JPS59181221A - 治療用血漿誘導物質の製造方法 - Google Patents
治療用血漿誘導物質の製造方法Info
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- JPS59181221A JPS59181221A JP59050128A JP5012884A JPS59181221A JP S59181221 A JPS59181221 A JP S59181221A JP 59050128 A JP59050128 A JP 59050128A JP 5012884 A JP5012884 A JP 5012884A JP S59181221 A JPS59181221 A JP S59181221A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、プレカリクレイン（ｐｒｅｋａｌｌｉｋｒｅ
ｉｎ ）賦活剤、降圧活性成分、および他の薬理学的に
好ましくない活性物質を含有しない、最終容器に充填さ
れた治療上投与可能な血漿誘導物質の製造方法に関し、
更に詳しくは、血漿または粗血漿画分から、アルブミン
、グロブリン並びに凝固因子製剤を、段階的な血漿タン
パクの濃縮、滅菌ρ過、さらには所望により、ウィルス
不活性化により製造する方法に関するものである。
ｉｎ ）賦活剤、降圧活性成分、および他の薬理学的に
好ましくない活性物質を含有しない、最終容器に充填さ
れた治療上投与可能な血漿誘導物質の製造方法に関し、
更に詳しくは、血漿または粗血漿画分から、アルブミン
、グロブリン並びに凝固因子製剤を、段階的な血漿タン
パクの濃縮、滅菌ρ過、さらには所望により、ウィルス
不活性化により製造する方法に関するものである。
上記の様な血液から誘導される製剤を患者に投与すると
、種々の望ましくない副反応、特に、危険な程度に至る
こともある特発的な面圧の低下が誘発されることがある
。これらの製剤の降圧活性は、該製剤が血漿分画法では
部分的にしが除去することかできないタンパク類を含有
していること、または好ましい活性成分類を多量に失な
っていること〔例、Ａｌｖｉｎｇら、５［血漿タンパク
画分におけるプレカリクレイン活性化物質（Ｈａｇｅｍ
ａｎｎ −Ｆａｃｔｏｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）に伴な
う低面圧症Ｊ ＴｌｌｅＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ｖｏｌ＝２９
９、ｐｐ、６６〜７０、Ｊｕｌｙ １９７８参照〕に起
因すると推測される。降圧作用を有する望ましくない物
ｆｌの一つは勅固因ＦＸＩＩＩ（ＦＸＩＩ［）のフラグ
メントに属するものであって、それらの活性は「プレカ
リクレイ賦活剤活性（ｐｒｃｋａｌｌｊｋｒｅｉｎ ａ
ｃｔｉｖａｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ） Ｊ（ＰＫＫＡ）
で表わされる。もう一つは、製剤中に不純物として存在
し、薬理学的に望ましくない反応を誘発してｌ） Ｋ
Ｋ Ａとは無関係な反応を若起し得る物質である。先の
Ｉ’ＫＫＡ活性のイン・ビトロ分析は、ＦＸＩＩｆ添加
後に不活性な前段階（プレカリクレイン）から発生する
カリクレイン（ＫＫ）を測定することで行なう。すなわ
ち、このカリクレインは、トリペプチドを基本とする色
素産性基質を開裂させるので、放出される発色団を光度
法で測定する（ Ｔ 、Ｊ 、 ５ｎａｐｅら、「ヒト
血液製剤中のプレカリクレイン賦活剤の分析」、Ｄｅｖ
ｅｌｏｐ。
、種々の望ましくない副反応、特に、危険な程度に至る
こともある特発的な面圧の低下が誘発されることがある
。これらの製剤の降圧活性は、該製剤が血漿分画法では
部分的にしが除去することかできないタンパク類を含有
していること、または好ましい活性成分類を多量に失な
っていること〔例、Ａｌｖｉｎｇら、５［血漿タンパク
画分におけるプレカリクレイン活性化物質（Ｈａｇｅｍ
ａｎｎ −Ｆａｃｔｏｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）に伴な
う低面圧症Ｊ ＴｌｌｅＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ｖｏｌ＝２９
９、ｐｐ、６６〜７０、Ｊｕｌｙ １９７８参照〕に起
因すると推測される。降圧作用を有する望ましくない物
ｆｌの一つは勅固因ＦＸＩＩＩ（ＦＸＩＩ［）のフラグ
メントに属するものであって、それらの活性は「プレカ
リクレイ賦活剤活性（ｐｒｃｋａｌｌｊｋｒｅｉｎ ａ
ｃｔｉｖａｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ） Ｊ（ＰＫＫＡ）
で表わされる。もう一つは、製剤中に不純物として存在
し、薬理学的に望ましくない反応を誘発してｌ） Ｋ
Ｋ Ａとは無関係な反応を若起し得る物質である。先の
Ｉ’ＫＫＡ活性のイン・ビトロ分析は、ＦＸＩＩｆ添加
後に不活性な前段階（プレカリクレイン）から発生する
カリクレイン（ＫＫ）を測定することで行なう。すなわ
ち、このカリクレインは、トリペプチドを基本とする色
素産性基質を開裂させるので、放出される発色団を光度
法で測定する（ Ｔ 、Ｊ 、 ５ｎａｐｅら、「ヒト
血液製剤中のプレカリクレイン賦活剤の分析」、Ｄｅｖ
ｅｌｏｐ。
ｂｉｏｌ 、５ｔａｎｄａｒｄ、 ｖｏｌ 、４４、ｐ
ｐ、１１．５〜１２０参照）。こうして被検物質のＰＫ
ＫＡ含有量を間接的に算出し、国際基準（Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ ５ｔａｎｄａｒｄ）（Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ ＰＫＡ ５ｔａｎｄａｒｄ Ｌｏｔ２ｏｆ ｔｈ
