JPS59172468A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

、本発明は有用な薬理学的性質を有する化合物、それら
を含有する医薬組成物、それらを製造するための方法及
び中間体及びそれら化合物の使用に関する。 米国特許第４．２７３．７７８号、欧州特許第１３１３
８号及び欧州特許公告第３１２１９号及び同第４１８１
７号はアザビシクロ系側鎖を有し、かつドパミン拮抗活
性を有する化合物を開示している。 本発明において新規なアザビシクロ系側鎖を有する一群
の化合物が見出された。これらの化合物はドパミン拮抗
活性を有するＯ 従って、本発明は式（１］ １式中、ｐは１〜３であシ、 ＢはＣｌ−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３
−８シクロアルキルＣ１−２アルキルまたは基（ＣＨ２
）　ｔ　Ｒ。 （式中、ｔは１または２であシ、そしてＲ１１はＣ１−
６アルキル、ｃ、−６アルコキシ、トリフルオルメチル
もしくはハロゲンから選択されたｉｔたは２個の置換基
により置換されていてもよいチェニルもしくはフリル、
またはＣ１−４アルコキシ、トリフルオルメチル、へロ
ゲ′ン、ニトロ、カルボキシ、エステル化されたカルボ
キシ及びヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、カルボキシ
、エステル化されたカルボキシもしくは生体内で加水分
解されうるアシルオキシにより置換されていてもよいＣ
ｌ−４アルキルから選択されたｌまたは２個の置換基に
よジ置換されていてもよいフェニルである）であり、そ
して １）Ａは基（旧 −Ｙ− で表わされる基であり、ここで ａｌ　　Ｘ及びＹの一方はＣＯでアシ、そし−て他方け
ＮＨであシ、そして Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルコキ
シ、Ｃｌ−６アルキルチオ及びＣｌ−６アル千ル、Ｃ３
−８シクロアルキル、ｃｓ−ａシクロアルキルＣ１−２
アルキル、フェニル及びフェニルＣ１−４アルキル基か
ら選択されたｌまだは２個の基により置換されていても
よい、もしくはＣ４−５ポリメチレンによシＮ、Ｎ−ジ
置換されていてもよいアミノから選択されるか、または
Ｘｉｉ′ＣＯであり、そしてＹはＮＲ６（式中、Ｒ４及
びＲ６は−緒にＣ１−２アルキレンである］であり、そ
して Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、ハロゲン、
ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃｌ
−６アルキルチオ、Ｃに７７シルルボキシル系アシルア
ミノ、Ｃ，−。アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ．
−６フルキルースルホニル）　−Ｎ　　Ｃｌ−４フルキ
ルアミノ、Ｃ】−６アルキルスルホニル、Ｃ，−。アル
キルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ１−６
アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロア
ルキルＣｌ−４アルキル、フェニル及びフェニルＣＩ−
４アルキルから選択されたｌまたは２個の基によυＮ置
換されていてもよい、もしくはＣ４−５ポリメチレンに
よｐＮ．Ｎ−ジ置換されていてもよいアミン、アミノカ
ルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ
もしくはＮ−（アミノスルホニルｌ　−　Ｎ　−　ＣＩ
−４フルキルアミノからな石群から選択されるか、また
はＲ２−　Ｒｓ及びＲ４　のうち１個は上記の群から選
択され、そしてＲ２．　Ｒａ及びＲ４　の他二者はそれ
らが隣接する原子上にあるときは一緒にＣ１−２アルキ
レンジオキシであり、あるいはｂ）　　Ｘ及びＹの一方
はＣＯであり、そして他方はＮＨであり、 Ｒ＋　　及びＲ２は−緒にＣｌ−２アＪしキレンジオキ
シまたはＣ３−２オキシアルキレンチオまたは式（［１
において示されたように酸素原子力；２位で環に結合し
ているＣ２−３アルキレンオキシであり、そして Ｒ３及びＲ４は各々独立して上記段落１）ａ）にてＲ２
，Ｒ３及びＲ４について挙げた値からなる群から選択さ
れるか、または隣接する炭素上にあるときは一緒にＣｌ
−２アルキレンジオキシであり、あるいは １１）Ａは基ｔ■ｌ −Ｙ で表わされる基であり、ここで Ｘ及びＹの一方はＣＯであυ、そして他方はＮＥＴ　　
であシ、そし・・て、 Ｒ２２＋　Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して式（ＩＩ）
に関連させて上記段落：）ａ）にて定義したような可変
基Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の値からなる群から選択される（
但し、Ｃ］−２アルキレンジオキシは除＜】〕で表わさ
れる化合物、またはその医薬として適当な塩、四級誘導
体もしくはＮ−オキシドあるいは上記のもののいずれか
の医薬として適当な溶媒和物を提供する。 式（１１において、ｐは１または２であることができ、
応々にして２である。 Ｃ１−７アルキルであるときのＢの例には興味ある基と
してメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピルのよう
７’ＸＣ＋−３アルキルが含まれる。Ｃ１−７アルキル
の中には、Ｃ４−７アルキルもやは９興味あるものでア
シ、特に式（ＣＨ２）ｕ　Ｒ９（式中、Ｕは１または２
であシ、そしてＲ９は二級または三級Ｃ３−６アルキル
である）で表わされるものがある。Ｃ４−７アルキルの
例にはｎ−１式−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘプチル及びイソ−ブチル、３−メチルブチル及
びｔｅｒｔ−ブチルメチルが含まれる０ Ｃ３−８シクロアルキルＣ】−２アルキルであるときの
Ｂの例には特にシクロアルキル部分がシクロヘキシルま
たはシクロプロピルでおるものである。 Ｂの例にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル
、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シク
ロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルエチル、シクロヘキシルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チル、イソプロピルメチル、イソ−プロピルエチル及び
ｔｅｒｔ−ブチルエチルが含まれる。 Ｂは特にシクロプロピルメチル、シクロヘキシル、イソ
−プロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルまたはイソ
−プロピルエヂル、好ましくはｔｅｒｔ　−ブチルメチ
ルでありうる。 −（ＣＨ２）ｔＲｏであるときのＢの好ましい例には式
中ｔが１であるものである、Ｒ１１はＣ１−４アルキル
、Ｃｌ−４アルコキシ、トリフルオルメチルまたはハロ
ゲンのうち１個で置換されていてもよい２−もしくは３
−ヂエニルまたは２−もしくは３−フリルであり、ある
いは好ましくはＣ１−４アルコキシ・トリフルオルメチ
ル、ハロゲン、カルボキシ、エステル化されたカルボキ
シ及びヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、
エステル化されたカルボキシもしくは生体内で加水分解
されうるアシルオキシにより置換されていてもよいＣ１
−４アルキルのうち１個により置換されていてもよいフ
ェニルである。 以下の５段落は適切なＲ１１基の置換基に関する０Ｃ１
−４アルコキシ置換基の例にはメトキシ、エトキシ及び
ｎ−及びイソーブロホキシ、特にメトキシが含まれる。 ハロゲン置換基の例にはフルオル、クロル及びブロム、
が含まれ応々にして３または４位にあり、特、にクロル
である。 置換されていてもよいＣ１−４アルキル置換基において
、Ｃｌ−４アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−及び
イソ−プロピル、及びロー及びイソ−１（８）−及びｔ
ｅｒｔ−ブチルであるが、メチルが好ましい、このよう
なアルキル基の置換基の例にはヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、カルボキシ、エ
ステル化されたカルボキシ及び生体内で加水分解されう
るアシルオキシが含まれる。置換は好ましくはアルキル
基の末端炭素原子上に起きる。 エステル化されたカルボキシ基の例にはＣ７−４フルコ
キシ力ルボニル、例えばメトキシ、エトキシ−１ｎ−及
びイソプロポキシカルボニルまたはフェニル環上にＣ７
−４アルキル、ｃ、−４アルコキシ、トリフルオルメチ
ル、へロゲ゛ンもしくはニトロから選択されたｌまたは
２個の置換基にょシ置換されていてもよいフェノキシカ
ルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが含まれる
。 生体内で加水分解されうるアシルオキシ基の例にはＣ１
−６フルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、プロピ
オンオキシ、ｎ−及びイソ−ブチルオキシ及び２．３−
ジメチルプロパノイルオキシ、フェニル環上にてＣ１−
４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、トリフルオルメチル
、ハロゲンもしくはニトロから選択されたｌもしくは２
個の置換基により置換されていてもよいベンゾイルオキ
シもしくはベンゼンスルホニルオキシ、またはスルホニ
ルオキシ基、例えばＣ】−６アルカンスルホニルオキシ
基（例えばメタンスルホニルオキシ）が含まれる。 −（ＣＦ（２）ｔＲｎ　　であるときのＢの最も好まし
い例は式中ｔが１であシ、そしてＲ１１が非置換フェニ
ルまたはモノ置換フェニルであるものである。 置換基の例にはメチル、トリフルオルメチル、フルオル
、クロル及びブロム、特にメトキシが含まれる。非置換
ベンジルが特に好ましいＢの例であるＯ Ａが式（［１で表わされる基であシ、そしてＸ及びＹの
一方がＣＯでｓｂ、そして他方がＮＥＴであるとき、Ｒ
１としての値にはＣ１−６アルコキシ及びＣ３−６アル
キルチオ、特にメトキシが含まれる。式（旧で表わされ
るこの実施態様において、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のうち１
個は水素であシ、そして他二者は一緒にメチレンジオキ
シまたはエチレンジオキシであるか、おるいは各々独立
して、水素、クロル、ブロム、ＣＦ３、メチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−もしくはイソ−プロポキシ、メチル
チオ、エチルチオ、ｎ−もしくはイン−プロピルチオ、
ホルミルアミノ、Ｃ）−４アルカノイルアミノ、例えば
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−もしくはイ
ソ−ブチリルアミノ、ニトロまだは１″＆たけ２個のメ
チル基にょシＮ置換されていてもよいアミノもしくはア
ミノスルホニルであってよい。 好’ｌｔしくけ、Ｒ２，Ｒｓ及びＲ４の他二者は各々独
立して水素、クロル、ブロム、メトキシ、上で定義した
ように置換されていてもよいアミンもしくはアミノスル
ホニル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、Ｃｌ−６フルキ
ルスルフイニル、ＣＦ３またはメチルが含まれる。 Ｒ２は好ましくは水素であシ、Ｒ３は好ましくは式（ｌ
ｌ）において定義したように４位にあシ、そしてＲ４は
好ましくは式（ｎ）におい工定義したように５位にある
。 Ｒ３の特に好ましい値には水素、メトキシ、アミノ、カ
ルボキシル系Ｃ１，７アシルアミノ及びメチル、特に定
義したように４位にあるものが含まれるＯＲ４の特に好
ましい値には水素、クロル、ブロム、メトキシ、定義し
たように置換されていてもよいアミンスルホニル、ｃ、
−ｓアルキルスルホニル、Ｃ３−６アルキルスルフイニ
ルまたはＣＦ３、特に定義したように５位にあるものが
含まれる。 Ａは式＜１１＋で表わされ、そしてＸがｃｏであり、Ｙ
がＮＲｓであり、ここでＲ１及びＲ６は−緒にＣ１−２
フルキレンでありとき、Ｒ，十Ｒ６の好ましい値にはＣ
