えられた。
死亡率の変化、ラットの体重、食餌消費量、血液の、生
化学の、および尿のパラメーター、ならびに組織病理学
研究は、用いられた投薬量でチオファン生成物が無毒性
であることを示している。
化学の、および尿のパラメーター、ならびに組織病理学
研究は、用いられた投薬量でチオファン生成物が無毒性
であることを示している。
な毒性がスプレーグ・ドーリ−ラットと第一発生期の胎
児について研究された。経口的に生成物の加、６５およ
び１３０ ｍｇ／ ｋｇ／日の服用量を巻管形成の期間
中に投薬しても、本発明の生成物は妊娠したメスおよび
その生殖に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなかっ
た。
児について研究された。経口的に生成物の加、６５およ
び１３０ ｍｇ／ ｋｇ／日の服用量を巻管形成の期間
中に投薬しても、本発明の生成物は妊娠したメスおよび
その生殖に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなかっ
た。
Ａｍｅｎら著のテキス） （１９７５）に従ってヒスチ
ジンに対する栄養要求変異種ニス・チフイムリウム（Ｓ
、 ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ）株を用いて研究された
。生成物は、ＤＭＳＯで溶かし、六つの異なる投薬量で
陽性のコントロールの前面に代謝活性系のあるなしによ
って研究された。復帰の増加が観察されず、したがって
、チオファンは用いたバクテリア株に対していずれの突
然変異活性も持たないと結論づけられる。
ジンに対する栄養要求変異種ニス・チフイムリウム（Ｓ
、 ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ）株を用いて研究された
。生成物は、ＤＭＳＯで溶かし、六つの異なる投薬量で
陽性のコントロールの前面に代謝活性系のあるなしによ
って研究された。復帰の増加が観察されず、したがって
、チオファンは用いたバクテリア株に対していずれの突
然変異活性も持たないと結論づけられる。
チオファン生成物の心臓血管活性（Ｓｍｉｔｈ法、１９
６１ ）および神経薬理活性（Ｉｒｗｉｎテスト）がモ
ルモットとラット（オス）とについてそれぞれ研究され
た。０．５ｍｇ／ｋｇから１０ ｍｇ ７ｋｇチオファ
ンの濃度を増しても、心臓血管系へ影響を及はさない。
６１ ）および神経薬理活性（Ｉｒｗｉｎテスト）がモ
ルモットとラット（オス）とについてそれぞれ研究され
た。０．５ｍｇ／ｋｇから１０ ｍｇ ７ｋｇチオファ
ンの濃度を増しても、心臓血管系へ影響を及はさない。
Ｉｒｗｉｎテストにおいて、投薬量６０ｍｇ／ｋｇのチ
オファンがデキストロメトルファンの投薬量４０ｍｇ／
ｋｇで生じる抑制効果と同等の効果を示した。
オファンがデキストロメトルファンの投薬量４０ｍｇ／
ｋｇで生じる抑制効果と同等の効果を示した。
本発明の化合物を人の治療に使用することができる。１
日の経口服用量は４０ｍｇから１２０ｍｇにあり、同様
に１日の経直腸服用量は８０ｍｇから１６０ｍｇにある
。これは、錠剤、被覆された錠剤、カプセル、シロップ
および半開の形態で投与される。
日の経口服用量は４０ｍｇから１２０ｍｇにあり、同様
に１日の経直腸服用量は８０ｍｇから１６０ｍｇにある
。これは、錠剤、被覆された錠剤、カプセル、シロップ
および半開の形態で投与される。
以下、チオファン服用の製剤的方法の数例を示す。
チオファン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・２０ ｍｇラクトース
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・４０ ｍｇデンフン ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・２０ ｍｇアエロシ／ｌ／ （Ａｅｒｏｓｉｌ）
Ｐ−１０１＝”・・６３ ｍｇメスアリン酸マグネシウ
ム ・・・・・・・・・１．２ｍｇＡｃ、 ｄｉ、 ツ
ル ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ５ｍｇ処方 シロップ チオファン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・６００ ｍｇプロピレン
グリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５
ｍｇグリセロール ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・２０ ｍｇツイーン（
Ｔｗｅｅｎ）２０ ……・・・・・・・・・・・−５
ｍｇ水ｃ、 ｓ、 ｐ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・１５０ ｍｇ処方 坐
剤 チオファン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・３０ ｍｇモノＶ ７
（Ｍｏｎｏｌｅｎｅ） Ｉ 、Ｍ、−９・・・２．４７
０ ｇさらに、開示をすすめるために、次の例において
実現方法が示される。しかしながら、単に説明する目的
だけであり、決して発明を限定するものではない。
・・・・・・・・・・・・・・２０ ｍｇラクトース
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・４０ ｍｇデンフン ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・２０ ｍｇアエロシ／ｌ／ （Ａｅｒｏｓｉｌ）
Ｐ−１０１＝”・・６３ ｍｇメスアリン酸マグネシウ
ム ・・・・・・・・・１．２ｍｇＡｃ、 ｄｉ、 ツ
ル ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ５ｍｇ処方 シロップ チオファン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・６００ ｍｇプロピレン
グリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５
ｍｇグリセロール ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・２０ ｍｇツイーン（