ｅＢｕｒｅａｕ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、 Ｂｅｔ
ｈｅｓｄａ、ＵＳＡ）に関連づける。
ｐ、１１．５〜１２０参照）。こうして被検物質のＰＫ
ＫＡ含有量を間接的に算出し、国際基準（Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ ５ｔａｎｄａｒｄ）（Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ ＰＫＡ ５ｔａｎｄａｒｄ Ｌｏｔ２ｏｆ ｔｈ
ｅＢｕｒｅａｕ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、 Ｂｅｔ
ｈｅｓｄａ、ＵＳＡ）に関連づける。
副反応はＰＫＫＡを含んでいることだけに起因するもの
でないので生体内反応を示唆する種々の方法で血液誘導
物質が試験されて来た。それらの方法の内の一つは、カ
リクレイン突発性試験（バースト試験）、すなわち、試
料をヒト血漿に加えて引き起こされる血漿中の特発的な
カリクレイン放出を、色素産生性の基質５２３０２（Ｋ
ａｂｉ）を用いて、この色素産生基質からのＰ−ニトロ
アニリドの放出を介して光度法で測定する方法、である
。この場合の血漿からのカリクレイン放出は、それに動
力学が関与せず、最初の数分間に起こり再ひ消失してし
まう故番こ、不活性な前段階からの、ＰＫＫＡ−誘発性
カリクレイン放出とは異なるものと解釈すべきである。
でないので生体内反応を示唆する種々の方法で血液誘導
物質が試験されて来た。それらの方法の内の一つは、カ
リクレイン突発性試験（バースト試験）、すなわち、試
料をヒト血漿に加えて引き起こされる血漿中の特発的な
カリクレイン放出を、色素産生性の基質５２３０２（Ｋ
ａｂｉ）を用いて、この色素産生基質からのＰ−ニトロ
アニリドの放出を介して光度法で測定する方法、である
。この場合の血漿からのカリクレイン放出は、それに動
力学が関与せず、最初の数分間に起こり再ひ消失してし
まう故番こ、不活性な前段階からの、ＰＫＫＡ−誘発性
カリクレイン放出とは異なるものと解釈すべきである。
その仙薬理学的副反応を検討する方法として、モルモッ
トの摘出（分離）回腸の収縮反応を利用する方法がある
。この方法は、被検試料によって、摘出回腸を収縮させ
る物質がヒト血漿中に放出されることに基づいている。
トの摘出（分離）回腸の収縮反応を利用する方法がある
。この方法は、被検試料によって、摘出回腸を収縮させ
る物質がヒト血漿中に放出されることに基づいている。
プレカリクレイン賦活剤の活性が阻害剤、すなわちＣ１
−エステラーゼ阻害剤（Ｃ，ＩＮＡ）の存在により減少
または抑制され得ることは周知である。このＣ１エステ
ラーゼ阻害剤は文献中にはＦＸＩＩｆ阻害剤としても記
載されている（Ａ、ｌ）、５ｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ［Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅ
ｓｔｉｇａｔｉｏｎｌＶＯＩ、５２、Ｊ ｕｎｅ １９
７３、ｐｐ、１４０２〜１４０９参照）。この阻害剤は
ヒト血漿から周知の方法で調製される（ ＪＦ、Ｖｏｇ
ｃｌｈａａ、ｒ ら、［Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ
ｔｏ ｔｌｌｅ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｕ
ｍａｎ Ｂｌｏｏｄ Ｊ、Ｖｏｘ、Ｓａｎｇ。２６：１
１８〜１２７．１９７４）。
−エステラーゼ阻害剤（Ｃ，ＩＮＡ）の存在により減少
または抑制され得ることは周知である。このＣ１エステ
ラーゼ阻害剤は文献中にはＦＸＩＩｆ阻害剤としても記
載されている（Ａ、ｌ）、５ｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ［Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅ
ｓｔｉｇａｔｉｏｎｌＶＯＩ、５２、Ｊ ｕｎｅ １９
７３、ｐｐ、１４０２〜１４０９参照）。この阻害剤は
ヒト血漿から周知の方法で調製される（ ＪＦ、Ｖｏｇ
ｃｌｈａａ、ｒ ら、［Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ
ｔｏ ｔｌｌｅ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｕ
ｍａｎ Ｂｌｏｏｄ Ｊ、Ｖｏｘ、Ｓａｎｇ。２６：１
１８〜１２７．１９７４）。
安定な血漿タンパク溶液（ＲＰＬ）を患者に投与する直
前に、Ｃ０−エステラーゼ阻害剤をその溶液に加えるこ
とは、既に提唱されている。この適用可能なレディーメ
ートの製剤のイオン強度は１３０〜１’６０ｍｅｑｕ／
ｆｆｌ である。しかしながら、この方法は、Ｃ□−
エステラーゼ阻害剤が不充分にしか利用されないという
欠点を有している。
前に、Ｃ０−エステラーゼ阻害剤をその溶液に加えるこ
とは、既に提唱されている。この適用可能なレディーメ
ートの製剤のイオン強度は１３０〜１’６０ｍｅｑｕ／
ｆｆｌ である。しかしながら、この方法は、Ｃ□−
エステラーゼ阻害剤が不充分にしか利用されないという
欠点を有している。
本発明は上記の欠点を除去することを目的とするもので
あり、さらに詳しくは、プレカリクレイン賦活剤活性の
ないアルブミン画分（アルブミンフラクション）（ＰＰ
Ｌ）のみならず、プレカリクレイン賦活剤活性を有さす
、かつプレカリクレイン突発性活性並びに回腸収縮性物
質をも含まない血漿画分を提供せんとするものであって
、本発明１・こ係るこれらの画分は、投与に際して薬理
学的に負の副作用を示さず、さらにはより優れた活性と
好収率で製造できるものである。
あり、さらに詳しくは、プレカリクレイン賦活剤活性の
ないアルブミン画分（アルブミンフラクション）（ＰＰ