Ｈ，が含まれる。 この場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が式（旧において定
義したように４位にあり、そしてＲ４は式（旧において
定義したように５位にある。 Ｒ３の４！に好ましい値には水素、クロル及びブロム、
特に定義したように４位にあるものである。 Ｒ４の特に好ましい値には定義したような置換されてい
てもよいアミノスルホニル、例えばアミノスルホニル、
Ｃｌ−６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル
、Ｃｌ−６７九キルスルフイニル、例えばメチルスルフ
ィニル、クロル及びブロム、特に定義したように５位に
あるもの・である。 Ａが式（旧で表わされ、Ｘ及びＹの一方はｃ。 であり、そして他方がＮＩ（であり、がっＲ１及びＲ２
が−緒に上で挙げた各種の２価の基（Ｃ１−２アルキレ
ンジオキシを含む）であるとき、Ｒ３は好ましくは式（
Ｉｌｌにて定義した４位にあシ、そしてＲ４は好ましく
は式（旧にて定義した５位にある。 Ｒ３の特に好ましい値には水素、メトキシ、アミノ及び
メチル、特に定義したように４位にあるものである。Ｒ
４の特に好ましい値には水素、クロル、ブロム、メトキ
シ、定義したように置換されていてもよいアミノスルホ
ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ２−６７九キルス
ルフイニルまたはＣＦ３特に定義したように５位にある
ものである。 Ａが式（創であるとき、Ｒ２２及び特に好ましいＲ２３
としての値はＡが式（Ｉｔ）で表わされ、そしてＸ及び
Ｙの一方がＣｏであシ、そして他方がＮＨであるときの
Ｒ１及びＲ３についてそのように記載した通シである。 Ｒ２４は好ましくは水素である。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩には
塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、燐酸、硫酸のような通常の
酸及び酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−
ケトゲルタン酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１
−燐酸のような医薬として適当な有機酸との酸付加塩が
含まれる。 式＋１１で表わされる化合物の医薬として適当な塩は普
通、塩酸、臭化水素酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、乳酸
及び酢酸のような酸との酸付加塩である。 好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。 式（」λで表わされる化合物の四級誘導体の例にはＲ８
−Ｑｆ式中、Ｒ８はＣｌ−６アルキル、フェニルＣｌ−
６アルキルまだはＣ５−７シクロアルキルであり、そし
てＱは酸のアニオンに対応する基である】のような化合
物により四級化された化合物が含まれる。Ｒ８の好適な
例にはメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル、及
びベンジル及びフ呈ネチルが含まれる。Ｑの好適な例に
はクロリド、プロミド及びアイす夕゛イドのようなハラ
イドが含まれる０ 式＋１）で表わされる化合物はまた医薬として適当なＮ
−オキシドを形成できる。 式（１）で表わされる化合物、それらの医薬として適当
な塩、四級誘導体及びＮ−オキシドはまた医薬として適
当な溶媒和物を形成できる。 勿論、式（１）で表わされる化合物は非対称であシ、少
なくとも３個の不斉中心、すなわち式（１１において１
．４及び５と番号付けしたものを有することが理等はれ
よう。化合物はまた他の不斉中心を有することができ、
従っ又エナンチオマーも含めて多数の立体異性体として
存在できる。本発明は（エナンチオマーも含めて）これ
ら立体異性形態の各々に、かつ（ラセミ体も含めて）そ
れらの混合物に及ぶ、異なる立体異性形態は通常の方法
によシ一方を他方から分離することができる。 上の記載から、好適には式（１）における部分Ａは下記
式 で表わされるもののいずれが、特に式 ＥＴ Ｒ３ で表わされるものであってよいことが理解されよう。 式（１１に包含される一群の化合物は式（ＩＶ）（式中
、 Ｒ１はＣ１−６アルコキシ”またはＣ１−６アルキルも
しくはＣ３−８シクロアルキルから選択されたｌまたは
２個の基によジ置換されていてもよい、もしくはＣ４−
５ポリメチレンによりＮ、Ｎ−ジ置換されていてもよい
アミノでアシ、そして Ｒ１２１Ｒ１３及びＲ１４のうち１個は水素であり、そ
して他二者は各々独立して水素、ｌまたは２個の０１−
６アルキル基により置換されていてもよい、もしくはＣ
６−５ポリメチレンによ、９Ｎ、Ｎ−ジ置換されていて
もよいアミノ、カルボキシル系Ｃｌ−７アシルアミノ、
クロル、ブロム、トリフルオルメチル、ヒドロ、Ｃｌ−
６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃｌ−６アルキ
ル、Ｃｌ−６フルキルスルホニル、Ｃトロアルキルスル
フィニルまたは１または２個のＣ１−６アルキル基によ
りＮ置換されていてもよい、もしくはＣ４−５ポリメチ
レンによりＮ、Ｎ−ジ置換されていてもよいアミノスル
ホニルからなる群から選択され、あるいはＲ１，及びＲ
１，は−緒にメヂレンジオキシまたはエチレンジ万キシ
であ−シ、そしてＲ１３及びＲ＋４は同一または異なっ
ていてもよく、Ｒ１２゜Ｒ１３及びＲ１４について上で
定義した置換基からなる群から選択され、 ｐｉは１または２であシ、そして Ｂは上記と同一の意義を有する） で表わされる。 可変基及び好ましい可変基の例は式（し及び（旧に関連
して対応する可変基についてそのように記載した通りで
ある。 式（ＩＶＩに包含される下位概念の一群の化合物は式（
Ｖｌ （式中、 Ｒ１，、ｐＩ及びＢは式（ＩＶＩにおけると同一の意義
を有し、そしてＲ２□、Ｒ２３及びＲ２４のうち１個は
水素であシ、そして他二者は各々独立して水素、アミノ
、カルボキシル系Ｃ１，７アシルアミノ、クロル、ブロ
ム、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコ
キシ、ｃ、−６アルキルチオ及びＣ１−６アルキルから
選択される） で表わされる。 可変基及び好ましい可変基の例は式（１）及び（旧に関
連させて対応する可変基についてそのように記載した通
りである。 特に好ましい化合物は式中Ｒ１，がメトキシであシ、Ｒ
２２が水素であり、Ｒ２３が４−アミノであシ、そして
Ｒ２４が５−クロルまたは５−ブロム、特に５−クロル
であるものである。 式（ＩＶＩに包含される第二の下位概念の群の化合物は
式（Ｖｌｌ （式中、 ｐｌ及びＢは式（Ｖ）におけると同一の意義を有し、Ｒ
３は水素またはアミノであり、 ３ Ｒ３はＣ７−６アルキルスルホニル、Ｃ１−。アノしキ
ノしスルフィニルまたは１または２個のＣｌ−６フルキ
ノし基もしくはＣ４−５ポリメチレン基によυＮ置換き
れていてもアミノスルホニルであシ；そしてＲ２，は上
記と同一の意義を有するＲ１．であり、そしてＲ２２ゆ
、水素であるか、またはＲ２，及びＲ３□は一緒にＣ２
３アルキレンジオキシである） で表わされる。 好適かつ好ましい可変基は式（１１及び（旧に関連させ
て対応する可変基についてそのように記載した通シであ
る。 本発明はまた式（１１で表わされ式中Ａが式（ｉｌｌで
表わされその式中可変基が上記と同一の意義を有する化
合物の製造方法も提供し、この方法は式（） ％式％ ［式中、 １）ｘはＣＯであり、そしてＱｌ　　は親核性基により
置き換えられうる基でおるか、またはＸはＮＨであり、
そし′ＣＱ、はＨで°あり、ＲＩ６は式（ｉｌｌ中のＸ
及びＹの一方がｃｏであシ、そして他方がＮＨであると
きは式（ｉｌｌにおけると同一の意義を有するＲ）でお
り、そして Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（１中のＸ及びＹの一方がＣＯ
で、ＳＣ１そして他方がＮｌ（であるときは式（Ｕ）に
おけると同一の意義を有し、あるいは １１）ＸはＣＯでお９、そしてＱ】　は親核性基により
置つき換えられうる基であり、そしてＲ＋ｔ＋は基（Ｃ
Ｈ２１Ｖ、Ｒ１？Ｒ１［ＩＱ　（式中、■は０またはｌ
であり、ＲＩ７及びＲＩ８は各々Ｈであるか、または−
緒にＯであシ、そしてＱｌ　は親核性基により置き換え
られうる基であるか、またはＱｌ　　と−緒にＯでめる
）であシ、そしてＲ２Ｒ３及びＲ４はＸがＣＯであり、
セしてＹが上記と同一の意義を有するＮＲｓであるとき
は式（旧におけると同一の意義を有する〕で表わされる
化合物を式（ＶｌｉＪ 〔式中、Ｂ及びｐは式（１）におけると同一の意義を有
し、そして １）　式（■）で表わされる化合物中のＱ】　が親核性
基により置き換えられうる基であるか、またはＱｌ　　
と−緒にＯであるとき、Ｑ３　　はＮＨ２でおシ、 １１）　　式（■）で表わされる化合物中のＱ＋　　が
Ｈでであるとき、Ｑ３　はＣ０Ｑ４（式中、Ｑ４　は親
核性基によシ置き換えられうる基である）である〕 で表わされる化合物と反応させ、 所望の式（１）で表わされる化合物が式中Ｒ１及びＲ６
が−緒にＣ３−２アルキレンである化合物でアシ、かつ
式（■）で表わされる化合物中のＲＩ７及びＲＩ８が一
緒に０であるとき、式（■］及び＜Ｖｍ）で表わされる
化合物の反応から得られた化合物を還元し、任意のプロ
セス変法から得られた弐（１）で表わされる化合物にお
いて任意の＆　、　Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４またはＢ基を各々
他のＲ＋　、　Ｒ２、Ｒａ　、　Ｒ４またはＢ基に転換
し１かつ所望ならば得られた式（１）で表わされる化合
物の医薬として適当な塩、四級誘導体またはＮ−オキシ
ドを形成することを含む。 親核性基により置き換えられうる基の例には下記のもの
が含まれる。 Ｑ、　、　Ｑｌ　　及びＱ４　の場合；クロル及びフロ
ムのようなハロゲン；Ｒ１７及びＲ１８が一緒にオキソ
であるときのＱｌ、　Ｑｌの場合及びＱ４　の場合：ヒ
ドロキシ、カルボキシル系アシルオキシ、例えばＣ】−
４フルカツイルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル
オキシ及び活性ヒドロカルビルオキシ、例えばペンタク
ロルフェノキシ；及びＲ１７及びＲ１１ｌが各々水素で
あるときのＱｌ　の場合：不安定なアシルオキシ、例え
ばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフレート。 基Ｑ＋　、　ＱｌまたはＱ３　　がハライドである、と
き、反応は好ましくは極端ではない温度で不活性非ヒド
ロキシル系溶媒、例えばベンゼシ、ジクロルメタン、ト
ルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ′またはＤＭＦ中で
行なわれる。また、これを酸受容体、例えば有機塩基、
特にトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンま
たはピコリンのような三級アミンの存在下で行なうのが
好ましく、これらのうちあるものは溶媒としても作用で
きる。あるいは、酸受容体は無機、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであってもよい
。 ０〜１００℃、特に１０〜８０℃の温度が好ましい０ 基Ｑ＋　−ＱｌまたはＱ４　　がヒドロキシであるとき
、反応は好ましくは、不活性な非ヒドロキシル系溶媒、
例えばジクロルメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦ’中、脱水
触媒、例えばジシクロへキシルカルボジイミドのような
カルボジイミドの存在下で行なわれる。Ｑ４　の場合、
式（■）で表わされる化合物は好ましくは酸付加塩、例
えば塩酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、の形態をして
いる。反応は極端ではない温度、例えば−１θ℃から１
００℃、例えば０〜８０℃で行なうことができる。一般
に、活性がより低い化合物にはよシ高い反応温度が使用
され、一方活性がよシ高い化合物にはよシ低い温度が使
用される。 基Ｑ＋　、ＱｌまたはＱ４　がカルボキシル系アシルオ
キシであるとき、反応は好ましくはＱ＋　、　Ｑｌまた
はＱ４　がハライドであるときの反応と実質的に同じ方
法で行なわれる。アシルオキシ離脱基の好適な例にはＣ
１−４フルカツイルオキシ及びＣＩ、−４アルコキシカ
ルボニルオキシが含まれ、この場合、反応は好ましくは