Ｔｗｅｅｎ）２０ ……・・・・・・・・・・・−５
ｍｇ水ｃ、 ｓ、 ｐ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・１５０ ｍｇ処方 坐
剤 チオファン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・３０ ｍｇモノＶ ７
（Ｍｏｎｏｌｅｎｅ） Ｉ 、Ｍ、−９・・・２．４７
０ ｇさらに、開示をすすめるために、次の例において
実現方法が示される。しかしながら、単に説明する目的
だけであり、決して発明を限定するものではない。
例１
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン（融点１０９〜
１１１℃） ２７．１４０６ｇ （１００ミリモル）を
加熱下イソブタノール１００ ｍｌに溶かし、テオフィ
リン酢酸（融点 ２７１℃） ２７．５７３１ ｇ （
１１５ミリモル）を加える。次いで、得られた溶液をＭ
時間５℃に冷却する。これを口過して冷イソズタノール
２０ｍ１で洗浄する。複合体（融点１８７〜１９０℃）
１７．３ｇ （４０％）を得る。
１１１℃） ２７．１４０６ｇ （１００ミリモル）を
加熱下イソブタノール１００ ｍｌに溶かし、テオフィ
リン酢酸（融点 ２７１℃） ２７．５７３１ ｇ （
１１５ミリモル）を加える。次いで、得られた溶液をＭ
時間５℃に冷却する。これを口過して冷イソズタノール
２０ｍ１で洗浄する。複合体（融点１８７〜１９０℃）
１７．３ｇ （４０％）を得る。
計算値（Ｃ３６Ｈ４５Ｎ９０９）：
５７ 、８２％Ｃ６，０６％Ｈ１６，８５チＮ実測値：
５７．７０％Ｃ６，１５チＨ１６，９４％Ｎ成分を評価
した結果、３６．３％が３−メトキシ−Ｎ−メチルモル
フィナンであり、６３．７％がテオフィリン酢酸であり
、１：２のモル比率に相当する。
した結果、３６．３％が３−メトキシ−Ｎ−メチルモル
フィナンであり、６３．７％がテオフィリン酢酸であり
、１：２のモル比率に相当する。
赤外スペクトル（ＫＢｒ）はとりわけ次の吸収帯を示し
た。
た。
３５２０．３３０仮３１２０．３００仮２９３０，２８
６０゜１７００．１６６０．１５４５．１４６０．１２
４０ ｃｍ−１匠スペクトルλｍａｘ ＝ ２７３ｎｍ
ＨＲＭＮスペクトル（ＤＭＳｏｄイδｐｐｍ）２．５
（Ｓ） ３．０ （Ｓ） ； ３．２（Ｓ）４．１ （
Ｓ） ４．６５ （Ｓ）６．５と６．７（Ａ Ｂ シス
テム）、７．６５ （Ｓ）Ｘ線回折スペクトル（面間隔
ｄｈｋｌＡ）１４．９３９３１２．０３４１９．７０４
０７．３２３２６．８６９９６．７４８３６．１８９９
５．９８２９５．３２５０５．１４７４４．９３４７
４．８３５０４．４７０１ ４．２３２３４．０１９２
３．８７５９３．７９９０３．７０９０３．５９３６
３．５４４１３．５０８２３．４３２１３．３３９２３
．３０８５３．２１３３ ３．１２４３３．１２４３３
．０７１４２．９４５３２．９０５７２．７９２１ ２
．７２６９２．７２６９２．６３７８２．５９５４２．
５２１４２．４６５６ ２．３５２３２．２７３５２．
２１０２２．１５４２２．１１１１２．０７４０ ２．
０３４０１．８８６９１．８６１４１．７８８３１．６
７０８例２ ３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１．３７５０ｇ
（５ミリモル）を無水アセトニトリル１０ｍ１に溶（【
５） かし、テオフィリン酢酸１．１９１０ｇ （５ミ！Ｊモ
ル）を添加する。これを０℃に冷却して口過する。白色
結晶（融点１８７〜１８９℃）の形態の複合体１．１２
１７ｇ （６０チ）が得られる。
６０゜１７００．１６６０．１５４５．１４６０．１２
４０ ｃｍ−１匠スペクトルλｍａｘ ＝ ２７３ｎｍ
ＨＲＭＮスペクトル（ＤＭＳｏｄイδｐｐｍ）２．５
（Ｓ） ３．０ （Ｓ） ； ３．２（Ｓ）４．１ （
Ｓ） ４．６５ （Ｓ）６．５と６．７（Ａ Ｂ シス
テム）、７．６５ （Ｓ）Ｘ線回折スペクトル（面間隔
ｄｈｋｌＡ）１４．９３９３１２．０３４１９．７０４
０７．３２３２６．８６９９６．７４８３６．１８９９
５．９８２９５．３２５０５．１４７４４．９３４７
４．８３５０４．４７０１ ４．２３２３４．０１９２
３．８７５９３．７９９０３．７０９０３．５９３６
３．５４４１３．５０８２３．４３２１３．３３９２３
．３０８５３．２１３３ ３．１２４３３．１２４３３
．０７１４２．９４５３２．９０５７２．７９２１ ２
．７２６９２．７２６９２．６３７８２．５９５４２．
５２１４２．４６５６ ２．３５２３２．２７３５２．
２１０２２．１５４２２．１１１１２．０７４０ ２．
０３４０１．８８６９１．８６１４１．７８８３１．６
７０８例２ ３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン１．３７５０ｇ
（５ミリモル）を無水アセトニトリル１０ｍ１に溶（【
５） かし、テオフィリン酢酸１．１９１０ｇ （５ミ！Ｊモ
ル）を添加する。これを０℃に冷却して口過する。白色
結晶（融点１８７〜１８９℃）の形態の複合体１．１２
１７ｇ （６０チ）が得られる。
得られた生成物の分光学的データおよび物理定数は、例
１のそれらと一致する。
１のそれらと一致する。
出願人代理人 猪 股 清
（１６）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、溶媒中で３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンを
テオフィリン酢酸と反応させることを特徴とする、安定
でありかつ明確な組成を持ち、特有の物理的性質および
分光学的データを肩し、両成分の混合物と明らかに異な
り、次の式で示される３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフ
ィナンとテオフィリン酢酸との複合体の製造法。 ２、テオフィリン酢酸の反応濃度が３−メトキシ−Ｎ−
メチルモルフィナン１モルあたり１〜１．１５モルであ
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、反応を本質的に極性溶媒中で行う、特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ４、極性溶媒がアセトニトリルである、特許請求の範囲