Ｌ）のみならず、プレカリクレイン賦活剤活性を有さす
、かつプレカリクレイン突発性活性並びに回腸収縮性物
質をも含まない血漿画分を提供せんとするものであって
、本発明１・こ係るこれらの画分は、投与に際して薬理
学的に負の副作用を示さず、さらにはより優れた活性と
好収率で製造できるものである。
本発明は、血漿誘導物質の製造工程中に、即ち最終容器
に充填する前に、Ｃ□−エステラーゼ阻害剤を添加する
ことにより上記の目的を達成したものである。
に充填する前に、Ｃ□−エステラーゼ阻害剤を添加する
ことにより上記の目的を達成したものである。
本発明におけるＣ０−エステラーゼ阻害剤の添加は塩濃
度５〜２０ＯＮａ ｍｅｑｕ／、ｎ、好適にはｌＯ〜５
０ Ｎａ ｍｅｑｕ／ノ、およびｌ）Ｈ域５〜９で行う
ことが好ましい。このＣ１−エステラーゼ阻害剤を低い
塩濃度に於いて添加すると、ＰＫＫＡ／ＣＩＩＮＡコン
プレックスを形成し、該阻害剤が良好に利用されること
がわかった。また、本発明に係るアルブミン製剤の製造
法では、製品の充填された最終容器を６０℃で１０時間
、熱的にウィルス不活性化処理することが好ましい。こ
の製造法は、Ｃ０−エステラーゼ阻害剤自体は熱的に不
安定であるにもかかわらず、プレカリクレイン賦活剤と
Ｃ１−エステラーゼ阻害剤とのコンプレックスは熱的に
安定であり、通常の６０℃で１０時間の熱的不活化処理
に耐え得るという驚ろくべき発見に基いている。
度５〜２０ＯＮａ ｍｅｑｕ／、ｎ、好適にはｌＯ〜５
０ Ｎａ ｍｅｑｕ／ノ、およびｌ）Ｈ域５〜９で行う
ことが好ましい。このＣ１−エステラーゼ阻害剤を低い
塩濃度に於いて添加すると、ＰＫＫＡ／ＣＩＩＮＡコン
プレックスを形成し、該阻害剤が良好に利用されること
がわかった。また、本発明に係るアルブミン製剤の製造
法では、製品の充填された最終容器を６０℃で１０時間
、熱的にウィルス不活性化処理することが好ましい。こ
の製造法は、Ｃ０−エステラーゼ阻害剤自体は熱的に不
安定であるにもかかわらず、プレカリクレイン賦活剤と
Ｃ１−エステラーゼ阻害剤とのコンプレックスは熱的に
安定であり、通常の６０℃で１０時間の熱的不活化処理
に耐え得るという驚ろくべき発見に基いている。
さらには、添加されるＣ０−エステラーゼ阻害剤自体か
ウィルス不活性化されていることが一層好ましい。本発
明に従って製造された血漿誘導物質が副作用から解放さ
れていることを調べるには以丁の分析方法を適用する： プレカリクレイン賦活剤の分析： １、方法： プレカリクレイン賦活剤（ＰＫＫＡ） を用いて、精
製プレカリクレイン製剤（ＰＫＫ）からカリクレイン（
ＫＫ）を生成させる。カリクレインは特異な色素産生性
基質からＰ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）をアミド分解的
に分離させる。ｐＮＡの濃度を波長４０５０ｍにおける
光度測定により求める。
ウィルス不活性化されていることが一層好ましい。本発
明に従って製造された血漿誘導物質が副作用から解放さ
れていることを調べるには以丁の分析方法を適用する： プレカリクレイン賦活剤の分析： １、方法： プレカリクレイン賦活剤（ＰＫＫＡ） を用いて、精
製プレカリクレイン製剤（ＰＫＫ）からカリクレイン（
ＫＫ）を生成させる。カリクレインは特異な色素産生性
基質からＰ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）をアミド分解的
に分離させる。ｐＮＡの濃度を波長４０５０ｍにおける
光度測定により求める。
２、試薬：
バツファ−Ｉ：ＴＲｌ５（トリス）６．０ＰおよびＮａ
ＣＪ ２３．３８ Ｅｌを蒸留水約５００ｍ１＃と溶か
し、希塩酸でｐｌ−１８，Ｑに調節し、蒸留水を加えて
ｉｏｏｏｍｌにする。
ＣＪ ２３．３８ Ｅｌを蒸留水約５００ｍ１＃と溶か
し、希塩酸でｐｌ−１８，Ｑに調節し、蒸留水を加えて
ｉｏｏｏｍｌにする。
バッファー■： ＴＲｌ５１．８１Ｆ１イミダゾール１
．０２ ＦおよびＮａＣｌ ６．４３９を蒸悄水約５０
０ｙｄに溶かし、希塩酸でｐＨ７，９に調節し、蒸留水
を加えて１０００ｉ＃こする。
．０２ ＦおよびＮａＣｌ ６．４３９を蒸悄水約５０
０ｙｄに溶かし、希塩酸でｐＨ７，９に調節し、蒸留水
を加えて１０００ｉ＃こする。
色素産生性基質： Ｓ ２３０２ （Ｋａｂｉ） Ｈ−
Ｄ−プロリル−１−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン
−ｐ−＝トロアニリド−ジヒドロクロライド。１０＋ｎ
Ｍ水溶液を調製する（ ２５ ｍｆｌ（Ｄ Ｓ ２３０
２ヲ蒸留水４、■ｒｎｌに入れる）。
Ｄ−プロリル−１−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン
−ｐ−＝トロアニリド−ジヒドロクロライド。１０＋ｎ
Ｍ水溶液を調製する（ ２５ ｍｆｌ（Ｄ Ｓ ２３０
２ヲ蒸留水４、■ｒｎｌに入れる）。
プレカリクレイン製剤：この製剤は、ｌ−１ａｒｐｅｌ
の処方のＭ、Ｓ、ｌ−１ｏ１−１ｏｒｏ （Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ血液センター）による改良法に従って製造する。
の処方のＭ、Ｓ、ｌ−１ｏ１−１ｏｒｏ （Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ血液センター）による改良法に従って製造する。
クエン酸添加ヒト血漿を、ＤＥＡＥセルロースを用いて
処理スル。ｌ）Ｅ Ａ Ｅセルロースと結合しない両分
に、プレカリクレインが含有されている。
処理スル。ｌ）Ｅ Ａ Ｅセルロースと結合しない両分
に、プレカリクレインが含有されている。
活性対照（標準）：標準（＝基準値）として、Ｂｕｒｃ