不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で極端ではない温度
で、酸受容体、例えばトリエチルアミンゐ存在下で行な
われる。 基Ｑ＋　、　ＱｌまたはＱ４　が活性化ヒドロカルビル
オキシであるとき、反応は好ましくは不活性極性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中で行なわれる。また、活
性化ヒドロカルビルオキシ基がペンタクロルフェニルエ
ステルであること、かつ反応が周囲温度で行われること
が好ましい。 基Ｑ２　が不安定なアシルオキシである場合、反応条件
は好ましくは上記のＱ＋　、　ＱｌまたはＱ４　ハライ
ドの場合と同様である。 Ｑ】　及びＱｌ　が−緒にＯであるとき、反応は好まし
くは加圧容器内で加圧下で不活性溶媒中、反応体の混合
物を加熱することにより行なわれる。 Ｒ＋ｓカ上記と同一の意義を有する（　ＣＨ２１Ｖ　Ｃ
ＲＩ７Ｒ１８Ｑ２であるとき、ＨＱ＋及びＨＱ２両者ま
たはＨ（Ｑ　＋　Ｑ２川の除去を伴うカップリングが上
で述べた反応条件下で起きる。かくして、ＲＩ７及びＲ
Ｉ８が各々Ｈであるとき、得られた化合物は式（１）で
表わされる。 Ｒ１７及びＲ１８が一緒にオキソであるとき、得られた
化合物は式（１１で表わされるものにするには還元しな
ければならない。製造された化合物中のオキソ基の還元
は好ましくは、化合物の単離を行ないまたは行なわずに
高温で錫／塩酸で水添することにより行なわれる。 本発明はまた式（１）で表わされ式中人が式＜ｍ）で表
わされ、その式中可変基が上記と同一の意義を有する化
合物の製造方法も提供し、この方法は式＋ＩＸ） ２３ （式中、ＸはＣＯであシ、そしてＱｌ　　は親核性基に
よシ置き換えられる基であるか、またはＸはＮＨでアシ
、そしてＱｌ　はＨであり、そしてＲ２□、Ｒ２３及び
Ｒ２４は式（ＩＩＩ）に関連させた定義した通υである
）で表わされる化合物を上で示した式（■）で表わされ
、式中 １）　式（ＩＸ）で表わされる化合物中のＱｌ　　が親
核性基により置き換えられうる基であるとき、Ｑ３　は
ＮＨ，であシ、 ｉｌ】　　式（ＩＸ）で表わされる化合物中のＱｌ　　
がＨであるとき、Ｑ３　はＣ０Ｑ４　（式中、Ｑ４　は
親核性基によシ置き換えられうる基である）である化合
物と反応させ、 次いで、所望ならば、任意のＢ　、　Ｒ２２，Ｒ２３ま
たはＲ２４基を各々他のＢ　、Ｒ２２＊　Ｒ２３または
Ｒ２４基に転換し、そして所望ならば得られた式（１）
で表わされる化合物の医薬として適当な塩、四級誘導体
またはＮ−オキシドを形成することを含む。 親核性基により置き換えられうる基の例は式（１）で表
わされ式中Ａが式（旧で表わされる化合物の製造方法に
関連してこのような基について上で記載した通シである
。 この方法のための反応条件は式（１）で表わさｎ式中Ａ
が式（旧で表わされる化合物の製造方法に関連して上で
記載した通りである。 本発明の化合物の医薬として適当な塩、四級誘導体及び
Ｎ−オキシドは常法によシ形成できる。 塩は例えば式（１１で表わされる塩基化合物を医薬とし
て適当な有機または無機酸と反応させることにより形成
できる。 双環系の窒素原子のＮ−オキシドが式（しで表わされる
化合物を有機過酸、例えばｍ−クロル過安息香酸と、例
えば塩素化炭化水素溶媒中で周囲温度よシ低温で反応さ
せることによシ製造される。 四級誘導体は本発明の化合物を適当な塩化、臭化もしく
はヨウ化アルキル、アリールもしくはアルアルキルと反
応させることにより製造できる。 この反応は溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド中で加圧下または常圧下で
周囲温度または加熱温度で行なうことができる。 他のＲ１・Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４・Ｂ　、　Ｒ２２・Ｒ２ｇ
またはＲ２４基に転換されうるＲ＋　＋　Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｂ　、　Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４基を含有す
る式（１１で表わされる化合物は有用な新規な中間体で
あることが理解されよう。式（Ｉ）で表わされる最終化
合物の場合のみならず、以下のようにそれらの中間体の
場合も多数のこのような転換が可能である。 （ａ）　　水素置換基はニトロ化によジニトロ置換基に
転換可能である： （ｂ）　　ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に転
換可能である： （ｃ）　　Ｃｌ−７カルボキシル系アシルアミノ置換基
は脱アシル化によジアミノ置換基に転換可能である：（
ｄ）　　アミノ置換基はカルボン酸誘導体によるアシル
化によりカルボキシル系Ｃ１−４アシルアミノ置換基に
転換可能である： （ｅ）　　水素置換基はハロゲン化によりハロゲン置換
基に転換可能である； （ｆ）　　Ｃｌ−ｅアルキルチオまたはＣｌ−６フルキ
ルスルフイニル置換基は各々酸化によりＣｌ−６アルキ
ルスルフイニルまたはＣ１−６アルキルスルホニル置換
基に転換可能である： （ｇ）　　アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、アミノスルホニルアミノまたはｌ’Ｊ−（アミノス
ルホニル１−Ｎ−Ｃ，−、アルキルアミノ置換基はＮ−
アルキル化により、ｃ、−ａアルキル、ＣＣ３−８シク
ロアルキル、Ｃ３４アルキルまたは）工二ルＣ１−４ア
ルキル基（フェニル基のいかなるものもハロゲン、トリ
フルオルメチル、Ｃｌ−６アルキル、０１−６アルコキ
シ及びニトロから選択された１個以上の基によジ置換さ
れていてもよい）から選択されたｌまたは２個の基によ
ジ置換された、またはＣ４−５ポリメチレンによシジ置
換された対応する置換基に転換可能である：（ｈ）　　
アミノ置換基はＣ）−。アルキルスルホン酸またはＮ−
置換されていてもよいカルバミン酸誘導体によるアシル
化によりＣ１−。アルキルスルホニルアミノ基または定
義したようにＮ−置換されていてもよいアミノスルホニ
ルアミノ基に転換可能である； （ｉ）　　Ｃｌ−４アルキルアミノ置換基はＣｌ−６フ
ルキルスルホン酸またはＮ−置換されていてもよいカル
バミン酸誘導体によるアシル化によりＮ−ｔ　ａｔ−ａ
アルキルスルホニル）　Ｎ　−Ｃ，−４アルキルアミン
基または定義したようにＮ−置換されていてもよいＮ−
（アミノ−スルホニルｌｌ’Ｊ−Ｃ３−４アルキルナミ
ノ基に転換可能である０尚、転換（ａ）〜（ｉ）ｔｊ：
単に例示のみであり、全ての可能性を示しだものではな
い０ （ａ）に関し、ニトロ化は公知の方法により行なわれる
。 （ｂ）に関し、還元はニトロアニソールをアミノアニソ
ールに還元するのに好適な試薬を用いて行なわれる。 （ｃ）に関［７、脱アシル化は塩基、例えば水酸化アル
カリ金属で処理することによシ行なわれる。 （ｄ）　、　（ｈ）及び（ｉ）に関し、アシル化はアシ
ル化剤、例えば対応する酸または酸クロリドを用いて行
なわれる。ホルミル化は遊離酸を用いて行なわれる０（
ｅ）に関し、ハロゲン化は通常のハロゲン化剤を用いて
行なわれる。 （ｆ）に関し、酸化は周囲温度より低温で非水性溶媒、
例えば塩素化炭化水素中で有機過酸、例えば３−クロル
過安息香酸の存在下で、または水中で可溶性強無機酸化
剤、例えば、過マンガン酸アルカリ金属の存在下でもし
くは過酸水素水溶液中で行なわれる。この方法はまたＮ
−Ｂ部ｌもＮ−酸化してしまうので、通常商業者は適当
な予防手段を構じていることが理解されようＯ （ｇ）に関し、アルキル化は通常の条件下で対応するア
ルキル化剤、例えば酸クロリドまたはプロミドを用いて
行なわれる。 上で定義したようにＢ置換されていてもよいペンシルは
他のＢにより置き換えられてもよい。このよりなりベン
ジル基は、例えは、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が
ハロゲンではない場合、通常の遷移金属触媒使用水添分
解により除去することができ式＋Ｘ＋ （式中、可変基は式１１’Ｊにおけると同一の意義を有
する）で表わされる化合物が得られる。 本発明はまた、式＋）（］で表わされる化合物をＮ−ア
シル化し、次いで所望ならば得られた式（、１ｒで表わ
される化合物の医薬として適当な塩、四級誘導体または
Ｎ−オキシドを骸゛成することを含む式＋１１で表わさ
れる化合物を製造する第三の方法を提供する。 本発明のこの第三の方法において「Ｎ−アルキル化」は
式ｔ）（ｌ中に示されたＮ原子を上で定義したように任
意の基Ｂによジ置換することを含む。 これは式（Ｘ）で表わされる化合物を化合物ＢＱｓ（式
中、Ｂは上記と同一の意義を有し、そしてＱ５は離脱基
である］と反応させることにより達成される。 Ｑ５　　として好適な基には親核性基、例えばＣＺ。 Ｂｒ、　Ｉ　、　０８Ｏ２ＣＨ３または０８Ｏ２Ｃ６Ｈ
４ｐＣＨ３により置き換えられうる基が含まれる。 Ｑ５　　として有利な値にはＣ６，Ｂｒ及び■が含まれ
る０ 反応は通常のアルキル化条件下で、例えば、ジメチルホ
ルムアミドのような不活性溶媒中、酸受容体例えば炭酸
カリウムの存在下で行なうことができる。一般に、反応
は極端ではない温度、例えば周囲温度またはわずかに高
目の温度で行なわれる。 あるいは「Ｎ−アルキル化」は、式（１＋で表わされる
化合物中の基Ｂが双環中のＮ原子に隣接するメチレン基
を含有する場合、通常の還元的アルキル化条件下で行な
うことができる。 とのような還元的アルキル化に適した試薬及び条件は式
（ＩＸ）で表わされる化合物を製造するため上で記載し
た通シである。好適な条件は勿論式（ＩＸ）で表わされ
るこれら化合物について後出の製造例により例示したも
のである。 式（■ンまたは（ＩＸ）で表わされる化合物とカップリ
ングさせる前に式（■）で表わされる化合物中のＢを相
互転換するのも可能である。このような相互転換は上記
の条件下で好便に達成される。任意のアミン官能基を、
Ｂ相互転換する前にＣ２−７アルカノイル基のような加
酸分解により容易に除去されうる基で保護することが望
ましい。 式（１１で表わされる化合物中Ｂがベンジルであるとき
のフェニル環上の置換基、特に置換Ｃ１４アルキル置換
基は相互転換可能である。式（１）で表わされる最終化
合物についてのみならず、以下のようにそれらの中間体
についても多数のこのような相互転換が可能である。 （１）カルボキシＣ＋−４アルキル置換基は、エステル
化によジエステル化されたカルボキシＣ＋−４アルキル
置換基に転換可能であシ； （１ｉ）エステル化されたカルボキシＣ】−４アルキル
置換基は脱エステル化によりカルボキシＣ１−４アルキ
ル置換基に転換可能であシ： （！Ｉｆ）Ｃｓ−４アルコキシＣｌ−４アルキル置換基
または生体内で加水分解されうるＣ２−４アシルオキシ
Ｃ１−４アルキル置換基は脱エステル化によりヒドロキ
シＣ３−４アルキル置換基に転換可能であシ：（１ｖ）
エステル化されていてもよいカルボキシまたはカルボキ
シＣ１−３アルキル置換基は還元によりヒドロキシメチ
ルまたはヒドロ千シＣ２−４アルキル置換基に転換可能
であり；そして （ｖ）１ドロキシＣｌ−４アルキル貴換基はＯ−アルキ
＾ ル化によＪ）　Ｃｌ−４フルコキシＣ１−４アルキルに
、または０−アシル化によシ生体内で加水分解されうる
Ｃ１−４アシルオキシＣ】−４アルキルに転換可能であ
る。 尚、転換（１）〜（Ｖ）は単に例示のみであり、全ての
可能性を示したものではない。 （１］及び（１１）に関し、エステル化及び脱エステル
化反応は通常の方法で行なわれる。 ＋１ｉｉ）に関し、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキ
ル置換基は通常の方法で、例えば臭化水素酸水溶液と共
に加温することによシ、またはピリジン塩酸塩、三臭化
硼素、三ヨウ化硼素もしくはヨードトリメチルシランで
処理することによシ転換可能である０生体内で加水分解
されうるＣ２−４アシルオキシＣ１−４アルキル置換基
は酸または塩′基による加水分解によシ゛ヒドロキシＣ
１−４アルキル置換基に転換可能である。 （１ｖ）に関し、還元は選択的金属錯体水素化物、例え
ば水素化リチウムアルミニウムを用いて通常の条件下で
行なわれる。 （Ｖ）に関し、０−アルキル化は通常の条件下で不活性
溶媒中極端ではない温度、例えば周囲温度またはわずか
に高温で、または還流温度で行なわれる。Ｃ１−４アル
キル化剤は親核性基にょシ容易に置き換えられうる離脱
基を有する。離脱基の例にはハライド、例えばクロリド
、プロミド、もしくはアイオダイド、または不安定なア
シルオキシ基、例えばメシル及びトシルが含まｎる。 Ｏ−アシル化は通常の条件下で生体内で加水分解されう