第３項記載の方法。 ５、極性溶媒がイソシタノールである、特許請求の範囲
第３項記載の方法。 ６、熱反応集塊を０〜５℃の温度に冷却して結晶化によ
り複合体を分離し、次いで溶媒で洗浄する、特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ７、安定でるりかつ明確な組成金持ち、特有の物理的性
質および分光学的データを有し、両成分の混合物と明ら
かに異なり、モル比が１＝２である３−メトキシ−Ｎ−
メチルモルフィナンとテオフィリン酢酸との次式の複合
体。 ８、安定でありかつ明確な組成を持ち、特有の物理的性
質および分光学的データを有し、両成分の混合物と明ら
かに異なり、モル比が１：２である３−メトキシ−Ｎ−
メチルモルフィナンとテオフィリン酢酸との次式の複合
体を有効成分として含む鎮咳剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES517500A ES8401974A1 (es) | 1982-11-19 | 1982-11-19 | Procedimiento para la obtencion del complejo 3-metoxi-n-metilmorfinona y acido teofilinacetico (1:2). |
| ES517500 | 1982-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59186984A true JPS59186984A (ja) | 1984-10-23 |
| JPS6233234B2 JPS6233234B2 (ja) | 1987-07-20 |
Family
ID=8484941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58218560A Granted JPS59186984A (ja) | 1982-11-19 | 1983-11-19 | ３−メトキシ−ｎ−メチルモルフイナンとテオフイリン酢酸との複合体およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514404A (ja) |
| EP (1) | EP0112739B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59186984A (ja) |
| AT (1) | ATE40892T1 (ja) |
| DE (1) | DE3379224D1 (ja) |
| ES (1) | ES8401974A1 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2676177A (en) * | 1949-11-09 | 1954-04-20 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of optically active 3-methoxy-n-methyl morphinans and salts thereof |
| GB933141A (en) * | 1960-09-19 | 1963-08-08 | Miles Lab | Dextromethorphan n-cyclohexylsulphamate |
| GB1060245A (ja) * | 1963-04-26 | |||
| FR3748M (fr) * | 1964-06-18 | 1965-12-13 | Sobio Lab | Compositions thérapeutiques antitussives, anti-inflammatoires et bronchodilatatrices a base de sels nouveaux des acides : 2,6-di-ter-butyl-naphtalene mono et di-sulfonique, et de l'acide théophyllinyl-7-acétique. |
| US3466277A (en) * | 1966-12-13 | 1969-09-09 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-allylic cyclohexyl lower alkyl normorphines |
| FR7348M (ja) * | 1967-12-07 | 1969-10-13 |
-
1982
- 1982-11-19 ES ES517500A patent/ES8401974A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-11-17 US US06/552,677 patent/US4514404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-18 AT AT83402220T patent/ATE40892T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-18 DE DE8383402220T patent/DE3379224D1/de not_active Expired
- 1983-11-18 EP EP83402220A patent/EP0112739B1/en not_active Expired
- 1983-11-19 JP JP58218560A patent/JPS59186984A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0112739A1 (en) | 1984-07-04 |
| EP0112739B1 (en) | 1989-02-22 |
| ES517500A0 (es) | 1984-01-01 |
| DE3379224D1 (en) | 1989-03-30 |
| US4514404A (en) | 1985-04-30 |
| ES8401974A1 (es) | 1984-01-01 |
| JPS6233234B2 (ja) | 1987-07-20 |
| ATE40892T1 (de) | 1989-03-15 |
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