ａｕ ｏＥ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ＢＯＢ） ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｆｏｏｄａｎｄ ｌ）ｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔ
ｒａｔｉｏｎ （Ｂｅｔｌｌｅｓｄａ。
ａｕ ｏＥ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ＢＯＢ） ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｆｏｏｄａｎｄ ｌ）ｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔ
ｒａｔｉｏｎ （Ｂｅｔｌｌｅｓｄａ。
Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０２０５、Ｕ、Ｓ、Ａ、）のアル
ブミン製剤を用いる。この製剤は、プレカリクレイン賦
活剤を含有している。このＢＯＢ 標準によるカリクレ
インの生成は基準値１に該当し、すなわち１００％に相
当する。
ブミン製剤を用いる。この製剤は、プレカリクレイン賦
活剤を含有している。このＢＯＢ 標準によるカリクレ
インの生成は基準値１に該当し、すなわち１００％に相
当する。
試料：要すれば、試料は溶解または希釈状態で分析に用
いる。
いる。
分析：水浴中、３７℃においてプラスチック製試鹸管に
、プレカリクレイン製剤ｌｏｏμノ、バッファーＩ５０
μノおよび試料２５μノをピペット注入する。３７℃で
１５分間インキュベートした後、バッファー■３００μ
ノおよび５２３０２基質５０μノをピペット注入する。
、プレカリクレイン製剤ｌｏｏμノ、バッファーＩ５０
μノおよび試料２５μノをピペット注入する。３７℃で
１５分間インキュベートした後、バッファー■３００μ
ノおよび５２３０２基質５０μノをピペット注入する。
この混合物を３７℃（こ調節した光度計に入れ、波長４
Ｑ５ｎｍ、層の厚さ１０ｍｍにおける１分間当りの吸光
度（光学密度）の増加率（△Ｏ１）７分）を測定する。
Ｑ５ｎｍ、層の厚さ１０ｍｍにおける１分間当りの吸光
度（光学密度）の増加率（△Ｏ１）７分）を測定する。
試料の活性（△ＯＤ／分）は、数値１を有するＢＯＢ標
準に対する因数またはＢＯＢ標準に対する百分率で表わ
す。
準に対する因数またはＢＯＢ標準に対する百分率で表わ
す。
血漿中の突発的カリクレイン放出（突発性反応）の分析
： ■、方法：試料を添加することによりヒト血漿から、カ
リクレイン（ＫＫ）は突発的（１分以内）こ放出される
。このカリクレインは、特異的色素産生性基質Ｓ ２３
０２からｐＮＡをアミド分解的に分離させるので、この
ｐＮＡを４Ｑ５ｎｍで光度法により測定する。
： ■、方法：試料を添加することによりヒト血漿から、カ
リクレイン（ＫＫ）は突発的（１分以内）こ放出される
。このカリクレインは、特異的色素産生性基質Ｓ ２３
０２からｐＮＡをアミド分解的に分離させるので、この
ｐＮＡを４Ｑ５ｎｍで光度法により測定する。
２、試薬：
ａ）健常供給体から集めたヒト血漿
ｂ）ｌ”ＰＫＫＡの分析」に関する項に記載したバッフ
ァー■および色素産生性基質 Ｃ）希釈しないまたは正確に希釈した被験混合物に試料
を加える。
ァー■および色素産生性基質 Ｃ）希釈しないまたは正確に希釈した被験混合物に試料
を加える。
突発的なカリクレイン放出活性をより良く検出するため
に、すなわち検出限界を下けるために、カリクレインの
突発＃活性を妨害する主要物質を中和するＣ１’ＩＮＡ
抗而清をヒト血漿に加えるとよい。その結果、突発性試
験の効力の向上が達成される。また、添加される試料自
体が色素産生性基質それ自体と反応する酵素類を含有し
ている可能性もある。これは、ある種の阻害物質（例え
はアプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ ）、トラシレン
（ｔｒａ−ｓｙｌｃｎｅ））により、この自己アミド分
解（ａｕｔｏ−ａ＋ｎ１ｄｏｌｙｔｉｃ ）活性を低下
させることで防止できる（但し、これらの阻害物質はカ
リクレインの突発活性には影響を及ぼさないものである
）。
に、すなわち検出限界を下けるために、カリクレインの
突発＃活性を妨害する主要物質を中和するＣ１’ＩＮＡ
抗而清をヒト血漿に加えるとよい。その結果、突発性試
験の効力の向上が達成される。また、添加される試料自
体が色素産生性基質それ自体と反応する酵素類を含有し
ている可能性もある。これは、ある種の阻害物質（例え
はアプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ ）、トラシレン
（ｔｒａ−ｓｙｌｃｎｅ））により、この自己アミド分
解（ａｕｔｏ−ａ＋ｎ１ｄｏｌｙｔｉｃ ）活性を低下
させることで防止できる（但し、これらの阻害物質はカ
リクレインの突発活性には影響を及ぼさないものである
）。
３、分析：
３７℃において、ヒト血漿０．２５ｍ１．および試料０
．０２５ ｍＩＶをプラスチック製試験管に入れ、３７
°Ｃて１分間インキュベートし、ここへ、ただちにバッ
ファーＩＩ ０．２５ ｍｌおよび色素産生性基質５２
３０２０．０５ｍ１を加え、この混合物を３７℃の光度
計に入れて波長４０５０ｍ、層厚ｌＱｍｍにおける１分
当りの吸光度の増加（△ＯＤ／分）を測定する。
．０２５ ｍＩＶをプラスチック製試験管に入れ、３７
°Ｃて１分間インキュベートし、ここへ、ただちにバッ
ファーＩＩ ０．２５ ｍｌおよび色素産生性基質５２
３０２０．０５ｍ１を加え、この混合物を３７℃の光度
計に入れて波長４０５０ｍ、層厚ｌＱｍｍにおける１分
当りの吸光度の増加（△ＯＤ／分）を測定する。
モルモットの摘出回腸による血圧降下物質の分析：
１、方法：被検試料を用いて、ヒト血漿から平滑筋に反
応を誘発する物質を放出させる（ Ｅ、Ｇ。
応を誘発する物質を放出させる（ Ｅ、Ｇ。