るアシルオキシ基を形成できるアシル基及び離脱基、例
えばハライド（例えばクロリド及びプロミドＪを有する
アシル化剤及び水素を用いて行なわれる。ハライドが離
脱基であるとき、反応は一般に塩基の存在下で行なわれ
る。ヒドロキシが離脱基であるとき、反応は一般に脱水
剤、例えばジシクロへ午ジルカルボジイミドの存在下で
不活性溶媒中で極端ではない温度、例えば周囲温度また
はわずかに高温で、または還流温度で行なわれる。 これら転換のいずれを行なう前も、もしあれば他の置換
基に対する影響を考慮しなければならず、かつ適切な試
薬を選択すると共に必要な予防手段を構しなければなら
ない。例えばＯ−アルキル化及びＯ−アシル化はまた窒
素原子が予め保護されない限り各々Ｎ−アルキル化、ま
たＮ−アシル化された生成物を生じる。これは好便には
アルキル化またはアシル化反応を、窒素原子をプロトン
化し従って保護する強酸、例えばトリフルオル酢酸中で
行なうことにより達成される。 式（１）で表わされ式中Ｑ６　がＮＩ２であるまたは式
（Ｘ）で表わされる化合物は新規な中間体と考えられ、
従って本発明の一観点をなす。 式（■ｌ）で表わされ式中ＱがＮＩ（２である化合物中
のＢが双環中のＮ原子に隣接したメチレン基を含有する
とき、式（Ｖｌｌｌ）で表わされるこのような化合物の
製造において、メチレン基が一〇〇−によシ置き換えら
れうる、あるいはＢメチルの場合、メチル基がエステル
化されたカルボキシル基により置き換えられうる対応す
る化合物を製造することが応々にして好便である。次い
で、このような化金物は強還元剤、例えば水素化リチウ
ムアルミニ゛ウムを用いて対応する式（■）で・表わさ
れる化合物に還元できる。上記のｊｌＩＮ−アシル化合
物もまた新規な中間体と考えられ、このままで本発明の
一観点をなす。 対応する式（■１）で表わされる中・量体の製造に関す
る後出の説明は適切な場合対応するＮ−アシル化合物も
包含するものである。 式（■）または（ＩＸＩで表わされる化合物は公知であ
るか、まだは公知化合物と類似方法によシ、あるいはそ
れから常法により製造することができる。 上述したように、式１１）で表わされる化合物は多数の
立体異性形態で存在でき、特に部分Ａは双環系に対して
αまたはβ立体配置であることができる。このような異
性体の混合物が非立体特異的方法により得ることができ
、次いで所望の異性体が混合物から常法により、例えば
クロマトグラフィーにより得ることができる。 式（■）で表わされＱｈ　がＮｉ２である化合物または
前述したように適切な場合それらの環Ｎ−アシル類似体
は公知の化合物から後述する製造例中に例示された方法
によシ非立体特異的に製造できる０式（■］で表わされ
式中Ｑ３　がＣ０ＱＩ４１式中Ｑ１４は親核性基によシ
容易に置き換えられうる基であシ、かつヒドロキシ以外
である）で表わされる化合物または前述したように適切
な場合それらのＮ−アシル類似体は式中Ｑ３　がＣ０Ｏ
Ｈである対応する化合物から常法によシ製造できるＯ 一方、これらの酸は、製造例２の化合物により例示され
たように、式中Ｑ３　がＯＨにより置き換えられた対応
する化合物から常法により製造できる。これはＯＨ基を
ニトリル基またはリチウム原子に常法により転換し、次
いでニトリル基またはリチウム原子をカルボキシル基に
常法によシ転換することにより達成できる。 本発明の化合物はドパミン拮抗体であシ、一般に嘔吐の
治療に使用できる。神経系に対する末梢及び中枢作用間
のそれらのバランスに応じて、それらはまだ損われた胃
腸の運動性に関連した障害、例えば空前の遅延、消化不
良、鼓膜、食道逆流及び消化性潰瘍の治療において及び
／または中枢神経系の障害、例えば精神病の治療におい
ても使用できる。 本発明はまた本発明の化合物、特に式（口で表わされる
化合物、またはその医薬として適当な塩、四級誘導体ま
たはＮ−オキシドあるいは上記のもののいずれかの医薬
として適当な溶媒和物及び医薬として適当な担体を含む
組成物を提供する。 このような組成物は混合によって製造され、好適に経口
または非経口投与に適するようにされ、そのままで錠剤
、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、液剤再調製用粉末剤、注射もしくは注入用溶液も
しくは懸濁液または座薬の剤型をとることができる。経
口投与可能な組成物は一般に用いるのによシ好便である
ため好ましい。 経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、希
釈剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤を含有
する。錠剤は腸溶コーチングのように、この分野でよく
知られた方法によりコーチングしてもよい。 使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、乳
糖及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤にはデ
ンプン、ポリビニルポリピロリドン及びテ°ンプン誘導
体、例えばデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる
。好適な滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム
が含まれる。 好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。経口液体製剤は、例えば、水性または
油性懸濁液、溶液、エスルジョン、シロップ剤またはエ
リキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用前に
水または他の適当な媒体で液犀］を再調製するための乾
燥製品として提供されてもよい０このような液体製剤は
通常の添加剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、・カルボ千ジメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルもしくは水添可食性脂肪のような沈殿防止剤
、レシチン、ソルビタンモノオレエ−トもしくはアラビ
アゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ヤシ油、油
状エステル（例えば、グリセリンのよるチル）、プロピ
レングリコール、またはエチルアルコールのような非水
性媒体（可食性油も含む）、ｐ−安息香酸メチルもしく
はプロピル、もしくはソルビン酸のような保存剤、及び
所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有できる。 経口液体製剤は通常水性または油性懸濁液、溶液、エマ
ルジーン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型をして
いるか、または使用前に水または他の好適な媒体で液剤
を再調製するための乾燥製品として提供されてもよい。 このような液体製剤は通常の添加剤、例えば沈殿防止剤
、乳化剤、非水性媒体（可食性油を包含していてもよい
］、保存剤、及び風味剤または着色剤を含有してもよい
。 経口組成物は混合、充填、打錠等のような通常の方法に
より製造できる。反復混合操１作が多量の充填剤を使用
して活性剤をこれら組成物中に分布させるために使用で
きる。このような操作は勿論この分野で常用されている
。 非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は本発明の化合
物及び滅菌媒体を含有して製造される。 化合物は媒体及び濃度に応じて懸濁または溶解のいずれ
かとなシうる。非経口溶液は通常媒体中に化合物を溶解
し、濾過滅菌し、次いで好適なバイアルまたはアンプル
に充填し、封じることによシ製造できる。有４ｒｒには
、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補薬を媒体中
に溶解できる。安定性を高めるため、組成物をバイアス
に充填後凍結させ、水を真空下で除去できる。 非経口懸濁液は化合物が媒体中に溶解される代り懸濁さ
れそしてエチレンオ千シトに暴露することにより滅菌し
た後、滅菌バイアル中に懸濁することを除けば実質的に
同じ方法で製造される。有利には、本発明化合物の均一
な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成
物中に含有きせる。 本発明は更に、効果的な量の本発明の化合物、またはそ
の医薬として適当な酸付加塩または上記のいずれかの医
薬として適当な溶媒和物を投与することを含む人間のよ
うな哺乳動物における嘔吐または中枢神経系の障害の治
療または予防方法を提供する。 ゛　本発明は更に効果的な量の本発明の化合物、ま−た
けその医薬として適当な塩、四級誘導体もしくはＮ−オ
千シトまたは上記のものいずれかの医薬として適当な溶
媒和物を投与することを含む人間のような哺乳動物にお
ける損われた胃腸の運動性に関連した障害の治療または
予防方法を提供するＯ上述した障害を治療するのに効果
的な量は本発明化合物の相対的薬効、治療中の障害の性
質と程度及び哺乳動物の体重により異なる。しかしなが
ら、単位投与量は通常０．１〜２００　ｆｆｆ、例えば
０．５〜１００〜の本発明化合物を含有している。 単位投与量は通常、日宛の全投与量が通常１日当り０．
　Ｏｌ　５〜１．７５１ｎｇ／に９、例えばＯ，Ｏ’７
５〜９０　ｑ／ｍの範囲であるように２回以上、例えば
２．３．４．５または６回投与される。 本発明化合物は鎮痛剤と同時に投与された場合偏頭痛の
治療における通常の鎮痛剤の効果を高める能力を有する
。従って、本発明はまた本発明化合物及び鎮痛剤を含む
医薬組成物を提供する。組成物の各成分の効果的な量は
通常多数の因子、例えば治療中の病気の性質と程度、患
者の体重、及び実際用いた化合物により異なる。しかし
ながら本発明の化合物及び鎮痛剤、例えばアスピリンま
たはバラセタモール、はそれらの通常の効果的な投与量
と一般に同様な量で組成物の単位投与量中に存在する。 組成物は組合せ製品、例えば経口投与用の本発明化合物
及び鎮痛剤両者を含有する錠剤またはカプセル剤、また
は別個に投与するため作成した２種の活性成分を含有す
るツインバックであってもよい。 従、って、本発明は効果的な量の本発明化合物及び鎮痛
剤を含む偏頭痛の治療方法を提供する。 本発明は嘔吐、損われた胃腸の運動性に関連した障害ま
たは中枢神経系の障害の治療または予防のための本発明
化合物、またはその医薬として適当な酸付加塩、あるい
は上記のもののいずれかの医薬として適当な溶媒和物を
提供する。 本発明はまた損われた胃腸の運動性に関連した障害の治
療または予防のための本発明化合物の四級誘導体または
Ｎ−オキシドあるいは上記のもののいずれかの医薬とし
て適当な溶媒和物も提供するＯ 以下、実動例によυ式（１）で表わされる化合物の製造
を例示する。また、以下の製造例によシその手間体の製
造を例示する。 製造例１ （ａ）２−ベンゾイル−２−アサビシクロ［２，２２〕
オクト−５−エンｌ　Ｄｌａ　）　、化合物（３）。 （４，）、　（５）、　（６１，（７）、　　（８１，
＋１９）、　（２０）。 （２９）　、　（３０）　、　＋３５）　、　（３８）
　、　（３７）　、　（３８）の中間体 ２−７ザビシクロｒ２．２．２］オクト−５−エン（Ｍ
、　Ｐ、　Ｃａｙａ　ｅｔ　ａｔ＊　Ｊ　、　Ｏｒｇ　
、　Ｃｈｅｍ、ｅ皿、　３７７２　（１９８５））　（
３，３Ｆ）の２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｇＪ中溶液に塩溶液ンゾイル

【６ｄ］を添加し、混合物
を１時間強攪拌した、エーテル中に抽出しく２Ｘ１００
ｍＺｌ、乾燥させ（ＮＪＬ２ＳＯ４’　、濃縮すること
により２−ベンゾイル−２−アザビシクロｒ２．２．２
１オクト−５−エン（Ｄｌａ　）１３．７９．５５％）
を得た。 上述した方法に従い、下記のオレフィン類を製造した。 （ｂ）２−トリメチルアセチル−２−アザビシクロｒ２
．２．２］オクト−５−エン（Ｄｕｂン、化合物（９）
　、　（１０）　、　（２１）　、　（２２）　　の中
間体（ｃ）　　２７　ｍ　−’）ロバベンジル−２−ア
ザビシクロｒ２．２．２１オクト−５−エン（Ｄｉｅ　
）　、化合物（１１）　、　（１２）　、　　＋２３３
　、　（２４）の中間体（ｄ）２−カルボエトキシ−２
−アザビシクロ［２゜２．１］ヘプト−５−エン（Ｄｌ
ｄ　ｌ　、化合物（１３１、（１４）　、　（２５）　
、　　（２６）　、　　（３３３、（３４）の中間体 （ｅ）２−ベンジル−２−アザビシクロｒ２．２．ｌ）
ヘプト−５−エン（Ｄｉｅ）、化合物（１５）　、　　
（１６）（２７）　、　（２８１の中間体 製造例２ （ａ）（±）−５−ヒドロキシ−２−ベンゾイル−２−
アサビシクロｒ２．２．２］オクタン（Ｄ２ａ）化合物
（３）〜（８１、＋１９１　、　（２０）　、　　＋２
９１　。 （３０）　、　（３５１、（３６）　、　　（３７１、
（３８１の中間体この化合物は２−ベンゾイル−２−７
サビシクロｒ２．２．２３オクト−５−エン（Ｄｌａ　
）＜５．７ｔｌからＧ　、　Ｋｒｏｗ　ｅｔ　ａｔ（Ｓ
ｙｎ　、　Ｃｏｍｍｕｎ　−各（４）　、　２１１（１
９７２）によシ記載されたようにオキシ水銀化及び還元
を経て製造した（５．Ｏｒ。 ８０％ン ｍ、　ｓ、　Ｍ＋２３１．１２５２　（理論値：　２３
１．１２５Ｂ）上述した方法に従い、下記のアルコール
を製造した。 （ｂ）（±）−５−ヒドロキシ−２−トリメチルアセチ
ル−２−アザビシクロｒ２．２．２．］オクタン（Ｄ２
ｂ　ｓ　、化合物（９１、（１０１、（２１＋及び（２
２）　　の中間体 （Ｃ）（±）−５−ヒドロキシ−２−ｍ−クロルフェニ
ル−３−アザビシクロｒ２．２．２〕オクタン、化合物
（Ｉｌｌ　、（１２）　、　　１２３）　、　（２４１
の中間体 ＋Ｄ２ｃ） （ｄ）　　Ｃ±）−５−ヒドロキシ−２−カルボエトキ
シ−２−アザビシクロｒ２．２．ｌ］ヘプタン＋　Ｄ２
ｄ　）、化合物（１３１、（１４１、（２５）　、　　
（２６）（３３１、（３４１の中間体 （ｅ）（±）−５−ヒドロキシ−２−ベンシイ・ルー２
−アザピシクロｒ２．２．１］へブタンＴＤ２ｃ）化合
物（１５）　、　　（１６１、（２７１、（２８１の中
間体製造例３ （ａ）（±）−５−アジド−２−カルボエトキシ−２−
アザビシクロｒ２．２．２３オクタン（Ｄ３ａ）化合物
（１）　、　＋２）　、　（１７）　、　（１Ｂ）　、
　　＋３１３　。 （３２）　　の中間体 Ｇ、Ｋｒｏｗ　ｅｔ　ａｔ（Ｓｙｎ、Ｃｏｍｍｕｎ、２
（４１，２１１（１９７２目により記載されたように製
造した（±］５−ヒドロキシー２−カルボエトキシ−２
−７ザビシクロｒ２．２．２　］オクタン（２２］及び
トリエチルアミン（２／ｎ１．）の塩化メチレン（１０
０Ｉｎｌｌ中攪拌溶液に０℃で塩化メシル（１，０ｄｌ
のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ　）中溶液を添加し、溶液を
室温で１時間攪拌した。洗浄（Ｎａ２ＣＯｓ溶液）及び
乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）後、塩化メチレンを蒸発させるこ
とにより粗製メシレート＜２．８９″】を得た。このも
のをＮ−メチルピロリドン（５０ｄＪに溶解し、アジ化
ナトリウム（１，５ｊ’ｌと共に１５０℃に加熱した。 冷却後、水＋２００ｍ１りを添加し、生成物をエーテル
／石油（２：１１中に抽出し、水洗しく２×１ＯＯｒｎ
ｌり、乾燥させた。濃縮によシ、粗製（±）５−アジド
−２−カルボエトキシ−２−アザビシクロｒ２．２，２
　］オクタン（Ｄ３ａ　１（１，４ｆ、６５％）を得た
。 上述した方法に従って、下記のアジドを製造した０ （ｂ）（±）−５−アジド−２−ベンゾイル−２−アザ
ビシクロｒ２．２．２３オクタンｔ　Ｄ３ｂ　Ｊ（８５
％ン、化合物

【３）〜（８）　、　　（１９）　、　　
＋２０１゜（２９）、　　（３０１，１３５＋　、　　
＋３６１　、　　蒐３７１　、　　（３８）の中間体 上述した方法に従って、下記のアジドを製造しＡ。 （Ｃ）（±）−５−アジド−２−１〜リメチルアセチル
−２−アザビシクロｒ２．２．２）オクタン（Ｄ３ｃ　
）　、化合物（９）　、　（１０）　、　＋２１７　、
　　（２２）の中間体 （ｄ）（±）−５−アジド−２−ｍ−クロルベンシイル
ー２−アザジシクロｒ２．２．２〕オクタン（Ｄ３ｄ　
ｌ　、化合物（１１）　、　　（１２１、（２３）　、
　　（２４）の中間体 （ｅ）（±）−５−アジド−２−カルボエトキシ−２−
アザビシクロｒ２．２．１３へブタン（Ｄ３ｃｉ　３化
合物＋１３１　、　　（１４）　、　　＋２５３　、　
（２６）　、　　（３３）　。 （３４）の中間体 （ｆ）（±）−５−アジド−２−ベンゾイル−２−アザ
ビシクロｒ２．２．１．１へブタン（Ｄ３ｆ　）　。 化合物（１５１，（１６１、＋２７１　、　（２８１の
中間体製造例４ （ａ）（±）−５−アミノ−２−メチル−２−アザビシ
クロｒ２．２．２］オクタン１Ｄ４ａ）、化合物（１）
　、　　（２）　、　　＋１７１　、　　＋１８１　、
　　（３１）　、　　＋３２１の中間体 ＬｉＡＩＨ４（２ｔ　）の乾燥ＴＦＩＦ　（１００ｍｇ
　）中懸濁液に（±）−５−アジド−２−カルボエトキ
シ−２−アザビシクロ［２，２，２〕オクタン（Ｄ３ａ
）（３，５ＰＪを乾燥窒素下で添加し、混合物を５時間
還流させた。通常の基本的仕上げにより粗製（±）−５
−アミノ−２−メチル−２−アザビシクロｒ２．２．２
）オクタン（Ｄ４ａ　）　＋　１．６　ｔ。 ７０％）を得、蒸留（ｂ、ｐ、７５℃／　５　ｒｒ＋ｍ
Ｈｔ＞により精製した。 上述した方法に従って、下記のアミンを製造した０ （ｂ）（±）−５−アミノ−２−ネオペンチル−２−ア
ザビシクロｒ２．２．２）オクタン＋　Ｄ４ｂ　）化合
物（９３、（１０）　、　　（２１）　、　　＋２２１
　　の中間体（Ｃ）（±）−５−アミノ−２−メチル−
２−７ザビシクロｒ２．２．１）へブタン（Ｄ４ｃ　）
、化合物（１３）　、　（１４１、（２５］　、　（２
６）　、　（３３１、（３４）の中間体 （ｄ）（±）−５−アミノ−２−ベンジル−２−アザビ
シクロｒ２．２．２．１オクタン（Ｄ４ｄ　ｌ、化合物
（３）〜（８１、、（１９１、（２０＋　、　　（２９
１、（３０１（３５１、（３６）　、　　（３７）　、
　　＋３８１の中間体（十］−５−アジドー２−ベンツ
゛イル−２−アザビシクロｒ２．２．２３オクタン［Ｄ
３ｄ　ｌ　（３，３２）の乾燥Ｔ）ＩＦ　ｌ　１００　
ｒｎｌＪ中攪拌溶液に窒素雰囲気中でジボランのＴＨＦ
中溶液＋５０ｄ、１Ｍ溶液）を添加し、全体を１２時間
還流加熱した。冷却後、過剰の５　Ｎ　ＨＣｌを添加し
、混合物を２時間水蒸気浴上で加熱した。Ｋ２　Ｃｏ　
ｓで塩基性化し、かつ飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２　　で抽
出し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）　、濃縮させ、蒸留させ
ることにより（±）５−アミノ−２−ベンジル−２−ア
ザビシクロｒ２．２．２３オクタン（Ｄ４ｂ　）　（２
，７ｆ　。 ８５％ンを得た。沸点１２０〜１４０℃１０．ｌ調上述
した方法に従って、下記のアミンを製造した。 （ｅ）（±）−５−アミノ−２−ｍ−クロルベンジル−
２−アザビシクロｒ２．２．２］オクタンＩ　Ｄ４ｅ　
）、化合物＋１１３　、　　（１２）　、　　（２３１
、（２４４の中間体 ＋Ｄ４ｅｌ （ｆ）（±）−５−アミノ−２−ペンシル−２−アサビ
シクロ［２，２，ｌ］ヘプタン（Ｄ４ｆ　）、化合物（
１５１、（１６１、（２７１、（２８ンの中間体上記し
たように、式（１］で表わされる化合物中の部分Ａは双
環系に結合する点で２種の立体配置のいずれかをと９え
、従って２種の立体異性体を与える。前述した中間体（
Ｄ４ａ　ｒ〜（０４ｆ　＋のいずれかを反応させること
によｐ式（１１で表わされた化合物のこのような両異性
体が得られた。 後で異性体１と記載される化合物はいずれも双環への部
分Ａの結合点で、後で記載される化合物（１）のものと
同じ立体化学を有する。異性体２と記載されるものはい
ずれも化合物（２）の立体化学を有する。 式（１１で表わされ、異性体ｌの立体化学（すな・わち
、化合物ｌのもの）を有するいかなる化合物も本明細書
中では１−軸結合」と記載した。式（１１で表わされる
異性体２の立体化学（すなわち化合物２のものＪを有す
るいかなる化合物も本明細書中では「赤道結合」と記載
した。 実施例３において、極性の低い方の異性体と記載した化
合物はいずれも化合物（Ｉ）の立体化学を有する、極性
のよシ高い異性体と記載した化合物はいずれも化合物（
２〕の立体化学を有する。 実施例１ 化合物＋１１及び（２） （±）−４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ
−Ｎ−（５−ｒ２−メチル−２−アサビシクロｒ２．２
．２３オクチル〕】ベンズアミド、異、性体（１）及び
（２） ＮＨＣＯＣＨ３ ４−７セトアミドー５−クロル−２−メトキシベンゾイ
ルクロリド（，４，７？）の乾燥塩化メチレン（２００
ｍ）中攪拌溶液にトリエチノしアミン（６ｉ）及び（Ｄ
４ａ　）　（２，３？　）を添加した。４時間攪拌後、
２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｄ）を添加し、有
機層を分離し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）　、濃縮した。 カラムクロマトグラフィー（’ｒＬｃｌ、シリカ、加圧
下５：ｌ充填、によシ下記のものを得た。 （１）５％Ｍｅａｔ（／　ＣＨＣｌ３　：　（±１−４
−アセトアミドー５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（５
−ｒ２−メチル−２−アサビシクロｒ２．２．２］オク
チル］）ベンズアミドの異性体１　（１）　（２，６ｆ
　）ｎ、　ｍ、　ｒ、　（δ、　ＣＤＣ１ｓ　）　８．
５−７．７　（ｍ−４８，ＡｒＣ０ＮＨ。 ＣＨａＣＯＮＨ含８．１０　。 Ｓ、及び７．９７．Ｓ、　　各ＩＨ 芳芳香族ノン ４．４−３．４　（ｍ、　５　Ｈ，含３．８５．ｓ。 ３Ｈ，０ＣＨ３） ３．３−２．９（ｂｒｄ、　ＩＨ，脂肪族Ｈ２．８−１
．１　（ｍ、　１４Ｈ，脂肪族Ｈ含２゜４Ｌ　ｌ　３Ｈ
，ＮＣＨｓ及び ２．２１．ｓ−３Ｈ−、Ｃ０ＣＨ５）。 ｍ、　ｓ、　Ｍ　３６５．１４８９（５５論値：　３６
５．１５０４）。 （ｉｉ）ｌｏ％ＭｅＯｆ（／ＣＨＣｌ３　　：　（±）
−４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
＜５−Ｃ２−メチル−２−アザビシクロＣ２，２，２］
オクチル〕）ベンズアミド（２１（３，１９＋ｎ、ｍ、
ｒ、（δ、　ＣＤＣ１３）　：　８．’３−７．４　（
ｍ、　４Ｈ，ＡｒＣ０ＮＨ。 ＣＦＴ３ＣＯＮ、Ｈ含８．１７゜ Ｓ、及び８．０３．ｓ、各ＩＨ。 芳香族Ｈ） ４．５−３．５（ｍ、　４Ｈ，含３．９０．ｓ。 ３Ｈ，０ＣＲ３３ ３，１−１，０（ｍ、　ｌ　６Ｈ，脂肪族Ｈ含２．５０
．　ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３ 及び２．２３．　ｓ、　３ｔ（。 、ＣＯ聾３）。 ｍ、　ｓ、Ｍ　３６５．１４８９（理論値：　３６ｓ、
　１５０４１同様な方法により下記のものを製造した。 化合物３ （±）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（５−Ｃ２−ベンジル−２−アザビシクロｒ２．２
．２）オクチル）ベンズアミド（異性体ｌ） ｎ、ｍ、ｒ、（δ、　ＣＤＣ１３）　８．５−７．６　
（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＣ０ＮＦＴ。 含８．２０　＊　ｓ　、及び８．ＩＯ，ｓ。 ｂｏｔｈ、ＩＨ）芳香族Ｈ） ７．５−６．９　（ｍ、　５　Ｈ，芳香族Ｈ）４．５二
３．３　（ｙｎ、　６Ｈ，脂肪族Ｈ含３．８４゜ａ−３
Ｈ＋　０ＣＦＴ３及び３．６１゜ｓ、２Ｈ，アリ−ルＣ
）Ｔ２） ３．２−１．０　（ｍ、　１３Ｈ，残シのプロトン含２
．２２．　ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ四、）化合物４ （±）−４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ
−Ｎ−’（５−Ｃ２−ベンジル−２−アザビシクロＣ２
，２，２３オクチル〕）ベンズアミド（異性体２］ Ｎ）［Ｃ０ＣＨ。 ｎ、ｍ、ｒ、ｔδ、　ＣＤＣｌ５）　８．３−７．４’
（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＣ０ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ含８．０８
．ｓ。 ７．９８．ｓ、各ＩＨ，芳香族 す） ７．５−６．９　（ｍ、　５　Ｈ，芳香族Ｈ）４．４−
３．５　（ｍ、　６　Ｈ，脂肪族Ｈ含３．８５．　ｓ、
　３Ｈ，ＯＣＨ３及び３．６９　＋　ｓ　、２　Ｈｚア
リール−ＣＨ２−１ ２，９−１，０（ｍ、　ｌ　３ｔ（、残りのプロトン　
含２．２１．　ｓ、　３Ｈ，ＣＯＣＨ３１同様にして下