Ｅｒｄ６ｓ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ ｐＨａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ、 Ｖｏ
ｌ 、ＸＸＶＳＳｐｒｉｎｇｅｒ １９７０ ） ｏ放
出された反応基質が分解されない様にし、この放出物質
（ｅｖａｄｉｎｇ）が回腸において試験される様に、反
応混合物中に適合なキニナーゼ（ｋｉｎｉｎａｓｅ）阻
害剤（例えば１）−３−メルカプト−２−メチルプロピ
オニル−し−プロリン）を加える。
ｍｅｎｔａｌ ｐＨａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ、 Ｖｏ
ｌ 、ＸＸＶＳＳｐｒｉｎｇｅｒ １９７０ ） ｏ放
出された反応基質が分解されない様にし、この放出物質
（ｅｖａｄｉｎｇ）が回腸において試験される様に、反
応混合物中に適合なキニナーゼ（ｋｉｎｉｎａｓｅ）阻
害剤（例えば１）−３−メルカプト−２−メチルプロピ
オニル−し−プロリン）を加える。
２分析二モルモットから摘出した長さ２０ｍｍ１直径５
ｍｒｎの回腸を１０ｒｎｌの器官浴（Ｓｃｈ、ｕｌｚ
−Ｄａｂｌｅの改良型）に入れ、ヒスタミン５０ｇつつ
を約１０回連続的に加え、その収縮能を検定（キャリプ
レート）する。次に回腸を洗浄しヒスタミンを除く。
ｍｒｎの回腸を１０ｒｎｌの器官浴（Ｓｃｈ、ｕｌｚ
−Ｄａｂｌｅの改良型）に入れ、ヒスタミン５０ｇつつ
を約１０回連続的に加え、その収縮能を検定（キャリプ
レート）する。次に回腸を洗浄しヒスタミンを除く。
３７℃の水浴中で、下、記の順番でピペット注入し、反
応混合物を調製する：すなわち、３ヒト血漿１００μｊ
ｌ！、Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル−
Ｌ−プロリン２５０μノ（２μｇに相当）および被検試
料４４０μノを混合し３７℃で１．０分間インキュベー
トする。次いで、この反応混合物を器官浴中の回腸′Ｌ
に注ぎ入れる。もしも試料の添加により反応性物質が放
出されれば回腸は収縮することになる。収縮の測定は、
２５ Ｑ ｍｍの目盛長さについて５ｍＶ の増幅を行
ない、キャリブレーションを収縮廉幅１ｎｎｎ当り０．
３１５ ｎｌＮに固定し、回腸」二に反応混合物を圧加
した後、３０秒以内に起こる収縮の幅をｌ１ｌｌｎ単位
で測砿する方法で行う。
応混合物を調製する：すなわち、３ヒト血漿１００μｊ
ｌ！、Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル−
Ｌ−プロリン２５０μノ（２μｇに相当）および被検試
料４４０μノを混合し３７℃で１．０分間インキュベー
トする。次いで、この反応混合物を器官浴中の回腸′Ｌ
に注ぎ入れる。もしも試料の添加により反応性物質が放
出されれば回腸は収縮することになる。収縮の測定は、
２５ Ｑ ｍｍの目盛長さについて５ｍＶ の増幅を行
ない、キャリブレーションを収縮廉幅１ｎｎｎ当り０．
３１５ ｎｌＮに固定し、回腸」二に反応混合物を圧加
した後、３０秒以内に起こる収縮の幅をｌ１ｌｌｎ単位
で測砿する方法で行う。
以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。
実施例１ アルブミン画分の調製：
ヒト血漿１０ノに、ｐｌ−１７，Ｑ、温度−２℃におい
て８％エタノールを加え、フィブリノーゲンを含む沈：
股を析出させる。この沈殿を除去した後、エタノール濃
度を２５％にすると共に、温度を一６℃に下ける。析出
する免疫グロブリンを含む沈殿を分離し、ｐＩ−１６，
５、温度−８℃で上清のエタノール濃度を４０％にする
。
て８％エタノールを加え、フィブリノーゲンを含む沈：
股を析出させる。この沈殿を除去した後、エタノール濃
度を２５％にすると共に、温度を一６℃に下ける。析出
する免疫グロブリンを含む沈殿を分離し、ｐＩ−１６，
５、温度−８℃で上清のエタノール濃度を４０％にする
。
析出した沈殿を分離して捨てる。上澄液のｐＨを同温度
で５．４に調節し、アルフミンを沈殿させる。遠心分離
してこの沈殿を分離し、より高度の精製に供す：すなわ
ち、この沈殿を水に溶かしｐＨ４，８、温度−２℃でエ
タノール濃度を１０％に調節する。析出するグロブリン
を分離し、除去する。
で５．４に調節し、アルフミンを沈殿させる。遠心分離
してこの沈殿を分離し、より高度の精製に供す：すなわ
ち、この沈殿を水に溶かしｐＨ４，８、温度−２℃でエ
タノール濃度を１０％に調節する。析出するグロブリン
を分離し、除去する。
エタノール上澄液の濃度を４０％に増すと共に、温度を
一８℃に下げ、ＰＨを５．１に調節する。
一８℃に下げ、ＰＨを５．１に調節する。
アルブミンの沈殿を遠心分離し、所望により中間的に凍
結乾燥した後、本発明に係る以下の方法に従って処理す
る： アルブミン濃縮物を塩比す） ｌ）ラム溶液に溶かしｌ
）Ｈ５，９、塩濃度１４部ｍｃｑｕ Ｎａ＋／ １の、
４．３％タンパク溶液を調製する。この溶液の１部をと
り、Ｃ□ＩＮＡを加えて以下のＣ，ＩＮＡ／タンパク（
Ｕ／７）ａ度系列を作ル： （１） ０．０１ Ｕ／Ｐ
、＋２１０．Ｉ Ｕ／Ｐ。
結乾燥した後、本発明に係る以下の方法に従って処理す
る： アルブミン濃縮物を塩比す） ｌ）ラム溶液に溶かしｌ
）Ｈ５，９、塩濃度１４部ｍｃｑｕ Ｎａ＋／ １の、
４．３％タンパク溶液を調製する。この溶液の１部をと
り、Ｃ□ＩＮＡを加えて以下のＣ，ＩＮＡ／タンパク（
Ｕ／７）ａ度系列を作ル： （１） ０．０１ Ｕ／Ｐ
、＋２１０．Ｉ Ｕ／Ｐ。
ｆ３＋ １．ＯＵ／Ｆｊ、 ［４１１０，ＯＵ／Ｐ。こ
れらの混合物を室温に２４時間保持する。次いてこれら
に安定化剤（Ｎａ−カブリレートおよびＮａ−アセチル
トリプトファネート）を常法通り加え、滅菌沖過した後
、６０℃で１０時間加熱する。これらと並行して、Ｃ，
ＩＮＡを加えずに同一バッチでアルブミン試料を処理し
、対照とする。