記のものを製造した。 化合物（５）及び（６） ２−メトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルベンゾイ
ルクロリドを製造例４ｄにて製造した一級アミンと反応
させることによシ、異性体単離の後、それらのラセミ体
として下記式の異性体１（５）及び異性体２（６）を得
た。 ヒ金物（７）及び（８） ２．３−ジメトキシベンゾイルクロリドを製造した−級
アミンと反応きせることによｐ１異性体単離後、それら
のラセミ体として下目己式の異性体１（７）及び異性体
２（８）を得た。 化合物（９）及び（ｌＯ） それらのラセミ体としての下記式で表わされる１６合物
の異性体１（９）及び異性体２　（１０１ＮＨＣＯＣＨ
３ 化合物（１１）及び（１２） それらのラセミ体としての下記式で表わされる異性体１
　（ｉｌｌ　　及び異性体２　（１２）ＮＨＣＯＣＨｚ 化合物　（１３）及び（１４） それらのラセミ体としての下言己式で表わされる異性体
ｌ　（１３１及び異性体２　（１２）化合物（１５）及
び（工６） それらのラセミ体としての下記式で表わされる異性体１
　（１５）　　及び異性体２　（１６）Ｎｆ（ＣＯＣＥ
（３ 製造例２ 化合物（１７） （±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（５−〔２−メチル−２−アザビシクロ〔２゜２．２〕
オクチル〕ベンズアミド（異性体ｌ）ＯＮＨ ＼ Ｈ２ （１１（２，６ｒ）（実施例１におけるように製造ンを
エタノール（５０ｄ）中で水酸化ナトリウム水溶液（２
，５Ｎ、１５ｄｌと共に２時間還流加熱した。冷却及び
濃縮後、水（１００ｄ　）を添加し、油状物質を酢酸エ
チルで抽出した＋２Ｘ１００ｄ）乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）
、濃縮及び再結晶（酢酸エチル／石油）によシ（±）−
４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（５−［
２−メチル−２−アサビシクロｒ２．２．２１オクチル
〕）ベンズ′アミド（異性体ＩＪ（１７１（１，８Ｐ）
を得た。融点１９７〜１９９　　℃ ｎ、ｍ、？、（δ、　ＣＤＣＩｇ　３８．２−７．８　
（ｍ、　２Ｈ，Ｃ０ＮＦ（含＆、０７．　ｓ、　ＩＨ，
アリール ６Ｈ） ６．２９　　（ｓ、　ＩＨ，アリール３Ｈ１４，７−３
，７（ｍ、　７　ｔ（、アリールＮＨ２１脂肪族Ｈ１含
３．８８．　ｓ、　３Ｈ。 ０ＣＩ（３） ３．１−２．８　（ｂｒ、　ｄ、　ＩＨ，脂肪族　Ｈ）
２．７５−１１　（ｍ、　ＩＩＦＴ、脂肪族　Ｈ含２．
３５　、　ｓ、　３　Ｈ，ＮＣＦ（３１ｍ、　ｓ、Ｍ　
３２３．１３９７（理論値：　３２３−１３９ｓｌ化合
物（１８） （±）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（
５−〔２−メチル−２−アサビシクロ〔２゜２．２〕オ
クチル〕ベンズアミド（異性体２）Ｈ２ 上記した方法に従って、（２）　（３，ｌ　ｔ　）を（
±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（
５−ｒ２−メチル−２−アザビシクロｒ−２．２２〕オ
クチル〕ベンズアミド（異性体２　）　＋　１８　）に
転換し、その−塩酸塩（１８Ａｌ（１，８ｆ）（融点１
５４〜１５６℃）として得た。 ｎ、　ｍ、　ｒ、　（δ、　ｄ６ＤＭｓｏ　）　　７．
９５−７．７５　（ｂｒ、　ｄ、　Ｈ，Ｃ０ＮＦ（１７
，５８（ｓ、ｌＦＴ、アリール ６ｔ（１ ６，５０（ｓ、　１１（、アリール ３Ｈ） ５．９２１ｂｒｓ、２Ｈ，アリ− ル−ＮＨ２１ ４，４−３，７（ｍ、　５Ｈ，含３．６１　＊　ｓ３Ｈ
，ＱＣＨ３ｒ ３．４−３．０　（ｍ、　２　Ｈ，脂肪族Ｈ）２．７４
　（ｓ　、　３　Ｈ，ＮＣＨ３１２，２−１，３、（ｍ
、　７　Ｈ，脂肪族Ｈ）ｍ、ｓ、Ｍ＋遊離塩基３３２３
．１４１４（理論値：３２３．１３９８） （これらのデータは［１８Ａ）のものである）同様にし
て以下のものを製造した。 化合物（１９） （±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ〜Ｎ−
（５−ｒ２−ベンジル−２−アサビシクロｒ２．２．２
Ｅオクチル〕ベンズアミド（異性体ｌ　］ ｎ、ｍ、ｒ、（δ、　ＣＤＣ１３）８．３−８．０　（
ｍ、　２［（、Ｃ０ＮＨ，含８．０９．　ｓ、　ＩＨ，
アリール ６Ｈ） ７．５−７．１　（ｍ、　５　Ｈ，アリールＨ］６．２
９　（ｓ、　Ｉｆ（、アリール３）１１４．６−４．１
　（ｍ、　３Ｈ，ＮＨ２＋脂肪族Ｈ）３．８０　（ｓ、
　３Ｈ，ＯＣＨ３） ３．６５　（ｓ、　２Ｈ，アリール−Ｃ）Ｉ２）３．２
−２．９　（ｂ　ｒ、　ｄ、　Ｉ　Ｈ，脂肪族　Ｈ）２
．７５−２．５５　（ｍ、　ｌ　ＦＴ、脂肪族　Ｈ］２
．５５−２．３（ｂｒ、　ｄ、　ＩＨ，脂肪族　Ｈ］２
．２−１．２　（ｍ、　７　Ｈ，脂肪族　Ｈ）化合物（
２ｏ〕 （１）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ＝
（５−［−２−ペンシル−２−アサビシクロｒ２．２．
２）オクチルコンベンズアミド（異性体２） ｎ、ｍ、ｒ、（δ　ＣＤＣＩｇ）　　８．０８（ｓ、Ｉ
Ｈ，アリール６Ｉ（）８．０−７．７　（ｂｒ、ｄ、ｉ
ｆ（、Ｃ０ＮＨ）７．５−７．１　（ｍ、　５Ｈ，アリ
ールＨ）６．２９　（、ｓ、　ＩＨ，アリール３Ｈ１４
，６４，１（ｍ、　３Ｈ，ＮＨ２＋脂肪族す） ３．８８　（ｓ、３８．０ＣＨ３） ３．６５　（ｓ、　２Ｈ，アリールＣＨ２）２．９−２
．３　（ｍ、　４　Ｉ（、脂肪族Ｈ）２．２　１．０（
ｍ、　Ｏｆ（、脂肪族Ｈ）同様にして下記のものを製造
した。 化合物（２１）及び（２２） それらのラセミ体としての下記式で表わされる異性体！
＋２１１及び異性体２（２２１ 化合物（２３）及び（２４） それらのラセミ体としての下記式で表わされる異性体１
（２３１及び異性体２　（２４１Ｈ２ 化合物（２５ン及び（２６） 実施例２の経路により製造される。これら化合物はまた
後出の実施例３の方法によっても製造した。それらの特
徴は後述する。 それらのラセミ体として、 Ｈ２ 化合物（２７）及び（２８） それらのラセミ体としての下記式で表わされる異性体１
（２７）及び異性体２　（２８）Ｈ２ 実施例３ 化合物（１７）及び（１８）の別の合成法（±）−４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−
メチル−２−アサビシクロ（２゜２．２）オクチル】］
ベンズアミド （１７）　　　　　　　　　　　（１８）乾燥ジクロル
メタン＋５０ｄＪ中のクロル蟻酸エチル（８，１３ｆ　
ｌを４−アミノ−５−クロル−３−メトキシ安息香酸（
１５，１ｆｌ及びトリエチルアミン＋７．５８ｆｉの乾
燥ジクロルメタン（７００ｄＪ中懸濁液に窒素雰囲気中
で滴下した。 １５分後、乾燥ジクロルメタン（５０ｄ）中の５−アミ
ノ−２−メチル−２−アサビシクロ［２゜２．２〕オク
タン（Ｄ４ａ　）　＋　１０．５　Ｆ　）を滴下した。 得られた溶液を室温で約２時間攪拌した。水酸化ナトリ
ウム溶液１２．５Ｎ）を添加し、混合物を約３０分間攪
拌した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｃ
Ｏ３１、真空下で蒸発させることにより、（１７）及び
（１８）の異性体混合物を得た。 このものをエーテルで粉末化し、次いで５％脱活性化ア
ルミニウムｔ２ｏ：ｘｖでクロマトグラフィーにか゛け
、ジクロルメタンを溶離剤として用いた。これによジ先
ず、極性の低い方の異性体（１７）（３，９７ｆｌを得
だが、これは先きに製造したものと同じであった。この
ものを塩酸塩（化合物（１７Ａ）ｌに転換した。融点１
９７〜１９９℃更に溶離することにより極性の低い方の
異性体（１８）を得た。 同様な方法により４−アミノ−２−メトキシ−５−メチ
ルスルホニル−Ｎ−４５−（２−ベンジル−２−、アザ
ビシクロ（２，２，２１オクチル］〕ベンズアミドの異
性体（２９）及び（３０）極性の低い方（２９）融点１
０５−１０８℃Ｏｍｓ　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０４Ｓ　　理
論値：　４４３．１８７８実験値：　４４３．１８７７ ｎｍｒ（δＣＤＣ］３Ｊ　　８．６　　　　（ｓ、　Ｉ
Ｈ，アリール６Ｈ）８．０　　　　　　　（ｂｄ、ｌ）
Ｔ、Ｃ０ＮＦｆン７．４．５−７．２１ｍ、　５）Ｔ、
　Ｃ６Ｒ５−）６．２５　　、　　（ｓ、　１８．’ア
リール３Ｈ）５．５　　　　　（ｂｓ、　２Ｈ，ＮＥ１
２）４．４５−／１．１　（ｍ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ，Ｃ，
ＨＪ　− ４−１，２５（ｍ、１８ＦＴ、脂肪族プロトン　含３．
８５．　ｓ、　３Ｈ＋　ＣＨｓｏ及び３．６５．８ｏ　
２Ｈ，ＣＨ２？ｈ及び３．０ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０２Ｓ　
　ｌ 極性の高い方（３０］その半水和物（３０Ａｌとして、
融点１０１−１０５℃ ｍｓＣ２３Ｈ２ｇＮ３０４Ｓ、理論値：　４４３．１８
７８実験値：４４３．１８８２ 元素分析：　Ｃ２５Ｈ２，Ｎ５ＯａＦ３　、　、　Ｈ２
０理論値：　　Ｃ，６１，１２：Ｈ，６，４７；Ｎ、９
．３０：Ｓ、７．０９％実験値：　　　　６１．４２：
　　６．２２：　　９．２９：　　６．６１％ｎｍｒ（
δＣＤＣｌ５Ｊ　　８．５５　　　（ｓ、ｌＦ（、アリ
ール６ｆ（）７．６５　　　（ｂｄ、ＬＨ，ｃＯＮＨ）
７．５−７．１　　（ｍ、５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ユ］６．２５
　　　（ｓ、　ＬＨ，アリール３Ｈ１５，５（ｂｓ、　
２Ｉ’（、ＮＨ２１ ３，９５（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ３） ３．６５　　　（ｓ　、　２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ　＋３．１
−１．０　　（ｍ、　１３Ｈ，脂肪族プロトン含３．０
　、　ｓ　、　３　Ｈ，ＣＨ２ＣｈＳ　）これらのデー
タは（３０Ａｌのものである。 同様な方法により、（±）−２−メトキシ−５−ジメチ
ルスルファモイル−Ｎ−［５−＋２−メチル−２−アザ
ビシクロ＋２．２．２３オクチル）〕ベンズアミドの異
性体（３１）及び（３２）を製造した。（３２）をその
塩酸塩＋３２Ａ）に転換した。 極性の低い方（３１］融点１０７−９℃ｍｓ　Ｃ＋５Ｈ
２７Ｎ３ＣｈＳ　　理論値：　ａｓｔ、１７２２実験値
：　３８１．１７２７ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０４Ｓ。 理論値：　　Ｃ，５６，６７：Ｉ（，７，１３：Ｎ、１
１．０１；Ｓ、８．３９％実験値：　　　　５６．４７
：　　７．２５：　　１０．９５：　　８．２４％５６
．２５；　　７．１８；　　１０．９１：　　８．３０
％ｎｍｒ　　ｔδＣＤＣｌ３１８．６　　　（ｄ、　ｌ
！（、アリール６Ｈ１８．１５　　　（ｂｄｍ　　ＩＨ
，Ｃ０ＮＨ）７．９　　　（ｄｄ、ｌＨ，アリール４８
）７．１５　　（’ｄ、ｌ丸アリール３Ｈ）含４．１．
８＋　３Ｈ，ＯＣＨ３１ ３，２５−１，１１ｍ、　１９Ｈ，脂肪族プロトン　含
２．６５ｔ　ｓ、　６Ｈ，（ＣＨｓ）２ＮＳ（ｈ及び　
２．４．ｓ　＊　３ｆＬ　ＮＣＨ３）　。 極性の高い方の異性体の塩酸塩（３２Ａｌ融点２１１−
１３℃ ｍｓ　Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ３０４Ｓ　　理論値：　３８１．
１７２２実験値：　３８１．１７１９ 元素分析：　Ｃ５Ｈ２ｓＮａＯ４ＳＣＩ理論値：　Ｃ，
５１，７３；Ｈ，６，７５：Ｎ、　１０．０５　ＳＳ、
　７．６７　：Ｃ１，８，４８ 実験値：　Ｃ，−５１，４１；Ｈ，６，８１；Ｎ、　９
．７１　：Ｓ、　７．０１　；Ｃ１，８，４８ ｎｍｒ　（δ（ＣＤ３　）２ＳＯ）　　８．３０　　　
（ｂｄ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）７．９５−７．７　（ｍ、
　２Ｈ，アリール６Ｈ＋４１（）　　　　　’ ７．３５　　　（ｄ、ｌ）Ｔ、アリール３）Ｔ）４．４
−１　　　（ｍ、　２３Ｈ，脂肪族プロトン下記のもの
を含む ３．９５．　ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ 及び２．７５．　ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３及び２．６．　
ｓ、　６Ｈ。 （ＣＨ３）２ＮＳＯ２） 同様な方法で、（±）４−アミノ−５−クロル−２−メ
トキシ−Ｎ−ｒ５−（２−メチル−２−アザビシクロ（