れらの混合物を室温に２４時間保持する。次いてこれら
に安定化剤（Ｎａ−カブリレートおよびＮａ−アセチル
トリプトファネート）を常法通り加え、滅菌沖過した後
、６０℃で１０時間加熱する。これらと並行して、Ｃ，
ＩＮＡを加えずに同一バッチでアルブミン試料を処理し
、対照とする。
Ｃ１阻害剤１単位（Ｕ）は新鮮面漿１ｒｎｌ中に含有さ
れるＣ□阻害剤類の量に対応する、 実施例２ アルブミン画分の調製： 実施例１記載のアルコール分画から得られるアルブミン
画分を水溶液に溶かし、タンパク含有量５％、Ｎａ＋濃
度が約ｌＱｍｅｑｕ／ノの溶液を調製する。この溶液の
ｐｉ−Ｉは７．２である。この溶液にＣ０１、ＮＡ
を加えて次に示すＣ１１ＮＡ／タンパク濃度系列を作る
： １１０．０１ Ｕ／グ、（２＋ ０．ＩＵ／グ、（
３１１，ＯＵ／ｌｉ’。
れるＣ□阻害剤類の量に対応する、 実施例２ アルブミン画分の調製： 実施例１記載のアルコール分画から得られるアルブミン
画分を水溶液に溶かし、タンパク含有量５％、Ｎａ＋濃
度が約ｌＱｍｅｑｕ／ノの溶液を調製する。この溶液の
ｐｉ−Ｉは７．２である。この溶液にＣ０１、ＮＡ
を加えて次に示すＣ１１ＮＡ／タンパク濃度系列を作る
： １１０．０１ Ｕ／グ、（２＋ ０．ＩＵ／グ、（
３１１，ＯＵ／ｌｉ’。
（４） １０．ＯＵ／ｆｉ ０コレラ（７） ａ合物を
３７℃に約２４時間保持し、次いで実施例１と同じく安
定化剤を加えてＮａａ度を１３０〜１６０ｍｅｑｕ／Ａ
ニし、滅菌ｒ過した後、６０℃で１０時間加熱する゛。
３７℃に約２４時間保持し、次いで実施例１と同じく安
定化剤を加えてＮａａ度を１３０〜１６０ｍｅｑｕ／Ａ
ニし、滅菌ｒ過した後、６０℃で１０時間加熱する゛。
実施例３ 免疫グロブリン画分の調製：ヒト血漿１０．
／！にｐ Ｈ７，０、温度−２℃番こおし）で８％エタ
ノールを加え、フィブリノーゲンを含む沈殿を析出させ
る。この沈殿を除去した後、エタノール濃度を２５％に
すると共に温度を一６℃番こ下げる。析出する本質的に
免疫グロブリンカ）らなる沈殿をホスフェート・アセテ
ート緩衝液中（こ懸濁し、ｐＨ５，３、温度−２℃で１
２％エタノールと混合する。ここで析出するαおよびβ
り゛ロブＩＪンを含む沈殿を捨てた後、ｐＨ７，０、温
度−６℃で上澄液のエタノール濃度を２５％にすると免
疫り゛ロブリンの沈殿が析出する。この免疫グロフ゛Ｉ
Ｊンを集め、所望により凍結乾燥し、木登明番こ係る以
下の方法で引き続き処理する： 生理食塩水および生理的ｐ１１条件の丁番こ、タンパク
濃度１２．５％の溶液とＣ１１ＮＡとを混合し以下の割
合のＣ１１ＮＡ／タンパク（Ｕ／ｌｉ’）混合物を得る
：（１１０，０１Ｕ／Ｆ 、＋２１０． Ｉ Ｕ／グ、
＋３１１．ＯＵ／ｇ、＋４１１０．ＯＵ／グ。これらの
混合物を＋４℃で約２４時間保持し、滅菌−過して容器
に充填する。
／！にｐ Ｈ７，０、温度−２℃番こおし）で８％エタ
ノールを加え、フィブリノーゲンを含む沈殿を析出させ
る。この沈殿を除去した後、エタノール濃度を２５％に
すると共に温度を一６℃番こ下げる。析出する本質的に
免疫グロブリンカ）らなる沈殿をホスフェート・アセテ
ート緩衝液中（こ懸濁し、ｐＨ５，３、温度−２℃で１
２％エタノールと混合する。ここで析出するαおよびβ
り゛ロブＩＪンを含む沈殿を捨てた後、ｐＨ７，０、温
度−６℃で上澄液のエタノール濃度を２５％にすると免
疫り゛ロブリンの沈殿が析出する。この免疫グロフ゛Ｉ
Ｊンを集め、所望により凍結乾燥し、木登明番こ係る以
下の方法で引き続き処理する： 生理食塩水および生理的ｐ１１条件の丁番こ、タンパク
濃度１２．５％の溶液とＣ１１ＮＡとを混合し以下の割
合のＣ１１ＮＡ／タンパク（Ｕ／ｌｉ’）混合物を得る
：（１１０，０１Ｕ／Ｆ 、＋２１０． Ｉ Ｕ／グ、
＋３１１．ＯＵ／ｇ、＋４１１０．ＯＵ／グ。これらの
混合物を＋４℃で約２４時間保持し、滅菌−過して容器
に充填する。
実施料４．免疫グロブリン画分の調製二実施例３と同じ
く、タンパク含量５．０３％のもノカラ、Ｃ，ＩＮＡ／
タ７パ’）ＣｕＩ２）比が、ｔｌ） ０．０１Ｕ／ｐ、
（２１０，ＩＵ／Ｐ 、（３１１，ＯＵ／！ｉ’ 、（
４） １０．ＯＵ／グの混合物を調製し、滅菌濾過して
容器に充填した後３７℃で２４時間インキュベートする
。
く、タンパク含量５．０３％のもノカラ、Ｃ，ＩＮＡ／
タ７パ’）ＣｕＩ２）比が、ｔｌ） ０．０１Ｕ／ｐ、
（２１０，ＩＵ／Ｐ 、（３１１，ＯＵ／！ｉ’ 、（
４） １０．ＯＵ／グの混合物を調製し、滅菌濾過して
容器に充填した後３７℃で２４時間インキュベートする
。
実施例５ 第ＶＩＨ因子（ｆａｃｔｏｒｌｇ）画分の調
製：新鮮な凍結血漿４６１をＯ℃〜＋４℃で解凍する。
製：新鮮な凍結血漿４６１をＯ℃〜＋４℃で解凍する。
生成する寒冷沈殿物を遠心分離してとり、３７℃におい
て０．１％クエン酸三ナトリウム９６０ｍ１ニ溶かす。
て０．１％クエン酸三ナトリウム９６０ｍ１ニ溶かす。
次にｐＨ５，３で８ｄｔＩポリエチレングリコール２０
００を加える。このようにして析出する沈殿を遠心分離
して除去する。この上澄欣に一３℃で１２％エタノール
を加えると第ＶＩＩＩ因子に富む沈殿が析出する。それ
を分離し、生理的緩衝液に溶かし、所望により中間的に
凍結乾燥して、本発明方法に従って処理する。
００を加える。このようにして析出する沈殿を遠心分離
して除去する。この上澄欣に一３℃で１２％エタノール
を加えると第ＶＩＩＩ因子に富む沈殿が析出する。それ
を分離し、生理的緩衝液に溶かし、所望により中間的に
凍結乾燥して、本発明方法に従って処理する。
タンパク濃度１．８％の溶液番こＣ１１ＮＡをカロえて
以下に示すＣ１１ＮＡ／タンノくり（’Ｕ／グ）ａ度系
夕１ｊ、すなわち、（１１０，０１Ｕ／！ｉｆ’、 （
２１０，Ｉ Ｕ＃、（３１１，ＱＵ／１を調製する。こ
れらのｌ昆合物を＋４°Ｃて２４時間保持した後滅菌ｒ
過ずれは既製の（ｒｅａｄγｍａｄｅ）製剤が得られる
。
以下に示すＣ１１ＮＡ／タンノくり（’Ｕ／グ）ａ度系