２，２，１＋へブチル）〕ベンズアミドの異性体（２５
）及び（２６〕を得た。これを各々その塩基酸＋２５Ａ
）及び（２６Ａｌに転換した。 極性の低い方の異性体の塩酸塩の水和物（２５Ａ）融点
２３０−５℃ ｍｓ　Ｃｌ５Ｈ２ＯＮ３０２Ｃ１理論値：　３０９．１
２４４実験値：　３０９．１２４５ 元素分析：　Ｃ１５Ｈ２ＯＮ２０２Ｃ１、ＨＣＩ　、　
Ｈ２０理論値：　Ｃ，４９，４６，；Ｈ，６，３６；Ｎ
、　Ｉ　１．５４　；Ｃ１，１９，４７％実験値：　　
４９．９５：　　６．０５：　　１１．５８：　　　１
９．８４％ｎｍｒ　、（δ（’ＣＤｓ　１２ｓｏ　ｌ　
７．７　　　　（ｂｄ、　１１．　Ｃ０ＮＨ）７．６　
　　　（ＳＩＩＦＴＩアリール　６Ｈ）６．５　　　　
（ｓ、ｌＨ，アリール　３Ｈ）５．９５　　　（ｂｓ：
　２Ｈ，ＩＨ２）３．８　　　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３
）４−２．９　　　（ｍ、　７Ｆ（、脂肪族　含２．７
５．ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３） ２．２５−１．５＋ｍ、４Ｈ脂肪族プロトンン極性の高
い方の異性体の塩酸塩（２６Ａ）、融点１４８〜１５１
’Ｃ ｍｓ　Ｃ＋５Ｈ２ｏＮ３０２Ｃ１理論値：　３０９．１
２４３実験値：　３０９．１２３８ ｎｍｒ（δｔｃＤａ）２ｓｏ）　　８．０　　’　　（
ｂｄ、ｌＨ，ｃＯＮＩ（）７．６５　　（ｓ、　ＩＨ，
アリール６８）６．５　　　（ｓ　＊　ｌ　Ｈ＊７リー
ル３Ｈ）５．９５　　　（ｂｓ、２ｆ（、ＮＨｚ）４．
５−４．２　＋　ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ０ＮＦＴ、　Ｃ，Ｈ
１３，９（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３λ ４−２．６（ｍ、７Ｈ脂肪族プロトン 含２．７．　ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３１ ２，３−１，５（ｍ、４Ｈ脂肪族プロトン同様な方法に
より、（±）−４−アミノ−２−メトキシ−５−メチル
スルホニル−Ｎ−ｒ５−（２−メチル−２−７ザビシク
ロ（２，２，１）］ヘプチルベンズアミドの異性体く３
３）及び（３４）を製造した。これらを各々その塩酸塩
（３３ＡＪ及び（３４ＡＪに転換した。 極性の低い方の異性体の塩酸塩（３３Ａ１ｍｓ　Ｃ＋ｅ
ＨｄＮ３０４Ｓ　　理論値：　３５３．１４０９実験値
：　３５３．１４０７ ｎｍｒｔδ（ＣＤ３１２ｓＯ）　　８．０’５　　（ｓ
、　１８．アリール　６Ｈ］７．７５　　（ｂｄ、、ｌ
）ｒ、ｃＯＮＦ（）６．８−６．４（ｂｄ、　３）Ｔ、
アリール３Ｆ（十ＮＦ（２＋ ３．８５　　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ　１３．９−２．
４（ｍ、　ＩＯＨ，脂肪族プロトン各３．２．３Ｈ，Ｃ
Ｈ３０２Ｓ ２．５５．３Ｈ，ＮＣＨ３） ２．２５−０．９　（ｍ、　４Ｈ，脂肪族プロトン］極
性の高い方の異性体の塩酸塩（３４Ａ）融点２３９〜２
４１℃ ｍｓ　Ｃｌ６Ｈ２２Ｎ３０４Ｓ　　理論値：　３５３．
１４０９実験値：　３５３．１４２１ 元素分析：　Ｃｌ６Ｈ２４Ｎ３０４ＳＣ１理論値：　Ｃ
，４９，２９：Ｈ，６，２；Ｎ、　１０．７７　：Ｓ、
　８．２２　：実験値：　Ｃ４９，３８；　　６．３：
　　１０．７１：　　８．３５；ｎｍｒｔδ（ＣＤ３＋
２ＳＯ）　　８．２５−７．９５（ｍ、２Ｈ，アリール
６Ｈ，及びＣ０ＮＥ（） ６．７−６．４　　（ｂｄ、３Ｈ，アリール３Ｈ及びＮ
Ｈ２） ′１ ４．５−４．１　　（ｍ、ＩＨ，ｃＯＮＨ，ｃ、Ｈ）　
− ４，１−１，１（ｍ、　ｌ　７Ｈ，脂肪族プロトン　含
　４−０　＋　ｓ　。 ＯＣＨ３及び３．１０ｇ。 ＣＨ３０２Ｓ２−１３℃２５　＋　ｓ　。 ＮＣＨ３） 同様にして、下記のものを製造した。 ２−メトキシ−５−アミノスルホニル安息香酸及びクロ
ル蟻酸エチル間で形成した混合無水物を製造例４ｄにて
製造した一級アミンと反応させることＫよシ、異性体単
離の後、それらのラセミ体として下記式で表わされる化
合物の異性体１（３５）及び異性体２（３６３を得た。 実施例（３７）及び（３８） ２−アミノ−４−メトキシ−５−ピリミジルカルボン酸
及びクロル蟻酸エチル間で形成した混合無水物を製造例
４ｄにて製造した一級アミンと反応させることにより、
分離後、それらのラセミ体として下記式で表わされる化
合物の異性体１　（３７）及び異性体２（３８）を得た
。 薬理学的データ 胃内圧の増加 予め絶食させた、意識があるが拘束されたラットについ
て永久胃厚を経て胃管腔中に挿入した食塩水を充填した
カテーテルを用いて胃内圧変化を記録した。カテーテル
を生理圧変換器に連結し、圧力変化を熱ワイヤ−ペン記
録計で記録した。各動物において、自然活性の測定値を
得るため、４０分間の投与前期間を設けた。１０分間に
圧力波の平均高さを測定することにより活性指数を得た
。４回のこのような期間の値を、自然活性の評価期間中
及び化合物投与後の４０分間に得た。自然及び化合物投
与後活性について得られた平均値の差に対して５ｔｕｄ
ｅｎｔのｒｔＪ検定を、適用した。 化合物＋１７１　、　（１，８１、（２０）　　及び（
２６〕はいずれも０．５■／　ｌａｉ　ｓ、　ｃの投与
量水準で投与後の活性指数を有意に増加させた。化合物
（１９）も１．０■／　ｋｇｓ、　ｃ、で同様に活性で
あった。 犬における抗嘔吐活性 標準投与量のアポモルフイン塩酸塩（０，１〜／に９　
ｓ、　ｃ、　ｌの投与３０分前に化合物を皮下投与し、
嘔吐応答を、同一動物にアポモルフイン塩酸塩及び媒体
のみを投薬したとき得られたものと比較した。化合物＋
１７）　（２９）及び（３０）について決定した嘔吐応
答の抑制のＥＤｓｏ値はＯ，Ｚη／　ｋｇであり、そし
て化合物（１９）の場合は０．０１ｑ／に９であった。 中枢神経系におけるドパミン受体遮断活性マウスにおけ
るアポモルフイン誘導性よじ登りの抑制について化合物
を試験した。この試験はＰｒｏｔａｉｓ　、　Ｐ、、Ｃ
ｏｎ５ｔａｎｔｉｎ　、　Ｊ　、及びＳｃｈｗａｒｔｚ
Ｊ　、　　Ｃ、＋１９７６１．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　。 ５０、１．６．により記載されたものに基すいている。 アポモルフイン１■／　１ｃ９ｓ　；　ｃ　＊はマウス
においてて、全網檻（倒立させた食品ポツパー −１ｌＸ７．５Ｘ１８ｃｒｎ高さ）の壁のよし登りを誘
発する。それらの飼育桝内で各群５匹で慣らしたマウス
にアポモルフインＩｑ／に９ｓ、ｃ、を注射した後直ち
に、ホッパーの下に置く。注射後、１０゜２０、及び３
０分後、よじ登り挙動を評価する。 マウスを３０秒間観察し、それらがその期間内の大半を
過した位置に従って採点する。すなわち、０点＝４足共
檻床上：１点：前足のみ壁上；２点全足共壁上。３回全
てのかつ各マウスについての得点を合計し、薬物処理し
たマウスをアポモルフインのみを与えたマウスと比較す
る。食塩水のみで処理した群も含め、一般に最大値の〉
５％を考慮する。 結果は下記の通シであった。 化合物　ＮＩＬ　　　　　ＥＤｓｏ”ｆ／ＩＣ９Ｂ、Ｃ
。 １７　　　　　　　　　　　　　　７．７１８　　　　
　　　　１０　　　（不活性］１９　　　　　　　　　
　　　　　０．３６２０　　　　　　　　　　　　　３
・６２６　　　　　　　１０　　（不活性）毒性 上記試験において何ら毒性は観察されなかった。 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名 第１頁の続き ０発　明　者　マイケル・スチュヮート・ハツトレイ イギリス国ハートフォードシャ ー州ソウブリッジワース・コニ イ・グリ−９番 ０発　明　者　フランシス・デビット・キングイギリス
国王セックス州ニュー ポート・チェリーガーデンレイ ７６７番 ＠発明者　　エリツク・アルフレッド・ワッツ イギリス国王セックス州バーロ ウ・ウォーターハウスムーア２１ ７番 （金　　円）　　　　　　　　　　　　　　　　昭和９
２千ヨ　月ユ６日特許庁本官　殿 ２、沓ａＮの名称 肚欠晃４ヒ含仲 ３、補正をする者 事件との関係　雪滑食々 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル特
開昭５９−１７２４６８　（３の

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（り ム １式中、ｐは１〜３でらシ１ 、・′　ＢはＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキ
   ル、Ｃ３−８シクロアルキルＣｌ−２アルキルまたは基
   Ｌ　ＣＨ２１ｔ　Ｒ１１（式中、ｔは１または２であり
   、そしてＲ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキ
   シ、トリフルオルメチルもしくはハロゲンから選択され
   たｌまたは２個の置換基により置換されていてもよいチ
   ェニルもしくはフリル、またはＣｌ−４アルコキシ、ト
   リフルオルメチル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エ
   ステル化されたカルボキシ及びヒドロキシ、Ｃｌ−４ア
   ルコキシ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシも
   しくは生体内で加水分解されうるアシルオキシによジ置
   換されていてもよいｃｌ−４アルキルから選択された１
   または２個の置換基によジ置換されていてもよいフェニ
   ルである］であシ、そして ｉ＋　　Ａは基（旧 −Ｙ− ３ で表わされる基であシ、ここで ａ）　　Ｘ及びＹの一方はＣＯであシ、そして他方はＮ
   ｆ（であシ、そして Ｒ１はハロゲン、Ｃトロアルキル、ｃ、−６アルコキシ
   、Ｃ１−６アルキルチオ、及びｃｌ−６アルキル、Ｃ３
   −８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアル千ルＣ１−４
   アルキル、フェニル及びフェニルＣ１−４アルキル基か
   ら選択されたｌまたは２個の基によジ置換されていても
   よい、もしくはＣ４−５ポリメチレンによ、９Ｎ、Ｎ−
   ジ置換されていてもよいアミンから選択されるか、また
   は ＸはＣＯであシ、そしてＹはＮＲａ　Ｌ式中、Ｒ３及び
   Ｒ６は−緒にＣ１−２アルキレンである）であり、そし
   て Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ
   Ｆｓ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルコキシ、Ｃ１−
   ６フルキルチオ、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７カルボキシ
   ル系アシルアミノ、ｃ＋−ｓアルキルスルホニルアミノ
   −、Ｎ　−（Ｃｌ−ｓアルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃｌ
   −４アルキルア巨ノ、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、Ｃ
   ｌ−６アルキルスルフイニル、ヒドロキシ、ニトロ、ま
   だはＣ】−６アル千ル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３
   −８シクロアルキルＣ３−４アルキル、フェニル及びフ
   ェニルＣ】−４アルキルから選択されたｌまたは２個の
   基によ、９Ｎ置換されていてもよい、もしくはＣ４−５
   ポリメチレンによｆｉＮ、Ｎ−ジ置換されていてもよい
   アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ
   スルホニルアミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−
   Ｎ−Ｃ，−４アルキルアミノからなる群から選択される
   か、またはＲ２，Ｒａ及びＲ４のうち１個は上記の群か
   ら選択され、そしてＲ２，Ｒ３及びＲ４の他二者はそれ
   らが隣接する原子上にあるときは一緒にＣｌ−２アルキ
   レンジオキシであシ、あるいはｂ）　　Ｘ及びＹの一方
   はＣＯであり、そして他方はＮｌ（であり、 Ｒ１及びＲ２は−緒にＣ１−２アルキレンジオキシまた
   はＣ１−２オキシアルキレンチオ、または式（Ｉｔ）に
   おいて示されたように酸素原子が２位で環に結合してい