夕１ｊ、すなわち、（１１０，０１Ｕ／！ｉｆ’、 （
２１０，Ｉ Ｕ＃、（３１１，ＱＵ／１を調製する。こ
れらのｌ昆合物を＋４°Ｃて２４時間保持した後滅菌ｒ
過ずれは既製の（ｒｅａｄγｍａｄｅ）製剤が得られる
。
以下の実施例に示す様に、本発明に係る方法でアルブミ
ン製剤を製造するとき【こは、肝炎ウィルス以外のウィ
ルス類もまた不活性化されること力（判る。
ン製剤を製造するとき【こは、肝炎ウィルス以外のウィ
ルス類もまた不活性化されること力（判る。
実施例６
アルブミン画分から、５％血漿タジノ寸り溶液を調製す
る。この溶液のＮａ十濃度は１４ＱｍｅｑｕＮａ ／ノ
であり、ＰＩ■は６．９である。この溶液を安定化剤（
Ｎａ−カブリレートおよびＮａ−アセチルトリプトファ
ネート）と混合する。同時に、Ｃ１−エステラーゼ阻害
剤の適用を、Ｃ１■ＮＡ／タンパクが１３単位（Ｕｌ＃
となる様に加える。このようにして得た混合物を滅菌諷
過し、続いてポリオウイルスエ型と混合する。次に６０
℃で１０時間、熱的不活性化処理を行う。別途、血漿タ
ンパク溶液とポリオウィルス■型を４℃で１０時間作持
し、対照とする。
る。この溶液のＮａ十濃度は１４ＱｍｅｑｕＮａ ／ノ
であり、ＰＩ■は６．９である。この溶液を安定化剤（
Ｎａ−カブリレートおよびＮａ−アセチルトリプトファ
ネート）と混合する。同時に、Ｃ１−エステラーゼ阻害
剤の適用を、Ｃ１■ＮＡ／タンパクが１３単位（Ｕｌ＃
となる様に加える。このようにして得た混合物を滅菌諷
過し、続いてポリオウイルスエ型と混合する。次に６０
℃で１０時間、熱的不活性化処理を行う。別途、血漿タ
ンパク溶液とポリオウィルス■型を４℃で１０時間作持
し、対照とする。
これら対照波ひに熱処理試料のウィルス力価を測定する
っ以下の表で示す数値は０． Ｉ Ｔｎｌ当りの′ｒＣ
ＩＤ５ｏを常用対数（１０を底とする対数）で表わした
ものである。なお、ＴＣｌｌ）５ｏは、組織培養製剤の
５０％が細胞病原性を示すことを意味する。
っ以下の表で示す数値は０． Ｉ Ｔｎｌ当りの′ｒＣ
ＩＤ５ｏを常用対数（１０を底とする対数）で表わした
ものである。なお、ＴＣｌｌ）５ｏは、組織培養製剤の
５０％が細胞病原性を示すことを意味する。
表
対照試料のウィルス力価 〉９処理試料
（６０℃、１０時間） のウィルス力価 く１実施例
７ アルブミン画分から５％および２０％のタンパク溶液を
調製する。これら両溶液のＮａ濃度を１５Ｑｍｅｑｕ／
ノ、ｐＨを７．０にする。実施例６に記載した如くこれ
らの溶液を安定化剤およびＣ１１ＮＡと混合し、滅菌沖
過する。その後、これら５％および２０％のタンパク溶
液と、ポリオウィルス■型、ロータウィルス（ｒｏｔａ
ｖｉ ｒｕｓ ） 、イヌ肝炎ウィルスおよびコックス
サラキーウィルスを混合し、６０℃、１６．５時間の熱
的不活性化処理を適用する。
（６０℃、１０時間） のウィルス力価 く１実施例
７ アルブミン画分から５％および２０％のタンパク溶液を
調製する。これら両溶液のＮａ濃度を１５Ｑｍｅｑｕ／
ノ、ｐＨを７．０にする。実施例６に記載した如くこれ
らの溶液を安定化剤およびＣ１１ＮＡと混合し、滅菌沖
過する。その後、これら５％および２０％のタンパク溶
液と、ポリオウィルス■型、ロータウィルス（ｒｏｔａ
ｖｉ ｒｕｓ ） 、イヌ肝炎ウィルスおよびコックス
サラキーウィルスを混合し、６０℃、１６．５時間の熱
的不活性化処理を適用する。
別に、ウィルスを混合した試料を４℃に保持し、対照と
する。ウィルス破壊の計画法は実施例６に従う。
する。ウィルス破壊の計画法は実施例６に従う。
表
安 対 照 ６．６ ５．６ ５．４
６．６ｑコ
６．６ｑコ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、プレカリクレイン賦活剤、降圧活性成分類およびそ
の他の好ましくない活性物質を含有していない、最終容
器に充填された治療上有用な［■漿誘導物質、例えばア
ルブミン製剤、グロブリン製剤：１６よひ凝固因子製剤
を、血漿または粗面漿画分の血漿タンパク類を段階的に
濃縮し、滅菌沖過し、所望によりウィルス不活性化処理
をすることにより製造する方法であって、該血漿誘導物
質の最終容器への充填以前の製造工程においてＣニーエ
ステラーゼ阻害剤を添加することを特徴とする方法。 ２、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤をＮａ濃度５〜２００ｍ
ｃｑｕ／、、ｉＢ、ｐＩ−Ｉ ５〜９において添加する
ことを特徴とする第１項に記載の方法。 ３、Ｎａ＋濃度が１０〜５０ ｍｅ（Ｉｕ／〕である第
２項に記載の方法。 ４、アルブミン製剤を最終容器に充填した後、該最終容
器を６０℃で１０時間、熱的にウィルス不活性化処理を
する工程を含む第１項に記載のアルブミン製剤の製造方
法。 ５、添加されるＣ０−エステラーゼ阻害剤自体がウィル
ス不活性化されている第１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT932/83 | 1983-03-16 | ||
| AT0093283A AT376367B (de) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Verfahren zur herstellung von therapeutisch verabreichbaren, in endbehaeltern abgefuellten plasmaderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59181221A true JPS59181221A (ja) | 1984-10-15 |
Family