   るＣ２−３アルキレンオキシでｌ）、そして Ｒ３及びＲ４は各々独立して上記段落１）ａ）にてＲ２
   ，Ｒｓ及びＲ４について挙げた値からなる群から選択さ
   れるか、または隣接する炭素上にあるときは一緒にＣｌ
   −２アルキレンジオキシで１７、あるいは １ｉ）Ａは基（ｎｌ） ２３ で表わされる基であり、ここで Ｘ及びＹの一方はＣＯであシ、そして他方はＮＨであシ
   、そして Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して式（旧に関連
   させ王上記段落１）ａ）Ｖｃて定義したような可変基Ｒ
   ２，Ｒ３及びＲ４の値から選択される【但し、Ｃ】−２
   アルキレンジオキシは除く】」で表わされる化合物、ま
   たはその医薬として適描な塩、四級誘導体もしくはＮ−
   オキシド、あるいは上記のもののいずれかの医薬として
   適轟な溶媒和物。 （２１式（ＩＶＩ （式中、 Ｒ１，はＣ１−６アルコキシまたは０１−６アルキルも
   しくはＣ３−８シクロアルキルから選択された１または
   ２個の基によりＮ置換されていてもよい、もしくはＣ４
   −５ポリメチレンによ、９Ｎ、Ｎ−ジ置換１．５、され
   ていてもよいアミノであり、そしてＲ”２．　Ｒ”３及
   びＲ１４のうち１個は水素であり、そ１て他二者は各々
   独立して水素、ｌまたは２個のＣｌ−６アル千ル基によ
   り置換されていてもよい、もしくはＣ４−５ポリメナレ
   ンによＪＮ、Ｎ−ジ置換されていてもよいアミノ、カル
   ホ千シル系Ｃ１−７アシルアミノ、クロル、ブロム、ト
   リフルオルメチル、ヒドロキシ、ｃ、−ｓアルコキシ、
   Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６ア
   ルキルスルホニル、Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、ま
   たは１または２個のＣＩ　６アルキル基によシＮ−置換
   されていてもよい、もしくはＣ４−５ポリメチレンによ
   りＮ、Ｎ−ジ置換されていてもよいアミノスルホニルか
   らなる群から選択され、あるいは Ｒ１，及びＲ１２は一緒にメチレンジオキシまたはエチ
   レンジオ千シであり、そしてＲ１３及びＲ１４は同一ま
   たは異なってお９、Ｒ１２１Ｒ１３及びＲ１４について
   上で定義した置換基からなる群から選択され、 ｐｉ　　は１または２であり、そして Ｂは特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
   有する） で表わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物０ （３）式（Ｖ） （式中、 Ｒ１，、ｐ及びＢは特許請求の範囲第（２）項における
   と同一の意義を有し、そして Ｒ２２，Ｒ２３及びＲ２４のうち１個は水素であシ、そ
   して他二者は各々独立して水素、アミノ、カルボキシル
   系Ｃ３−７７シルアミノ、クロル、ブロム、トリフルオ
   ルメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ｃ、−６
   アルキルチオ及びｃｌ−６アルキルがら選択される〕で
   表わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （４）式（Ｖｌｌ ３３ （式中、 ｐｌ及びＢは特許請求の範囲第（２）項におけると同一
   の意義を有し、 Ｒ３３は水素またはアミノでろ９、 Ｒ：＋４はＣ１−６アルキルスルホニル、ＣＩ−アルキ
   ルスルフィニルまたは１または２個の０１−６アルキル
   基もしくはＣ４−５ポリメチレンによりＮ置換されてい
   てもよいアミノスルホニルでアシ：そしてＲ２、は上記
   と同一の意義を有するＲ１１　であシ、そしてＲ２□は
   水素であるか、またはＲ２，及びＲ３□は一緒にＣ２−
   ３フルキレンジオキシである）で表わされる特許請求の
   範囲第（１１項記載の化合物０ （５）（±）−４−アミノ５−りロバ−２−メトキシ−
   Ｎ−（５−ｒ２−メチル−２−アザビシクロｒ２．２．
   ２］オクチル〕ベンズアミドの軸結合異性体、（±）−
   ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｒ
   ２−メチル−２−アザジシクロｒ２．２．２１オクチル
   〕ベンズアミドの赤道結合異性体、 （±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
   （５−［２−ベンジル−２−７ザビシクチル〕ベンズア
   ミドの赤道結合異性体、（±）−４−アミノ−５−クロ
   ル−２−メトキシ−Ｎ−ｒ５−（２−メチル−２−７ザ
   ビシクロｒ２．２．２：］ヘプチル）〕ベンズアミドの
   赤道結合異性体、 （±）−４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルスルホ
   ニル−Ｎ−ｒ５−（２−ベンジル−２−７ザビシクロｒ
   ２．２．２）オクチル）〕べンズアミドの軸結合異性体
   、 （±）−４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルスルホ
   ニル−Ｎ−ｒ（５−（２−ベンジル−２−アザビシクロ
   ｒ２，２．２）オクチル）〕ベンズアミドの赤道結合異
   性体、 またはその医薬として適当な塩、四級誘導体もしくはＮ
   −オキシドあるいは上記のもののいずれかの医薬として
   適当な溶媒和物である特許請求の範囲第（１＋項記載の
   化合物。 （６）（±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
   −Ｎ−〔５−（２−メチル−２−アサビシクロｒ２．２
   ．ｔ〕ヘプチル〕ベンズアミド塩酸塩の赤道結合異性体
   、または　− （±）−４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルスルホ
   ニル−Ｎ−ｒ５−（，２−ベンジル−２−アザビシクロ
   ｒ２．２．２３オクヂル］ベンスアミド半水和物の赤道
   結合異性体である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。 （７）（±）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
   −Ｎ−＜５−ｒ２−メチル−２−７サビシクロｒ２．２
   ．２］オクチル〕ベンズアミトノ軸結合異性体または （土）−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
   （５−［２−メチル−２−アザビシクロｒ２．２．２Ｊ
   オクチル〕ベンズアミトノ赤道結合異性体、るるいはそ
   の壇酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。 （８）特許請求の範囲第（１１項記載の式（１）で表わ
   される化合物、またはその医薬として適当な塩、四級誘
   導体もしくはＮ−オキシド、あるいは上記のもののいず
   れかの医薬として適当な溶媒和物及び医薬として適当な
   担体を含む医薬組成物。 （９）式（νＩＩり 〔式中、Ｂ及びｐは特許請求の範囲第（１）項における
   と同一の意義を有し；そしてＱ３　はＮＦ（２またはＣ
   ０Ｑ４を式中、Ｑ４　は到核性基によシ置き換えられう
   る基である〕で表わされる化合物または 式＋Ｘｌ （式中、可変基は特許請求の範囲第（１）項におけると
   同一の意義を有する）で表わされる化合物。 Ｏｏｌ　　嘔吐、または損われた胃腸の運動性に関連す
   る障害、または中枢神経系の障害の治療または予防のた
   めの式（１）で表わされる特許請求の範囲第（１１項記
   載の化合物、またはその医薬として適当な酸付加塩、あ
   るいは上記のもののいずれかの医薬として適当な溶媒和
   物。 ■　損われた胃腸の運動性に関連する障害の治療または
   予防のための式（１）で表わされる特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物の四級誘導体またはＮ−オキシド。 ０２１　　ａｌ　　特許請求の範囲第（１１項記載の化
   合物において基Ａが特許請求の範囲第（１）項にて定義
   した式（ｎ）で表わされるとき、式（■］ Ｘ　Ｑ＋ 〔式中、 ｊ）ＸはＣＯであシ、そしてＱｌ　　は親核性基により
   置き換えられうる基であるか、またはＸけＮＨであ）、
   そしてＱ＋ｆｄＨであり、Ｒ１６は特許請求の範囲第（
   １）項における式ｕＨ中のＸ及びＹの一方がＣＯであり
   そして他方がＮＨであるときは特許請求の範囲第（１）
   項における式（旧におけると同一の意義を有するＲ１　
   　であシ、そして Ｒ２，Ｒｓ及びＲ，は式（１中のＸ及びＹの一方がＣＯ
   で６９、そしそ他方がＮＨであるときは式（Ｕ）におけ
   ると同一の意義を有し、あるいは １ｔ）ｘはＣＯであシ、そしてＱｌ　　は親核性基によ
   り置き換えられうる基であり、そしてＲＩ６は基（ＣＨ
   ２）ｖ　ＣＲＩ７ＲＩ８Ｑ２　（式中、■は０まだはＩ
   であり、ＲＩ７及びＲ１８は各々Ｈであるか、または−
   緒に０であシ、そしてＱ２　は親核性基によシ置き換え
   られうる基であるか、またはＱ＋と一緒に０である）で
   あり、そしてＲ２，Ｒ３及びＲ４はＸがＣＯであり、そ
   してＹが上記と同一の意義を有するＮＲ６であるときは
   特許請求の範囲第＋ｌｉ項における式ｉｔにおけると同
   一の意義を有する〕 で表わされる化合物を式（■） 〔式中、 Ｂ及びｐは特許請求の範囲第（１）項におけると同一の
   意義を有し、そして １）　式（■）で表わされる化合物中のＱ】　が親核性
   基により置き換えられうる基であるか、またはＱ２　　
   と−緒にＯであるとき、Ｑ３　はＮＲ２であシ、 １１）　　式（■）で表わされる化合物中のＱｌ　　が
   Ｈであるとき、Ｑ３　はＣ０Ｑ４　　（式中、Ｑ４　は
   親核性基によシ置き換えられうる基でおる〕である〕 で表わされる化合物と反応させ、そして所望の式（１１
   で表わされる化合物が式中Ｒ１及びＲ６が−緒にＣ１−
   ２フルキレンである化合物で６１７、かつ式（■）で表
   わされる化合物中のＲ１７及びＲＩ８が一緒に０である
   とき、式（■］及び（■）で表わされる化合物の反応か
   ら得られた化合物を還元し、 ｂ）特許請求の範囲第（１１項記載の化合物において基
   Ａが特許請求の範囲第（１）項にて定義した式（ｉｌｌ
   ）で表わされるとき、式（１）０Ｘ−Ｑ＋ ２３ 〔式中、ＸはＣＯでアシ、そしてＱｌ　　は親核性基に
   よシ置き換えられる基であるか、またはＸはＮＦＩであ
   シ、そしてＱ］　はＨであシ、そしてＲ２２＋　Ｒ２３
   及びＲ２、特許請求の範囲第＋１１項における式（ＩＩ
   ｌ）に関連させて定義した通りである〕で表わされる化
   合物を式（■） ［式中、 ｉｔ、式（ＩＸ）で表わされる化合物中のＱｌ　　が親
   核性基によシ置き換えられうる基であるとき、Ｑ３　は
   ＮＲ２であり、 １１）　　式（、■）で表わされる化合物中のＱｌ　　
   がＨであるとき、Ｑ３　はＣ０Ｑ４　　（式中、Ｑ４　
   は親核性基によシ置き換えられうる基である）である〕 で表わされる化合物と反応させ、ままたはＣ）　特許請
   求の範囲第（１）項記載の任意の化合物の場合、 式（Ｘ） （式中、可変基は特許請求の範囲第（１）項におけると
   同一の意義を有する）で表わされる化合物をＮ−アルキ
   ル化し、そして上記プロセス変形のいずれの場合も、次
   いで、所望かつ適切ならば得られた式（１）で表わされ
   る化合物において任意のＲ＋　、　Ｒ２、Ｒａ　、　Ｒ
   ４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４またはＢ基を各々他のＲ＋
   　、　Ｒ２、Ｒｓ　、　Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４
   またはＢ基に相互転換し、かつ所望ならば、得られた式
   （１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩、四級
   誘導体またはＮ−オキシドを形成することを含む、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物の製造方法。