ID=3503162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59050128A Pending JPS59181221A (ja) | 1983-03-16 | 1984-03-14 | 治療用血漿誘導物質の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608254A (ja) |
| EP (1) | EP0119990B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59181221A (ja) |
| AT (2) | AT376367B (ja) |
| CA (1) | CA1205012A (ja) |
| DE (1) | DE3482306D1 (ja) |
| ES (1) | ES530488A0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| AT391810B (de) * | 1988-02-26 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verwendung von chymotrypsin zum unwirksammachen des praekallikrein-aktivators |
| US5644032A (en) * | 1990-08-06 | 1997-07-01 | Fibrin Corporation | Process for producing fibrinogen concentrates |
| US5420250A (en) * | 1990-08-06 | 1995-05-30 | Fibrin Corporation | Phase transfer process for producing native plasma protein concentrates |
| JP4532282B2 (ja) * | 2002-11-25 | 2010-08-25 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 低プレカリクレイン血漿由来アルブミン画分 |
| ES2477271T3 (es) | 2007-08-13 | 2014-07-16 | Baxter International Inc. | Modulación por IVIG de quimioquinas para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson |
| CA2698392C (en) | 2007-09-04 | 2019-12-03 | Baoming Jiang | Thermal inactivation of rotavirus |
| PL2820042T3 (pl) | 2012-02-29 | 2020-03-31 | Baxalta GmbH | Stymulowana przez igg remielinizacja nerwów obwodowych |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2460137A1 (fr) * | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Merieux Inst | Nouveau medicament a base d'alpha2-macroglobuline, sa preparation et son application |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| DE3228502A1 (de) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung des c1-inaktivators und seine verwendung |
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- 1983-03-16 AT AT0093283A patent/AT376367B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-28 CA CA000448394A patent/CA1205012A/en not_active Expired
- 1984-03-07 US US06/587,223 patent/US4608254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-09 ES ES530488A patent/ES530488A0/es active Granted
- 1984-03-14 JP JP59050128A patent/JPS59181221A/ja active Pending
- 1984-03-15 AT AT84890049T patent/ATE52919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 EP EP84890049A patent/EP0119990B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-15 DE DE8484890049T patent/DE3482306D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3482306D1 (de) | 1990-06-28 |
| US4608254A (en) | 1986-08-26 |
| EP0119990B1 (de) | 1990-05-23 |
| ES8507347A1 (es) | 1985-09-01 |
| ATA93283A (de) | 1984-04-15 |
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